高尿酸血癥導(dǎo)致腎結(jié)石形成機(jī)制的研究進(jìn)展

張開能，柯昌興

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南昆明 650101

我國(guó)泌尿系結(jié)石整體發(fā)病率為1%～5%，南方地區(qū)高達(dá)5%～10%，年新發(fā)病率為（150～200）/10萬例，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。腎結(jié)石以中老年人多發(fā)，20歲以前較少見。泌尿系結(jié)石住院率位居泌尿外科常見疾病首位，每年10%～25%有癥狀或無癥狀腎結(jié)石患者需要手術(shù)干預(yù)。近年，高尿酸血癥患病率呈上升趨勢(shì)，已成為高血壓、高血脂、高血糖之后的“第四高”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)高尿酸血癥發(fā)病率為13.3%。越來越多的研究表明，高尿酸血癥是腎結(jié)石發(fā)病的危險(xiǎn)因素，然而對(duì)高尿酸血癥導(dǎo)致腎結(jié)石形成的機(jī)制研究較少，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 尿酸代謝及高尿酸血癥形成原因

尿酸是一種弱有機(jī)酸，嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。尿酸來源有內(nèi)源性和外源性兩種形式。內(nèi)源性來源由細(xì)胞核蛋白分解代謝產(chǎn)生，占總尿酸的80%；外源性來源主要是高嘌呤飲食，占總尿酸20%，如肉、動(dòng)物器官、魚、甜面包和酵母等。尿酸產(chǎn)生后主要由腎臟和胃腸道排出，腎臟排出三分之二，胃腸道排出剩余三分之一尿酸的大部分，其他如皮膚、指甲、頭發(fā)、唾液等也參與尿酸的排泄。血尿酸流經(jīng)腎小球、腎小管，經(jīng)過分泌以及重吸收后，只有6%～10%隨尿液排出。尿酸在腎小管內(nèi)重吸收、分泌的過程均有相關(guān)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體重吸收和分泌的平衡保障體內(nèi)尿酸代謝處于穩(wěn)態(tài)，尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由相關(guān)基因編碼［1-2］。在胃腸道中，部分尿酸被細(xì)菌轉(zhuǎn)化為氨和二氧化碳，氨要么在尿液中被吸收和排泄，要么被細(xì)菌用作能源，二氧化碳則以氣體的形式排出。

導(dǎo)致高尿酸血癥的原因較多，包括內(nèi)源性生成增多、外源性攝入增多以及尿酸排泄減少。內(nèi)源性生成增多的原因有分解代謝增加以及嘌呤合成過程中酶的缺乏。骨髓或淋巴增殖性疾病、接受化療、地中海貧血、溶血性貧血、紅細(xì)胞增多癥和鐮狀細(xì)胞病等都是細(xì)胞周轉(zhuǎn)率高的疾病，核酸產(chǎn)生和周轉(zhuǎn)增加，導(dǎo)致內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生增加。次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏、Ⅰ型膠原沉積病等先天代謝缺陷可伴有高尿酸血癥。外源性攝入增多包括：大量攝入動(dòng)物蛋白，如豬肉、牛肉、魚或家禽，以及富含嘌呤的蔬菜，如蘆筍和豆類，會(huì)增加尿酸負(fù)荷，并可能導(dǎo)致高尿酸血癥。介導(dǎo)尿酸重吸收以及分泌的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常以及使用某些藥物（如利尿劑、抗結(jié)核藥物等），均可能導(dǎo)致尿酸在腎臟重吸收、分泌出現(xiàn)紊亂而導(dǎo)致高尿酸血癥等。

2 高尿酸血癥導(dǎo)致腎結(jié)石形成的機(jī)制

潘顯陽(yáng)等［3］研究指出，高尿酸血癥患者腎結(jié)石發(fā)生率為27.5%。一項(xiàng)關(guān)于韓國(guó)男性［4］的研究顯示，腎結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血尿酸水平的升高呈劑量—反應(yīng)，隨血尿酸水平的增加，腎結(jié)石的發(fā)病率隨之增加。高尿酸血癥導(dǎo)致腎結(jié)石形成的機(jī)制可能與異質(zhì)成核、腎損傷、炎癥反應(yīng)、合并代謝綜合征等有關(guān)。

