恩替卡韋序貫聚乙二醇化干擾素-α與單用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效比較：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析

鄭洲松，黃宇琨，楊小麗，黃 燕，陳 君，黃澤炳

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院感染病科 病毒性肝炎湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長沙 410008)

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，慢性HBV感染是全球重大公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，目前全球約2.57億慢性HBV感染者[1]。據(jù)估計(jì)，我國慢性HBV感染者高達(dá)7 000萬例，其中慢性乙型肝炎患者達(dá)到(2 000～3 000)萬例[2]。慢性乙型肝炎反復(fù)活動(dòng)，炎癥持續(xù)存在導(dǎo)致全球每年數(shù)十萬人死于肝硬化失代償、原發(fā)性肝細(xì)胞癌等HBV感染相關(guān)疾病，造成了嚴(yán)重的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而通過抗HBV治療，可以抑制HBV復(fù)制，降低肝炎活動(dòng)，從而降低上述疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

目前臨床應(yīng)用的抗HBV藥物主要有2類，其一是核苷(酸)類似物，主要有恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、富馬酸丙酚替諾福韋等；其二是干擾素，包括普通干擾素和聚乙二醇化干擾素-α(Peg-IFN-α)。兩類藥物的作用機(jī)制不同，均有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)，核苷(酸)類似物通過競爭性抑制 HBV-DNA多聚合酶強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)恢復(fù)正常，口服方便，不良反應(yīng)少，長期服藥能維持病毒學(xué)應(yīng)答，同時(shí)改善肝組織學(xué)，但患者一旦停藥后容易導(dǎo)致病毒學(xué)反彈及耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至導(dǎo)致肝炎暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。ETV作為目前應(yīng)用最廣泛的核苷(酸)類似物，能強(qiáng)效抑制HBV在體內(nèi)的復(fù)制，副作用小，安全性能高，5年耐藥率低，價(jià)格相對(duì)經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，在抗病毒治療過程中具有非常重要的地位，在臨床上屬于一線用藥。干擾素適應(yīng)證較窄，不良反應(yīng)較多，其抑制HBV復(fù)制能力有限，不同患者間復(fù)發(fā)率存在較大差異，普通干擾素更是需要多次皮下注射，不方便，而Peg-IFN-α是普通干擾素分子與聚乙二醇分子的復(fù)合物，通過增強(qiáng)HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能達(dá)到抗病毒及持久增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的效果，在血液中有較穩(wěn)定的高濃度，能獲得相對(duì)持久的應(yīng)答作用，不容易產(chǎn)生耐藥，減少了注射次數(shù)，應(yīng)用更方便，提高了患者的治療依從性，美國、歐洲、亞太地區(qū)等慢性乙型肝炎防治指南都將Peg-IFN-α列為乙型肝炎抗病毒治療的一線藥物。

2018年亞太肝病研究學(xué)會(huì)、2017年歐洲指南及2019年中國慢性乙型肝炎臨床治愈專家共識(shí)均提出慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)是指完成有限療程治療后，病毒復(fù)制得到充分抑制，肝臟炎癥得到改善，組織病理學(xué)得到改善，血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持續(xù)檢測不到，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，同時(shí)強(qiáng)調(diào)以停藥后持久應(yīng)答為終點(diǎn)，最終達(dá)到延緩或阻止肝硬化失代償、肝衰竭、肝癌發(fā)生的治療目標(biāo)[5-7]。據(jù)報(bào)道，單用核苷(酸)類似物或Peg-IFN-α治療實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎臨床治愈率<5%，而核苷(酸)類似物和Peg-IFN-α合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生互補(bǔ)和協(xié)同作用。研究[8-9]報(bào)道，ETV和Peg-IFN-α序貫治療的優(yōu)化方案其臨床治愈率高于單藥治療。目前已報(bào)道的相關(guān)研究缺乏對(duì)比ETV和ETV序貫Peg-IFN-α治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，且納入的研究隨訪時(shí)間短，觀察指標(biāo)少[10]；因此，本研究納入更新的高質(zhì)量臨床研究，同時(shí)從HBsAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBeAg轉(zhuǎn)換率及HBeAg清除率四個(gè)方面來系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析經(jīng)ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，序貫Peg-IFN-α與繼續(xù)單用ETV治療在第48周時(shí)的療效差異。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)基本信息 本研究對(duì)文獻(xiàn)基本要求：選擇隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象選取長期使用ETV獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，及ETV序貫Peg-IFN-α治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有使用ETV單藥或者ETV序貫Peg-IFN-α的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均被納入。排除標(biāo)準(zhǔn)包括研究對(duì)象為酒精性、免疫性、遺傳性、肝癌及其他病毒性肝炎等肝病，或者慢性乙型肝炎合并其他肝??；合并嚴(yán)重心腦血管疾病、腎病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染；有嚴(yán)重的精神、神經(jīng)病病史等；妊娠哺乳期婦女；使用不同抗病毒治療方案；對(duì)干擾素、ETV有過敏史的患者；不適合本研究的任何其他情況。

