慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)及其中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展*

田海軍，鄭艷輝，俞燕

1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇南京 210000

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院 江蘇南京 210001

慢 性 腎 臟 ?。╟hronic kidney disease，CKD）是指腎臟結(jié)構(gòu)和/或功能至少存在3個(gè)月的異常，目前被認(rèn)為是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。最近一項(xiàng)流行病學(xué)顯示[1]，全球CKD的估計(jì)患病率為13.4%（11.7%～15.1%），并且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢。CKD是一種不可逆的疾病，其特征是腎功能進(jìn)行性惡化，最終導(dǎo)致終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）的發(fā)生。導(dǎo)致CKD進(jìn)展的因素主要包括腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞丟失、脂質(zhì)代謝紊亂、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等，最終導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腎臟纖維化。微炎癥狀態(tài)是一種以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活化為中心的輕度、緩慢和持續(xù)的免疫炎癥反應(yīng)，是由非致病微生物感染引起。主要表現(xiàn)為循環(huán)中促炎細(xì)胞因子輕度增加，如白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白 介 素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清淀粉樣蛋白A、血漿纖維蛋白原和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等[2]。微炎癥狀態(tài)目前被認(rèn)為是CKD的標(biāo)志性特征，是導(dǎo)致CKD患者的全因死亡率的重要原因之一[3]。

微炎癥狀態(tài)對CKD患者的臨床影響

1 微炎癥狀態(tài)與心血管并發(fā)癥

微炎癥是導(dǎo)致CKD患者心血管并發(fā)癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)關(guān)于CKD患者的研究表明[4]，CKD患者體內(nèi)CRP、IL-6、細(xì)胞間黏附分子-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1等炎癥因子的升高與并發(fā)心血管疾病有密切關(guān)聯(lián)。參與研究的CKD或ESRD患者的鈣評分和IL-6升高與其5年全因和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較大。微炎癥中的促炎細(xì)胞因子可改變腎血管系統(tǒng)中內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面的粘附分子，破壞糖萼層，糖萼層是一種覆蓋于血管內(nèi)皮的帶負(fù)電荷絨毛樣結(jié)構(gòu)，參與調(diào)節(jié)血管通透性及白細(xì)胞粘附和流動(dòng)，對血管機(jī)械剪切作出反應(yīng)，并抑制血管內(nèi)凝血，以致內(nèi)皮屏障功能的變化，從而導(dǎo)致血管損傷，進(jìn)一步加重心血管并發(fā)癥[5]。

2 微炎癥狀態(tài)與腎性貧血

微炎癥因子可通過多種途徑促進(jìn)CKD患者腎性貧血的發(fā)生發(fā)展，主要通過抑制骨髓紅系增殖、縮短紅細(xì)胞壽命、導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）抵抗、誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達(dá)升高，降低機(jī)體對鐵的利用等途徑。最近的研究結(jié)果表明[6]，CKD患者體內(nèi)處于一種炎癥增強(qiáng)的微炎癥狀態(tài)，具有高細(xì)胞因子活性，可抑制紅系祖細(xì)胞的產(chǎn)生，使患者對紅細(xì)胞生成刺激劑反應(yīng)低下，產(chǎn)生EPO抵抗。研究表明[7]微炎癥所產(chǎn)生的多種炎性細(xì)胞因子參與腎性貧血，由于IL-6的循環(huán)水平較高，鐵調(diào)素升高，導(dǎo)致鐵螯合，鐵吸收減少，引起紅系骨髓的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)缺乏，產(chǎn)生缺鐵性紅細(xì)胞，加重貧血。此外，炎癥細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α也可通過抑制骨髓紅系前體細(xì)胞影響骨髓造血，加重腎性貧血。

