航空藥理研究的回顧與展望

詹 皓，袁海龍

由于飛行職業(yè)的特殊性和飛行安全的重要性，長期以來，航空醫(yī)學(xué)界一般主張飛行人員在飛行前和飛行中應(yīng)當(dāng)慎用藥物或“禁用”藥物，在疾病防治中亦特別關(guān)注用藥的安全性。然而，近年來飛行人員常見病呈高發(fā)態(tài)勢，加之部分機(jī)種飛行人員的飛行年限延長，該群體矯治疾病的用藥需求日益凸顯[1]。因此，提升軍事飛行人員戰(zhàn)訓(xùn)效能的合理用藥需求更加迫切。同時，藥物新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)、新劑型等的創(chuàng)新發(fā)展使飛行人員合理用藥的安全性顯著提升[2]。筆者對近十余年來國內(nèi)外航空藥理研究進(jìn)行回顧綜述，并對未來的創(chuàng)新發(fā)展進(jìn)行展望。

1 飛行人員健康維護(hù)與作業(yè)效能提升的藥物研究

1.1 飛行人員健康維護(hù)的藥物研究 由于航空環(huán)境中低壓缺氧、加速度、噪聲、振動、電磁輻射等因素的不良影響，飛行人員長期處于較高應(yīng)激狀態(tài)，其營養(yǎng)代謝特征和特殊營養(yǎng)素需求有別于普通人群。但是近年來的研究表明，飛行人員仍存在補(bǔ)充維生素和某些礦物質(zhì)的必要，合理補(bǔ)充維生素有益于飛行人員的健康水平，例如補(bǔ)充花色素、葉黃素、維生素A和維生素E可改善飛行員佩戴夜視鏡時的視功能；補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12可有效降低軍事飛行人員血清同型半胱氨酸及三酰甘油水平。由于市場銷售的維生素礦物質(zhì)補(bǔ)充劑的配方、劑型、有效期等存在相對不足，空軍特色醫(yī)學(xué)中心（原空軍航空醫(yī)學(xué)研究所）研制了含11種維生素和3種礦物質(zhì)的“空勤多維元素片”，具有抗氧化、改善脂代謝和增強(qiáng)暗適應(yīng)能力等功效，可以滿足飛行人員夜航、高原飛行和長航時等條件下的特殊營養(yǎng)素需求[3]。

空軍特色醫(yī)學(xué)中心（原空軍航空醫(yī)學(xué)研究所）研發(fā)的“天芪航力片”具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益腎、活血理氣祛濕等功效，可明顯提高機(jī)體的抗疲勞和耐缺氧能力，對高+Gz應(yīng)激所致心、腦、腎損傷均有明顯保護(hù)作用[4-6]。銀杏葉提取物及其復(fù)方制劑“銀杏健腦片”，具有增強(qiáng)機(jī)體缺血缺氧耐力、提高缺氧和+Gz應(yīng)激條件下的認(rèn)知功能、改善高+Gz應(yīng)激所致的前庭功能障礙等功效，且復(fù)方制劑效果更優(yōu)，提示中藥制劑具有進(jìn)一步的研發(fā)價值和應(yīng)用前景[7-9]。

1.2 飛行人員作業(yè)效能提升的藥物研究 在非生理睡眠時期或存在高度緊張情緒及心理應(yīng)激條件下，合理應(yīng)用催眠藥物有利于提高飛行人員睡眠質(zhì)量，促進(jìn)疲勞恢復(fù)；在睡眠不足或睡眠剝奪情況下，特別是晝夜生物節(jié)律低谷期，合理應(yīng)用中樞興奮藥，有助于飛行人員振奮精神，提高抗疲勞能力。因此，軍事飛行人員睡眠覺醒功能的合理用藥調(diào)控已成為重要的戰(zhàn)時航空衛(wèi)生保障措施。