2.1 異質(zhì)成核 核是最早的結(jié)晶，小的核不穩(wěn)定，在低于一定閾值時(shí)，結(jié)晶溶解勝過結(jié)晶生成。當(dāng)促石因素增加而抑石因素減少時(shí)將導(dǎo)致結(jié)晶生成。促石因素能夠促進(jìn)核穩(wěn)定，促石因素主要指尿中溶質(zhì)超飽和。抑石因素使核不穩(wěn)定，阻止結(jié)晶的生長(zhǎng)和聚集，包括：鎂、枸櫞酸、腎鈣素、Tamm-Horsfall黏蛋白、尿橋蛋白、必庫(kù)林等。結(jié)晶核在尿中通過異質(zhì)成核過程，在上皮、細(xì)胞殘骸或其他結(jié)晶表面吸附形成核，結(jié)晶附著于固定的位置也能延長(zhǎng)結(jié)晶暴露于飽和尿中的時(shí)間，有利于結(jié)晶生長(zhǎng)和聚集。

人體尿液平均pH值為5.9，正常范圍為4.8～7.4。尿酸以尿酸及尿酸鹽的形式存在，當(dāng)尿酸水平升高時(shí)，相應(yīng)的尿酸鹽水平升高，導(dǎo)致尿酸鹽水平超飽和，尿酸鹽結(jié)晶隨之析出，啟動(dòng)一系列的結(jié)晶聚集、滯留、成核、黏附等，最終形成結(jié)石。尿酸導(dǎo)致結(jié)石形成受pH影響。pH<5.5時(shí)，尿酸以不太易溶的尿酸存在，大量尿酸導(dǎo)致尿酸沉積、積聚，最終形成尿酸結(jié)石。pH>6.0時(shí)，尿酸以相對(duì)易溶的尿酸鹽形式存在，大量尿酸存在時(shí)，尿酸根過飽和，當(dāng)存在大量鈉鹽時(shí)，尿酸鈉析出，尿酸鈉鹽可作為成核因子而啟動(dòng)草酸鈣異質(zhì)成核的作用，隨后草酸鈣在尿酸或尿酸鈉鹽的表面取向附生，最后在焦磷酸鹽以及酸性粘多糖等結(jié)石抑制物活性降低的基礎(chǔ)上形成草酸鈣混合尿酸結(jié)石。

2.2 腎損傷 腎結(jié)石形成的一個(gè)重要機(jī)制是腎損傷，高尿酸血癥可導(dǎo)致腎損傷而介導(dǎo)結(jié)石形成。YANG等［5］認(rèn)為腎損傷的程度與尿酸水平呈正比。覃天資等［6］的研究指出，高尿酸血癥腎結(jié)石患者較正常尿酸腎結(jié)石患者同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、β2-微球蛋白（β2-MG）、α1-微球蛋白（α1-MG）水平明顯升高，以上四個(gè)指標(biāo)均能反映腎損傷。

高尿酸血癥通過損傷腎臟誘發(fā)腎結(jié)石形成的機(jī)制包括：尿酸鹽結(jié)晶機(jī)械性損傷、梗阻性腎病、炎癥因素、氧自由基損傷、腎血液動(dòng)力學(xué)改變等。尿酸鹽在流經(jīng)腎小球及腎小管時(shí)，可直接摩擦、嵌頓、切割腎組織，并在集合系統(tǒng)聚集造成梗阻，使尿液瘀滯促進(jìn)結(jié)石形成。尿酸鹽長(zhǎng)期聚集在腎間質(zhì)以及腎小管，造成腎小管上皮萎縮及腎間質(zhì)纖維化，并最終導(dǎo)致慢性腎臟病，腎結(jié)石的發(fā)病率也隨之增加。研究表明，尿酸鹽作用下腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生氧化并產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致細(xì)胞微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、細(xì)胞受損，細(xì)胞不能發(fā)揮正常功能［7-8］。腎損傷后腎小管吸收和分泌功能受損導(dǎo)致尿液中溶質(zhì)飽和度增加，大量尿酸鹽、草酸等析出可導(dǎo)致尿酸結(jié)石、草酸鈣結(jié)石等形成。損傷的細(xì)胞以及組織可作為結(jié)晶固定附著點(diǎn)，使結(jié)晶暴露尿中的時(shí)間延長(zhǎng)，有利于結(jié)晶生長(zhǎng)及聚集［6］。