3 微炎癥狀態(tài)與營養(yǎng)不良

當(dāng)CKD患者的身體處于持續(xù)微炎癥狀態(tài)時(shí)，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的代謝加快，身體的肌肉流失，內(nèi)臟和血液中的蛋白質(zhì)含量減少。微炎癥所產(chǎn)生的CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子等可以通過抑制胰島素受體底物-1相關(guān)PI3K的活性來增加肌肉蛋白質(zhì)降解，使靜息能量消耗增加，從而導(dǎo)致肌肉損失[8]。此外炎性細(xì)胞因子能夠通過干擾特定的大腦區(qū)域來調(diào)節(jié)食欲，從而影響進(jìn)餐的多少、持續(xù)時(shí)間和頻率。還可直接抑制胃酸的分泌及腸蠕動(dòng)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成瘦素，瘦素可增加能量消耗并抑制食物攝入[9]。營養(yǎng)攝入減少和高分解代謝會(huì)導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良會(huì)進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫功能導(dǎo)致微炎癥加重，使CKD患者營養(yǎng)狀況持續(xù)變差，形成惡性循環(huán)。

CKD患者微炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的相關(guān)機(jī)制

1 腎功能下降及免疫激活

CKD患者在腎功能受損的情況下，由于抗氧化和抗炎防御機(jī)制受損，腎臟更容易成為微炎癥的目標(biāo)。由于腎臟損傷，體內(nèi)腎臟清除功能下降，對促炎因子的清除降低，導(dǎo)致其水平升高。在一項(xiàng)3430名CKD患者的CRIC研究中[10]發(fā)現(xiàn)，隨著腎小球?yàn)V過率降低，CKD患者體內(nèi)促炎因子逐漸升高，表明微炎癥狀態(tài)的加重與腎功能下降呈現(xiàn)正相關(guān)。另一方面隨著CKD患者腎功能下降，體內(nèi)尿毒癥毒素逐漸累積，從而導(dǎo)致免疫通路被激活，激活的免疫系統(tǒng)導(dǎo)致促炎信號通路的激活，引起促炎因子分泌過多，反過來，循環(huán)中促炎因子水平升高也會(huì)進(jìn)一步損傷腎臟，導(dǎo)致腎臟清除率降低。其中核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要轉(zhuǎn)錄因子，該通路介導(dǎo)各種促炎細(xì)胞因子以及許多趨化因子的轉(zhuǎn)錄生成。Samantha White等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腎損傷后，tPA水平升高，可通過使NF-κB依賴性IP-10和MIP-1α的表達(dá)增加、促進(jìn)巨噬細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2至M1表型轉(zhuǎn)化，這3種不同的途徑分別激活NF-κB通路，最終導(dǎo)致腎臟微炎癥增加。最近一項(xiàng)研究表明[12]，NLRP3炎性小體在先天免疫中起重要作用，參與白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）成熟和釋放。這兩種細(xì)胞因子可激活它們各自存在于腎臟內(nèi)外細(xì)胞上的受體，導(dǎo)致釋放其他促炎細(xì)胞因子，從而在腎臟和全身建立起微炎癥環(huán)境。經(jīng)典的NLRP3-ASC-半胱天冬酶-1-IL-1β-IL-18軸已被證明可通過調(diào)節(jié)腎壞死性炎癥來促進(jìn)微炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生。

2 氧化應(yīng)激

在CKD患者體內(nèi)，多種代謝物不能正常排泄，進(jìn)一步刺激細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激與微炎癥可相互影響，氧化應(yīng)激可通過促炎氧化脂質(zhì)、高級氧化蛋白產(chǎn)物和晚期糖基化終產(chǎn)物的形成促進(jìn)炎癥。另外，在促氧化環(huán)境中可觸發(fā)NF-κB促炎通路的激活，NF-κB協(xié)調(diào)并刺激各種促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)的產(chǎn)生，以及白細(xì)胞和其他常駐促炎細(xì)胞的募集和活化，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。在微炎癥狀態(tài)下，活化的白細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生活性氧、氯和氮，從而加劇和延續(xù)氧化應(yīng)激[13]。Nrf2-Keap1信號通路是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化應(yīng)激信號通路，可響應(yīng)各種來源的氧化應(yīng)激信號，使Keap1-Nrf2復(fù)合物被破壞，新合成的Nrf2易位到細(xì)胞核，在那里激活了幾種抗氧化劑和解毒酶的轉(zhuǎn)錄生成。Nrf2的活化可以抑制NF-κB活性，從而減輕微炎癥[14]。在經(jīng)典的5/6腎切除術(shù)CKD模型中[15]表明，細(xì)胞核中Nrf2含量顯著降低，抑制分子Keap1明顯升高，提示在CKD中抗氧化機(jī)制的調(diào)節(jié)受損、抗氧化酶下調(diào)從而加劇腎臟微炎癥及氧化應(yīng)激。