飛行人員催眠用藥應(yīng)充分考慮睡眠時間的約束和藥物對認(rèn)知作業(yè)能力的影響。一般來說，誘導(dǎo)短睡眠（＜4 h）可選用扎來普?。▎未慰诜?0～15 mg），用藥4 h后恢復(fù)工作任務(wù)[10]；誘導(dǎo)中等長度睡眠（＜6 h）可選用唑吡坦5～10 mg或佐匹克隆7.5 mg，用藥6～8 h后恢復(fù)作業(yè)。但需緊急待命時應(yīng)慎用此類藥物，以免因用藥后認(rèn)知能力的恢復(fù)延遲對作業(yè)能力產(chǎn)生不良影響。因此，實際工作中，應(yīng)當(dāng)結(jié)合飛行人員地面用藥觀察和個體用藥體驗適當(dāng)調(diào)整藥物劑量[11-12]。

研究表明，新型中樞興奮藥莫達(dá)非尼可用于飛行人員的促覺醒抗疲勞，其藥效優(yōu)于右旋苯丙胺[13]。建議單次用藥劑量200 mg，間隔6～8 h重復(fù)用藥，或者每次服用100 mg，間隔4 h重復(fù)用藥；應(yīng)基于不同性別、任務(wù)類別及疲勞程度的差異進(jìn)行用藥方案優(yōu)化。

2 飛行人員常見多發(fā)病癥防治的藥物研究

2.1 神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病治療藥物研究 相關(guān)資料表明，飛行人員永久性停飛的神經(jīng)精神類疾病主要包括抑郁癥、偏頭痛及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorders，PTSD）[14]。針對我軍365名飛行人員的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，經(jīng)常頭痛的患病率約為10%，多為緊張性頭痛[15]。一般情況下，飛行人員頭痛的對癥用藥治療可使用除嗎啡類以外的止痛藥，也可酌情加用鎮(zhèn)靜安定藥物；考慮到治療后復(fù)飛，應(yīng)盡量選用不會成癮且對認(rèn)知功能無明顯不良影響的藥物。

飛行人員主要精神疾病種類為抑郁障礙、焦慮、PTSD、重度抑郁發(fā)作和適應(yīng)障礙伴憂郁情緒[16-17]。針對抑郁癥的綜合治療，合理用藥占有重要地位，大約70%以上的患者通過用藥可以得到有效治療。然而，飛行人員應(yīng)用抗抑郁藥物具有特殊要求，簡單采取用藥限制政策可能造成部分飛行人員患者自行用藥而影響飛行安全。有文獻(xiàn)報道，國內(nèi)有采用舍曲林治愈飛行員抑郁障礙的成功案例[18]。

2.2 心血管系統(tǒng)疾病治療藥物研究 高血壓病是飛行人員常見高發(fā)病癥，亦為醫(yī)學(xué)停飛的常見原因之一。有資料顯示，我軍飛行人員高血壓病的發(fā)病率為2.16%。隨著創(chuàng)新藥物的技術(shù)進(jìn)步和臨床航空醫(yī)學(xué)的發(fā)展，藥物治療飛行人員高血壓病取得了滿意療效并保留了患病飛行人員的特許飛行資格[19-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，54例非單座機(jī)飛行人員高血壓病患者接受心血管風(fēng)險分層和規(guī)范藥物治療后，動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)、心血管危險因素及靶器官損害得以改善，均飛行合格[22]。

目前，建議飛行人員采用健康教育、非藥物干預(yù)結(jié)合個性化的降壓藥物治療，特別是定期隨訪（動態(tài)監(jiān)測血壓、觀察服藥后飛行耐力變化等）綜合管理措施可提高飛行人員高血壓病的療效并確保飛行安全[23]。