1.3 檢索方法 本研究使用關(guān)鍵詞“慢性乙型肝炎、恩替卡韋、聚乙二醇化干擾素-α、序貫治療、系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析”或“chronic hepatitis B(CHB), ETV, Peg-IFN-α, sequential therapy, system evaluation and analysis”搜索2012年1月—2021年12月包括PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫的中英文文獻(xiàn)，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，獲得10篇有效研究論文。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)用Cochrane ROB 2 tool。

1.5 數(shù)據(jù)提取 使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取方法分別提取數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Stata 16.0軟件進(jìn)行評(píng)價(jià)，討論并解決數(shù)據(jù)提取過程的偏差。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，繪制森林圖對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析的結(jié)果進(jìn)行綜合表達(dá)。本篇系統(tǒng)分析在納入文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)屬于二分類變量，以比值比(OR)為分析統(tǒng)計(jì)量，因此，計(jì)數(shù)資料采用OR及95%可信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)，若I2<50%，P>0.10提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；I2≥50%，P≤0.10，提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 在數(shù)據(jù)檢索庫中輸入研究關(guān)鍵詞共獲得相關(guān)研究論文1 318篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及提綱后排除不相關(guān)論文1 160篇，進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)文獻(xiàn)研究對(duì)象、觀察指標(biāo)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的論文146篇，最終符合條件的研究論文共10篇[8, 11-19]，包括8篇英文和2篇中文文獻(xiàn)，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Screening process and results of included literatures

2.1.1 納入研究的基本特征 10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究共納入1 250例研究對(duì)象，其中697例患者為ETV對(duì)照組(Control)，553例患者為ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組(Treatment)，在治療第48周評(píng)估患者各項(xiàng)測量指標(biāo)。納入文獻(xiàn)中兩組患者年齡、性別、ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乙型肝炎病毒DNA定量(HBV-DNA)、HBsAg、HBeAg水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 納入研究對(duì)象的基線特征Table 1 Baseline characteristics of included subjects

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.1.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與發(fā)表偏倚分析 本研究應(yīng)用Cochrane ROB 2 tool進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，由雙人獨(dú)立完成，結(jié)果如圖2所示，僅隨機(jī)過程中出現(xiàn)較大的偏倚，表明納入文獻(xiàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量較好，偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，研究結(jié)論內(nèi)部真實(shí)性可靠。同時(shí)采用Egger方法評(píng)估發(fā)表偏倚情況，結(jié)果顯示P>0.05，提示不存在顯著的小樣本效應(yīng)，表明本研究無明顯發(fā)表偏倚。

注：A為偏倚風(fēng)險(xiǎn)；B為偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總。圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 2 Quality assessment of methodology of included literatures

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 HBsAg轉(zhuǎn)換率 納入研究中共有7篇文獻(xiàn)[8, 11, 13-15, 17-18]在治療48周時(shí)對(duì)HBsAg轉(zhuǎn)換率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共427例患者，ETV對(duì)照組470例患者，HBsAg轉(zhuǎn)換試驗(yàn)組49例，對(duì)照組3例。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析，ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組的HBsAg轉(zhuǎn)換率高于ETV對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=11.65，95%CI(4.79, 28.32)，Z=5.42，P<0.001]，見圖3。

圖3 HBsAg轉(zhuǎn)換率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 3 Systematic assessment and analysis results of HBsAg conversion rate

2.2.2 HBsAg清除率 納入研究中有9篇文獻(xiàn)[8, 11-18]在治療48周時(shí)對(duì)HBsAg清除率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共526例患者，ETV對(duì)照組667例患者，HBsAg清除試驗(yàn)組有35例，對(duì)照組0例。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析，ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組的HBsAg清除率高于ETV對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=11.65，95%CI(4.33, 31.32)，Z=4.87，P<0.001]，見圖4。

圖4 HBsAg清除率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 4 Systematic assessment and analysis results of HBsAg clearance rate

2.2.3 HBeAg轉(zhuǎn)換率 納入研究中共有5篇文獻(xiàn)[11-13, 18-19]在治療48周時(shí)對(duì)HBeAg轉(zhuǎn)換率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共281例患者，ETV對(duì)照組382例患者，HBeAg轉(zhuǎn)換試驗(yàn)組83例，對(duì)照組22例。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析，ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組的HBeAg轉(zhuǎn)換率高于ETV對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.14，95%CI(4.59，14.42)，Z=7.18，P<0.001]。并進(jìn)行敏感性分析，在刪除發(fā)生數(shù)為0的研究后，總體OR為6.77(3.74,12.25),仍在原可信區(qū)間內(nèi)，即發(fā)生數(shù)為0的研究對(duì)合并效應(yīng)量無明顯影響，見圖5。