3 腸道生態(tài)失調(diào)

在CKD患者中，尿毒素累積、腸水腫、結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間延長、纖維飲食限制、代謝性酸中毒以及頻繁使用抗生素可直接或間接導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)和腸道環(huán)境改變，導(dǎo)致腸黏膜炎癥、屏障破壞，引起腸道細(xì)菌和尿毒癥毒素在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移，并進(jìn)一步促進(jìn)全身微炎癥反應(yīng)[16-17]。一項(xiàng)關(guān)于5/6腎切除術(shù)后的小鼠的實(shí)驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)，CKD小鼠中的腸道微生物平衡被擾亂，炎癥因子IL-6，TNF-α和一氧化氮合酶的表達(dá)水平在遠(yuǎn)端結(jié)腸中升高、巨噬細(xì)胞浸潤在遠(yuǎn)端結(jié)腸中增加，這提示腎功能下降可使遠(yuǎn)端結(jié)腸微生物群失衡，可誘導(dǎo)腸道炎癥介質(zhì)的增加，引起腸道屏障的破壞。Xifan Wang等[19]發(fā)現(xiàn)，來自ESRD患者的微生物群可以通過產(chǎn)生過量的苯酚來破壞腸道屏障。隨著腸道屏障的預(yù)期損傷或破壞，更多的尿毒癥毒素、細(xì)菌和/或其結(jié)構(gòu)成分（如脂多糖）可以滲透到ESRD患者的循環(huán)中，加重腎臟疾病及微炎癥狀態(tài)。

4 透析因素相關(guān)

對于長期接受透析濾過的CKD患者，患者抗氧化應(yīng)激能力降低，體內(nèi)積累的免疫復(fù)合物會(huì)激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)以及其他免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體長期處于微炎癥狀態(tài)[20]。研究表明[21]對于血液透析患者，比起低通量血液透析，高通量血液透析可用于更好地降低炎癥反應(yīng)。血液透析中患者的血液需與透析液長期接觸，但是臨床上常用的透析液中的微生物質(zhì)量和雜質(zhì)可由于透析過程中存在反濾過機(jī)制進(jìn)入血液，并在血液中釋放某些致熱源從而促使炎性因子的分泌增加[22]。在臨床上，不論是中心靜脈導(dǎo)管還是自體動(dòng)靜脈瘺透析，透析患者都存在較高的導(dǎo)管相關(guān)的血流感染、通路部位感染以及靜脈內(nèi)瘺血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，這些頻繁的感染和血栓事件提供了額外的炎癥刺激，導(dǎo)致微炎癥進(jìn)一步加重[23]。

5 脂質(zhì)代謝異常

CKD可誘導(dǎo)脂質(zhì)和脂蛋白代謝在體內(nèi)平衡的紊亂，隨著腎功能惡化，甘油三酯（triglyceride，TG）濃度增加，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）濃度下降，而低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水 平保持在正常范圍內(nèi)或略有下降。由于CKD中蛋白質(zhì)組含量的改變，代謝溶質(zhì)積累和翻譯后修飾將HDL從抗炎分子轉(zhuǎn)化為促炎分子，并增強(qiáng)LDL的促炎特性，從而導(dǎo)致CKD患者體內(nèi)微炎癥的加重[24]。TG濃度增加，易產(chǎn)生脂質(zhì)的異位積累，脂質(zhì)的異位積累發(fā)生可在所有主要細(xì)胞類型中，導(dǎo)致系膜細(xì)胞，足細(xì)胞和近端小管細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能變化。腎臟內(nèi)的脂質(zhì)積累主要通過清道夫受體CD36介導(dǎo)，導(dǎo)致多種炎癥途徑的激活，包括通過Toll樣受體，NLRP3炎癥小體和TGF-β信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的炎癥途徑[25]。因此脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為是CKD微炎癥狀態(tài)產(chǎn)生的原因之一。