有文獻(xiàn)報道了飛行人員冠心病和心律失常的藥物療效，對飛行人員冠心病患者早期給予他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療，連續(xù)2年，部分患者血脂顯著降低，動脈粥樣硬化斑塊得到逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，冠狀動脈狹窄程度減輕，因而特許飛行合格[24-26]。低性能飛機(jī)軍事飛行人員冠心病患者經(jīng)冠脈支架術(shù)行完全血運(yùn)重建，術(shù)后接受降血脂、阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集、?受體阻斷藥等治療后，心血管功能正常，危險因素得到有效控制后可以恢復(fù)飛行[25]。因飛行訓(xùn)練和工作壓力等因素的影響，飛行人員心律失常的發(fā)生率逐漸增加。采用復(fù)方中藥穩(wěn)心顆粒治療飛行人員頻發(fā)房性早搏、短暫室速、頻發(fā)室性早搏等心律失常的效果與普羅帕酮相當(dāng)，但不良作用小，安全性更高[26]。

2.3 血脂血糖調(diào)節(jié)藥物研究 受飲食結(jié)構(gòu)、體育鍛煉及職業(yè)應(yīng)激等因素的綜合影響，高脂血癥已成為飛行人員常見高發(fā)病癥。因高脂血癥是動脈粥樣硬化的高危因素，針對飛行人員高脂血癥應(yīng)采取綜合措施及早干預(yù)。有研究發(fā)現(xiàn)，飛行人員療養(yǎng)期間，服用絞股藍(lán)總甙結(jié)合礦泉浴組的降血脂效果優(yōu)于單純用藥組[27]；服用非諾貝特膠囊結(jié)合量化的運(yùn)動干預(yù)，連續(xù)6周的療效顯著優(yōu)于單純藥物對照組[28]。目前，飛行人員降血脂藥物首選他汀類藥物，也可應(yīng)用非諾貝特；用藥期間應(yīng)監(jiān)測血脂、肝功能及肌酸激酶水平的變化。

隨著年齡增大，飛行人員高血糖癥和糖尿病的發(fā)生率呈升高趨勢。相關(guān)資料顯示，40～50歲飛行人員糖尿病的患病率約為4.4%，50歲以上患病率可升至10.4%；因糖尿病停飛占所有停飛疾病的第10位。飛行人員的降血糖治療應(yīng)選擇降糖風(fēng)險小、安全性高的藥物，如二甲雙胍、二肽基肽酶4抑制劑類口服藥控制血糖，不可私自服用胰島素促泌劑或使用胰島素。

飛行人員血糖控制正常后，應(yīng)根據(jù)所服藥物及任務(wù)性質(zhì)進(jìn)行個性化評估以確定飛行資格。非單座機(jī)飛行人員患糖尿病通過非藥物或服用二甲雙胍、西格列汀等控制良好，無涉及標(biāo)準(zhǔn)的并發(fā)癥者可考慮特許飛行資格；單座機(jī)飛行員經(jīng)非藥物干預(yù)血糖控制正?？商卦S飛行合格；用胰島素治療的糖尿病患者飛行不合格。飛行人員糖尿病的患病率在中年期升高，以Ⅱ型糖尿病居多，在非藥物干預(yù)和降糖藥物治療后非單座機(jī)飛行人員臨床治療后可保留飛行合格[29]。

2.4 變應(yīng)性鼻炎和干眼癥治療藥物研究 由于環(huán)境污染、變應(yīng)原的變更以及職業(yè)應(yīng)激等因素的影響，飛行人員變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的患病率較高并呈現(xiàn)上升趨勢，嚴(yán)重影響飛行人員的身心健康，如果在飛行中發(fā)作可導(dǎo)致氣壓損失，危及飛行安全。相關(guān)資料顯示，我國軍事飛行人員的AR患病率為13%，繼發(fā)性氣壓傷和常年性AR為軍事飛行人員醫(yī)學(xué)停飛的重要原因[30-31]。飛行人員患AR應(yīng)積極治療，防止病情進(jìn)展和加重，對變應(yīng)原明確的避免再接觸和免疫治療，在AR發(fā)作期，可以短時間服用抗過敏藥物，然后改為局部用藥。飛行人員AR的治療藥物包括：新一代鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素制劑、第二代組胺H1受體拮抗劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、減充血藥和抗膽堿藥物等。無論鼻腔局部用藥還是口服藥物均應(yīng)充分考慮對全身功能和飛行安全的影響，應(yīng)根據(jù)不同的癥狀特點和任務(wù)情況制定個性化的合理用藥方案[32-34]。