2.3 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)對(duì)腎結(jié)石的形成也發(fā)揮著重要作用。結(jié)石晶體產(chǎn)生后，腎間質(zhì)中巨噬細(xì)胞大量聚集，吞噬晶體并轉(zhuǎn)運(yùn)，最后遷移到腎乳頭的部位，同時(shí)刺激腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，將單核/巨噬細(xì)胞吸引到晶體沉積的部位，激發(fā)炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腎小球硬化［9-10］。尿酸鹽結(jié)晶作為一種信號(hào)，激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）信號(hào)通路，IL-1β和IL-18隨之分泌和釋放，IL-1β激活I(lǐng)L-1信號(hào)通路和髓樣分化因子依賴的核因子-κB引起炎癥反應(yīng)，IL-1β還可促進(jìn)IL-6、IL-8、IL-17a的釋放，IL-1β作用下血管活性氧產(chǎn)生增加而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常；IL-18促進(jìn)腫瘤壞死因子-γ、IL-2和IL-12的產(chǎn)生，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和聚集，IL-18也能誘導(dǎo)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，加重腎纖維化［11］。張燕子等［11］研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥腎病患者IL-1β與IL-18水平增高。尿酸激活Toll樣受體-4，引起免疫調(diào)節(jié)失調(diào)并誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)［12］。一系列的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎小管上皮損傷，腎間質(zhì)結(jié)構(gòu)功能改變，為溶質(zhì)的析出以及結(jié)晶的生長(zhǎng)及聚集提供了平臺(tái)［13-14］。

2.4 合并代謝綜合征 代謝綜合征是一種以血脂異常、腹型肥胖、高血糖和高血壓為特征，以胰島素抵抗為病理生理基礎(chǔ)的代謝紊亂綜合征。代謝綜合征以老年群體常見，年輕人較少?，F(xiàn)有研究證實(shí)，高尿酸血癥作為代謝性疾病，與代謝綜合征密切相關(guān)，高尿酸血癥常與高血糖、高血壓、高血脂、肥胖等合并存在［15］。研究表明，高尿酸血癥是代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥人群較尿酸正常人群代謝綜合征發(fā)病率明顯升高［16］。

王芹等［16］的研究表明，隨著血尿酸水平的升高，患者腰圍、BMI等隨之升高。在最近一項(xiàng)研究中，無論亞洲、非洲、歐美，無論年齡、種族，肥胖與尿酸水平呈正相關(guān)［17］。肥胖患者常伴有腰圍和BMI增大。肥胖患者往往攝入量大于消耗量，攝入大量的高嘌呤、高脂肪食物以及啤酒等，嘌呤合成增加，同時(shí)新陳代謝的核酸總量增加，導(dǎo)致尿酸增多并引發(fā)高尿酸血癥。肥胖患者產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，導(dǎo)致極低密度脂蛋白大量生成，從而加速磷酸戊糖途徑中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸產(chǎn)生的新嘌呤合成，最終導(dǎo)致尿酸水平升高及高尿酸血癥形成［18-19］。肥胖引起的胰島素抵抗和高胰島素血癥，能夠促進(jìn)腎小管對(duì)鈉耦合尿酸鹽，最終尿酸鹽重吸收增多引起高尿酸血癥。李如一［20］的研究指出：高尿酸可通過參與激活脂質(zhì)從頭合成途徑中ChREBP和SREBP-1c的表達(dá)促進(jìn)果糖介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂和肝臟脂質(zhì)積累。尿酸可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的增殖和氧化應(yīng)激反應(yīng)，而脂肪中的氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致肥胖。肥胖患者可通過增加尿鈣及草酸排泄導(dǎo)致草酸鈣等結(jié)石的形成，也可通過胰島素抵抗降低尿液pH導(dǎo)致尿酸結(jié)石等形成。

血尿酸水平增高導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮下降，血管收縮，血壓升高，同時(shí)腎臟血管收縮，腎小球?yàn)V過率下降，激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體血壓升高。高尿酸還可刺激腎素血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致高血壓并加速動(dòng)脈粥樣硬化［21］。ZHENG等［22］指出，高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血尿酸水平呈劑量—反應(yīng)關(guān)系。林立建等［23］的研究也指出，尿酸每增加59.5 μmol/L，發(fā)生高血壓的概率就增加23%。高血壓也會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥發(fā)生，長(zhǎng)期使用利尿劑控制血壓造成機(jī)體血容量減少，尿酸重吸收增加；長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致機(jī)體微血管病變以及腎內(nèi)動(dòng)脈硬化，進(jìn)而影響腎小管代謝尿酸，誘發(fā)高尿酸血癥。所以，高尿酸血癥與高血壓互為因果，高尿酸血癥容易導(dǎo)致高血壓，高血壓也會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥。高血壓又能通過增加尿鈣、降低枸櫞酸、氧化應(yīng)激等導(dǎo)致結(jié)石形成。