中醫(yī)藥治療CKD微炎癥狀態(tài)的進(jìn)展

目前臨床西醫(yī)治療方式主要包括保持健康的生活方式、常規(guī)藥物治療、改變透析方式等。西醫(yī)常規(guī)藥物治療主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、腎素抑制劑、他汀類藥物、抗氧化劑、及維生素D等。對于透析的患者而言，還可以通過改善透析膜生物相容性、提高透析用水和透析液的無菌水平等來減輕患者體內(nèi)微炎癥。然而其治療效果欠佳，因此如何用中醫(yī)中藥減輕CKD微炎癥狀態(tài)是我們未來需要重點(diǎn)研究的領(lǐng)域。近幾年來中醫(yī)藥對CKD微炎癥狀態(tài)影響的臨床研究以中藥復(fù)方、中藥成藥及外治法為主。對單味中藥及提取物、藥對的研究以動(dòng)物及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)為主。

1 中醫(yī)藥治療CKD微炎癥狀態(tài)的動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀。

1.1 單味中藥及提取物 魏升等[26]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪、莪術(shù)的主要活性成分之一黃芪甲苷、莪術(shù)醇可通過提升腎臟損傷模型大鼠的Sirt1的mRNA表達(dá)，進(jìn)而抑制NF-κB、NLRP3的表達(dá)，減少炎癥因子IL-1β作用的影響，改善模型大鼠24h尿蛋白水平、腎功能及微炎癥狀態(tài)。單娟萍等[27]建立順鉑小鼠腎損傷模型，用冬蟲夏草干預(yù)后的腎組織中丙二醛明顯降低，超氧化物歧化酶活性升高，促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平及凋亡細(xì)胞顯著減少，提示冬蟲夏草可能通過減輕微炎癥、降低氧化應(yīng)激和抑制腎小管上皮細(xì)胞的凋亡來實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)。劉怡然等[28]對脂多糖誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)模型進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果顯示用大黃素干預(yù)后可降低NLRP3、IL-1β、IL-18、NGAL、TNF-α的mRNA表達(dá)，表明大黃素可以通過抑制NLRP3炎性體的激活來減少脂多糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。

1.2 常用藥對 Hui Diao等[29]通過動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以黃芪和人參為主要成分的化合物可以在體內(nèi)和體外抑制Mincle/Syk/NF-κB信號通路，減少促炎性M1巨噬細(xì)胞的活化，并通過抑制Mincle來增加抗炎M2巨噬細(xì)胞的活化，可通過抑制腎臟炎癥來緩解腎損傷。張璇等[30]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)生地黃配伍玄參可通過抑制NF-κB的過度激活，來降低MCP-1相關(guān)蛋白的表達(dá)，來減輕腎臟的微炎癥并發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。Hao Yuand等[31]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和小鼠模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)黃芪與當(dāng)歸配伍可通過調(diào)節(jié)MAPK，PI3K-Akt和TNF等信號通路有效保護(hù)腎臟，其治療效果可歸因于抑制炎癥方面的作用。

2 中醫(yī)藥治療CKD微炎癥狀態(tài)的臨床研究現(xiàn)狀

2.1 中藥復(fù)方 張正春等[32]對CKD患者進(jìn)行臨床觀察發(fā)現(xiàn)自擬益腎疏利方（黃芪、黨參、菟絲子、杜仲、柴胡、黃芩、枳殼、懷牛膝、丹參、赤芍、 熟大黃、六月雪）聯(lián)合基礎(chǔ)治療能提高臨床總療效，降低患者體內(nèi)hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，其療效機(jī)制可能與改善患者微炎癥狀態(tài)有關(guān)。朱夢潔等[33]研究發(fā)現(xiàn)口服消瘀泄?jié)犸嫞S芪、川牛膝、桃仁、地龍、制軍、車前草，由補(bǔ)陽還五湯化裁而來）可降低CKD2～4期患者血清IL-6、白介素-17水平，提高白介素-10的血清含量，提示消瘀泄?jié)犸嬁赏ㄟ^提高患者體內(nèi)抗炎因子水平和降低促炎因子水平來改善其微炎癥狀態(tài)。劉天成等[34]研究發(fā)現(xiàn)自擬益腎補(bǔ)脾方（黃芪、黨參、菟絲子、白術(shù)、制首烏、續(xù)斷、陳皮、茯苓、山藥、大黃、澤蘭、赤芍、丹參）可改善腎性貧血臨床癥狀、腎功能相關(guān)指標(biāo)及微炎癥狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。張璐蕓等[35]研究發(fā)現(xiàn)自擬健脾補(bǔ)腎通絡(luò)方（黃芪、黃精、杜仲、當(dāng)歸、丹參、葛根、川芎、夏枯草、白蒺藜、白芥子、制大黃）可在延緩CKD患者腎功能進(jìn)展，糾正鈣磷代謝紊亂，有效緩解微炎癥，以達(dá)到緩解臨床癥狀和降低血管鈣化發(fā)生率的目的。