受視頻終端應(yīng)用、作業(yè)環(huán)境干燥以及角膜接觸鏡使用等因素的影響，干眼癥成為飛行人員常見的眼部疾病。干眼癥的治療包括：①非藥物療法，如工作和生活條件改善、心理干預(yù)、物理治療以及淚道栓塞等；②藥物治療，例如使用人工淚液、潤滑眼膏、局部抗感染和免疫抑制劑以及促淚眼分泌藥物等。針對飛行人員輕度干眼癥，在非藥物干預(yù)的同時，給予人工淚液具有明顯療效；中重度干眼癥可在人工淚液治療的基礎(chǔ)上，采取淚道栓塞、局部和全身抗感染等綜合干預(yù)策略[35-36]。

2.5 傳染病防治藥物研究 近年來，飛行人員傳染病的總體發(fā)病率雖然呈降低趨勢，但停飛率較高，危害性大，而合理用藥有利于飛行人員傳染病的治療和功能恢復(fù)。相關(guān)資料顯示，因患傳染病住院的90例飛行人員，列在前3位的疾病分別是病毒性肝炎、細(xì)菌性痢疾和感染性腹瀉；飛行人員病毒性肝炎感染中又以乙型肝炎病毒較高，為停飛的主要原因[37-38]。目前，病毒性肝炎特許飛行已有相關(guān)規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)，其中藥物治療期間一般暫停飛行。如果干擾素和拉夫米定治療慢性乙型肝炎、干擾素和利巴韋林治療丙型肝炎達(dá)到有效抑制病毒復(fù)制，肝功能及全身機(jī)能恢復(fù)正?？梢钥紤]特許飛行[39]。

預(yù)防用藥和疫苗接種可有效控制相應(yīng)傳染病在飛行人員群體的流行[40]。例如，飛行人員到達(dá)瘧疾疫區(qū)存在感染風(fēng)險，通常采用服用抗瘧藥物（如氯喹、甲氟喹）的方式預(yù)防感染患病，但應(yīng)根據(jù)抵達(dá)地區(qū)的氣候特點、傳染風(fēng)險、夜間作業(yè)時間和機(jī)種任務(wù)特征等制定合理用藥方案，密切關(guān)注飛行人員預(yù)防用藥的不良反應(yīng)，進(jìn)而提高用藥的依從性[41-43]。

3 飛行人員合理用藥現(xiàn)狀與用藥安全評價體系研究

3.1 飛行人員合理用藥現(xiàn)狀調(diào)查 由于安全用藥常識相對缺乏，非處方藥購買方便以及自認(rèn)為現(xiàn)有藥品保障標(biāo)準(zhǔn)不滿足需求等諸多原因，飛行人員仍存在私自購藥、自行用藥等不合理用藥現(xiàn)象。有調(diào)查結(jié)果顯示，2 055例軍事飛行人員中，有自行用藥行為者達(dá)78.1%，飛行過程中自行用藥者達(dá)6.28%，飛行準(zhǔn)備階段用藥者為1.75%，因自行用藥影響了飛行安全者為0.24%[44]。飛行人員中自行服用抗感冒藥物和?-內(nèi)酰胺類抗生素較多，且感冒時自行服用這兩類藥物的比例達(dá)23.48%；在服用的13種抗感冒藥中，12種含具有明顯鎮(zhèn)靜效應(yīng)的藥物成分，存在飛行安全隱患；個別飛行人員自行服用抗感冒藥誘發(fā)了過敏反應(yīng)。因此，加大用藥知識宣教、完善法規(guī)制度和提升醫(yī)療保障水平對克服飛行人員自行用藥，維護(hù)飛行人員健康，確保飛行安全均具有重要意義。