研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者合并高脂血癥率為64.1%，而非高尿酸血癥患者僅為20%［24］。常巍等［25］研究發(fā)現(xiàn)，LDL和TG是高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素，且高TG血癥者更易患高尿酸血癥，郭珺等［26］的研究也得出相同的結(jié)論。血脂蛋白脂酶升高可導(dǎo)致血尿酸代謝障礙，同時(shí)脂蛋白脂酶的活性逐漸喪失，使三酰甘油分解也隨之減少，導(dǎo)致體內(nèi)三酰甘油水平升高［27］。血尿酸升高可促進(jìn)低密度脂蛋白氧化和脂質(zhì)過氧化，也能通過減少脂聯(lián)素和增加單核細(xì)胞趨化因子來影響脂肪細(xì)胞的功能［28］。脂肪分解時(shí)可產(chǎn)生酮體和游離脂肪酸，影響尿酸排泄而導(dǎo)致高尿酸血癥形成［29］。脂代謝異?？梢鹉I動(dòng)脈硬化，使腎血流量減少，導(dǎo)致腎尿酸鹽排泄障礙，形成高尿酸血癥。

研究發(fā)現(xiàn)，約25%的糖尿病是由于高尿酸血癥導(dǎo)致的，糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨血尿酸的水平增高而升高［30］。另外一項(xiàng)研究表示，高尿酸血癥是胰島素抵抗和2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［31］。胰島素抵抗是2型糖尿病的一個(gè)重要機(jī)制，高尿酸血癥導(dǎo)致糖尿病可能是通過胰島素抵抗介導(dǎo)的，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴高尿酸血癥患者的胰島素抵抗顯著高于單純2型糖尿病患者［32］。高尿酸血癥可激活單核細(xì)胞NF-κB，釋放腫瘤壞死因子-α、IL-6、氧化應(yīng)激和ROS增加等，導(dǎo)致胰島素抵抗增加；尿酸鹽能通過在胰島β-細(xì)胞沉積破壞β-細(xì)胞功能；高尿酸血癥也能抑制機(jī)體組織攝取葡萄糖。胰島素抵抗導(dǎo)致機(jī)體代償性分泌更多胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥，胰島素水平增加可通過影響尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)而影響尿酸排泄導(dǎo)致高尿酸血癥形成；胰島素抵抗也能促使糖酵解過程中的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血尿酸生成增多。長(zhǎng)期高血糖水平會(huì)使血紅蛋白發(fā)生糖基化，增高的糖基化終末產(chǎn)物可引起氧自由基增多，進(jìn)而使膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，導(dǎo)致血尿酸代償性增高［33］。糖尿病導(dǎo)致腎臟微血管病變，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟缺血、缺氧，腎小球硬化，最終尿酸排泄減少形成高尿酸血癥。高血糖及胰島素抵抗導(dǎo)致草酸鈣結(jié)石、尿酸結(jié)石等的形成。

高尿酸血癥是代謝綜合征的危險(xiǎn)因素，代謝綜合征反過來作用于高尿酸血癥，兩者常合并存在。代謝綜合征的任一子特征都能導(dǎo)致結(jié)石的形成，而高尿酸血癥也能通過異質(zhì)成核、腎損傷、炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致結(jié)石，高尿酸血癥作為代謝性疾病，常與代謝綜合征合并存在，共同導(dǎo)致結(jié)石的形成。

3 展望

高尿酸血癥已成為影響人類身體健康的代謝性疾病，血尿酸升高不僅引起痛風(fēng)，也能導(dǎo)致急慢性腎臟病、增加心血管疾病發(fā)病等，更重要的是能夠合并代謝綜合征導(dǎo)致腎結(jié)石的發(fā)生。高尿酸血癥可通過異質(zhì)成核、腎臟損傷、炎癥反應(yīng)以及合并代謝綜合征等導(dǎo)致腎結(jié)石的形成，不僅僅是尿酸結(jié)石，也包括其他類型結(jié)石。理解高尿酸血癥導(dǎo)致腎結(jié)石的機(jī)制，做到早期干預(yù)以及治療，可以顯著降低高尿酸血癥伴腎結(jié)石的發(fā)生。對(duì)于高尿酸血癥，尤其是合并代謝綜合征患者，必須降低尿酸并控制代謝綜合征中的高血壓、高血脂、高血糖等，采用飲食控制為主藥物為輔的手段。