2.2 中藥成藥 王敏等[36]發(fā)現(xiàn)使用參烏益腎片治療的CKD4-5期非透析的患者的腎功能進(jìn)展的速度減慢。患者循環(huán)中的TNF-α，IL-6，白細(xì)胞誘素-1和白細(xì)胞介素-12水平降低，表明參烏益腎片具有減輕微炎癥狀態(tài)，保護(hù)或改善腎功能的作用。徐晏玲等[37]通過觀察CKD患者的血清鈣磷、CRP、PCT水平及腎功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)尿毒清顆粒能顯著糾正CKD3～5期患者鈣磷代謝絮亂，改善腎功能，減輕患者的微炎癥反應(yīng)。徐維等[38]對維持性血液透析的老年患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示前列地爾聯(lián)合腎康注射液能夠改善其微炎癥狀態(tài)，降低血清CRP、TNF-α、IL-6水平和抑制外周血單核細(xì)胞的NF-κB表達(dá)。其改善微炎癥狀態(tài)的機(jī)制可能與抑制單核細(xì)胞NF-κB的激活有關(guān)。禚麗琴[39]等研究發(fā)現(xiàn)金水寶片可提高維持性血液透析患者的血清白蛋白，降低循環(huán)中的微炎癥因子，改善其微炎癥狀態(tài)及營養(yǎng)狀況。

2.3 中藥外治法 劉雙霞等[40]用中藥腎衰灌腸液直腸滴入的方法給藥，治療組治療后hs-CRP、IL-6、IL-1以及TNF-α的水平相比對照組及治療前均明顯降低，證明中藥腎衰灌腸液可有效改善腎功能指標(biāo)，緩解機(jī)體微炎性狀態(tài)。孫響波等[41]觀察CKD2～3期伴微炎癥狀態(tài)的患者發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)足三里、脾腎俞穴位埋線治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4細(xì)胞百分?jǐn)?shù)明顯升高，CD8細(xì)胞百分?jǐn)?shù)降低，CD4/CD8比值升高，hs-CRP水平降低明顯，其治療機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，修復(fù)腎臟免疫紊亂，達(dá)到抑制炎性因子的產(chǎn)生改善患者微炎癥狀態(tài)的目的。黃海平等[42]采用中藥經(jīng)結(jié)腸透析治療的方法可使CKD患者臨床癥狀緩解明顯，腸道有益菌增加、有害菌減少，降低了微炎癥因子CRP、IL-6、TNF-α的水平，抑制微炎癥反應(yīng)。

小結(jié)與展望

隨著CKD微炎癥產(chǎn)生的相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步明確，改善CKD患者的微炎癥有望成為治療CKD的一種新的方向。中醫(yī)藥主要通過減少CKD患者體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)來改善微炎癥狀態(tài)，無論從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、臨床觀察，還是從內(nèi)服、外治等多個(gè)維度，均取得了一定成效。然而，關(guān)于中醫(yī)藥對CKD患者微炎癥狀態(tài)影響的基礎(chǔ)研究較少，大多缺乏大規(guī)模、可重復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，診斷治療和觀察指標(biāo)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也缺乏大樣本臨床觀察的數(shù)據(jù)支撐。因此將臨床研究與細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相結(jié)合研究，才能更好的發(fā)揮中醫(yī)藥治療CKD微炎癥狀態(tài)的優(yōu)勢。