另外，也有文獻(xiàn)報道飛行人員在心理科住院期間存在大多數(shù)藥物日劑量不足的現(xiàn)象，用藥劑量與臨床療效的關(guān)系值得關(guān)注[45]。

3.2 飛行事故中的藥（毒）物因素檢定 研究表明，飛行事故中的藥（毒）物原因主要包括飛行人員私自用藥、服用違禁藥物以及過量用藥等，涉及抗過敏藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥以及酒精和毒品[46-48]。我國民航醫(yī)學(xué)中心建立了131種影響飛行安全的藥（毒）物檢測技術(shù)規(guī)范，為飛行事故中藥（毒）物因素的分析鑒定提供了良好的技術(shù)支撐[49]。

3.3 飛行人員合理用藥安全評價技術(shù)方法與指標(biāo)體系 由于用藥可能降低人體身心機(jī)能水平和抗應(yīng)激能力，而飛行應(yīng)激可能影響藥物的體內(nèi)代謝和人體對藥物的感受性，綜合效應(yīng)可致飛行作業(yè)效能下降，進(jìn)而危及飛行安全[50]。我國民航醫(yī)學(xué)中心編寫了《民航飛行人員藥物手冊》，為飛行人員合理用藥提供了技術(shù)指導(dǎo)[51]，定期和不定期開展用藥篩查有助于從源頭上杜絕飛行人員自行用藥和毒品濫用。在系統(tǒng)的試驗研究和資料分析的基礎(chǔ)上，筆者提出了飛行人員合理用藥安全性評價方法與指標(biāo)體系，對確保飛行安全具有重大作用[52-53]?！败娛嘛w行人員合理用藥目錄”收載了百余種藥物，其中包括中成藥20種，是我軍首部軍事飛行人員合理用藥目錄，對指導(dǎo)航醫(yī)合理用藥、確保飛行安全具有重要意義。

4 航空藥理研究的發(fā)展展望

4.1 突出需求，增強(qiáng)衛(wèi)勤保障能力 針對不同機(jī)種和飛行任務(wù)特點，特別是高原、遠(yuǎn)海、跨晝夜及長航時航空衛(wèi)生保障需求開展飛行人員合理用藥研究，促進(jìn)飛行作業(yè)效能提升；與此同時，不斷拓展研究領(lǐng)域，開展空中戰(zhàn)勤人員、空中交通管制員、無人機(jī)操作員等群體的合理用藥研究，全面增強(qiáng)航空衛(wèi)生保障能力[53-54]。

4.2 服務(wù)臨床，提升診療鑒定水平 密切關(guān)注飛行人員常見多發(fā)病診療及航空醫(yī)學(xué)鑒定的合理用藥需要，結(jié)合藥學(xué)領(lǐng)域新進(jìn)展，制定與機(jī)種、任務(wù)以及個體生物學(xué)特征相關(guān)的合理用藥方案，助力臨床航空醫(yī)學(xué)診療和健康鑒定水平的提升[55]。

4.3 繼承傳統(tǒng)，發(fā)揮中藥特色優(yōu)勢 中藥具有多組分、多靶點、安全高效等特點，在飛行人員健康維護(hù)與疾病矯治中具有廣闊的應(yīng)用前景。

4.4 完善體系，確保飛行作業(yè)安全 積極開展航空藥理研究，加強(qiáng)飛行人員合理用藥技術(shù)指導(dǎo)，特別是飛行人員在隊帶藥飛行的安全監(jiān)管，定期發(fā)布、及時更新飛行人員用藥目錄和合理用藥方案，努力構(gòu)建和不斷完善我軍飛行人員合理用藥安全評價方法與指標(biāo)體系，確保飛行安全[52]。