圖5 HBeAg轉(zhuǎn)換率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 5 Systematic assessment and analysis results of HBeAg conversion rate

2.2.4 HBeAg清除率 納入研究中共有7篇文獻(xiàn)[8, 11-14, 18-19]在治療48周時(shí)對(duì)HBeAg清除率進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，ETV序貫Peg-IFN-α試驗(yàn)組共460例患者，ETV對(duì)照組570例患者，HBeAg清除率試驗(yàn)組有113例，對(duì)照組49例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析，ETV序貫Peg-IFN-α組的HBeAg清除率高于ETV對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.22，95%CI(2.22，4.67)，Z=6.15，P<0.001]，見圖6。

圖6 HBeAg清除率系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析結(jié)果Figure 6 Systematic assessment and analysis results of HBeAg clearance rate

3 討論

HBV感染呈世界性流行，慢性感染者高達(dá)數(shù)億，全球每年約有88.7萬人死于HBV感染相關(guān)性疾病。我國屬于乙型肝炎高發(fā)區(qū)，一般人群HBsAg流行率達(dá)5%～6%，嚴(yán)重阻礙了社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。通過積極抗病毒治療能明顯降低乙型肝炎病毒感染率，進(jìn)一步降低患者肝硬化、肝癌等HBV感染相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前用于抗病毒治療的兩類藥物，核苷(酸)類似物和干擾素，其中ETV和Peg-IFN-α應(yīng)用最廣泛，單用其中一種藥物治療慢性乙型肝炎其臨床治愈率低，據(jù)報(bào)道ETV序貫Peg-IFN-α能明顯提高臨床治愈率，但是目前關(guān)于這方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)缺乏，本研究所納入的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步更新，隨訪時(shí)間更長，達(dá)到了48周，評(píng)價(jià)指標(biāo)更完善，從HBsAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBeAg清除率四個(gè)方面來評(píng)價(jià)與分析。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析為探討ETV與ETV序貫Peg-IFN-α在治療慢性乙型肝炎中的臨床療效對(duì)比，選取1 250例ETV經(jīng)治獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者為研究對(duì)象，ETV序貫PEG-IFN-α試驗(yàn)組較ETV對(duì)照組在48周時(shí)獲得了更高的抗病毒療效，試驗(yàn)組的 HBsAg轉(zhuǎn)換率[OR=11.65, 95%CI(4.79, 28.32)]、HBsAg清除率[OR=11.65，95%CI(4.33，31.32)]、HBeAg轉(zhuǎn)換率[OR=8.14，95%CI(4.59，14.42)]、HBeAg清除率[OR=3.22，95%CI(2.22，4.67)]均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，說明ETV序貫PEG-IFN-α治療較單用ETV在第48周時(shí)能獲得更高的HBsAg轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、HBeAg清除率。有研究[20-21]同樣也證實(shí)ETV序貫干擾素治療慢性乙型肝炎能獲得更高的臨床治愈率，但Hu等[22]研究稱ETV治療12周后序貫PEG-IFN-α，治療結(jié)束時(shí)序貫或聯(lián)合PEG-IFN-α組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率與ETV單藥治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其原因可能與研究對(duì)象中部分患者ETV經(jīng)治是否獲得病毒學(xué)應(yīng)答有關(guān)，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰可以促使機(jī)體免疫功能的恢復(fù),而且與納入對(duì)象是否有肝臟炎癥(ALT是否正常)，有無肝臟纖維化均相關(guān)。研究[23-24]報(bào)道經(jīng)核苷(酸)類似物治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陽性患者序貫長效干擾素治療，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)40%左右，而ETV單藥治療1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為16%～22%。綜上所述，對(duì)核苷(酸)類似物治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者序貫長效干擾素治療，可提高HBsAg、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和清除率。

ETV與干擾素序貫治療，克服了單用ETV或干擾素臨床治愈率低的缺陷，明顯提高治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答率，但多數(shù)研究結(jié)果均基于單中心、小樣本研究。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析仍存在以下不足之處：第一，所納入研究對(duì)象多為肝功能較好的患者，可能產(chǎn)生選擇性偏倚或研究偏倚；第二，納入研究中提到的隨機(jī)分配，其隨機(jī)序列的方法不明確，是否隱藏分組未描述；第三，慢性乙型肝炎的抗病毒治療為長期過程，治療的效果需要長期隨訪觀察，本研究隨訪時(shí)間為48周，但仍可進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間。

本文通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)ETV獲得病毒學(xué)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，序貫Peg-IFN-α是一個(gè)更好的治療選擇，然而，有必要開展更多多中心、高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究以及進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間、拓寬納入標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)一步豐富ETV序貫Peg-IFN-a治療療效優(yōu)于單用ETV的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。