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      兒童新冠病毒Omicron 株感染的臨床表現(xiàn)與生物學(xué)基礎(chǔ)

      2022-11-25 09:36:04徐言文項(xiàng)琳娟黃麗素
      臨床兒科雜志 2022年10期
      關(guān)鍵詞:宿主疫苗病例

      徐言文 王 群 項(xiàng)琳娟 黃麗素,2

      1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 新華兒童醫(yī)院感染科(上海 200092);2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(浙江杭州 310052)

      近兩年來,新型冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19)的病原體——嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)不斷突變,產(chǎn)生許多變異株,阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔(Delta)和奧密克戎(Omicron)陸續(xù)被世界衛(wèi)生組織列為關(guān)切變異株,Omicron 是SARS-CoV-2 目前突變最多的變異株,刺突蛋白的高度突變使其在傳染性、傳播特征、免疫逃逸能力上發(fā)生顯著變化[1]。截至2022 年6 月3日,全球COVID-19確診病例累計(jì)超過5.3億例。在大流行早期兒童感染率不到2%,明顯低于成人[2],Omicron 流行以來兒童病例增加尤為顯著。據(jù)美國兒科學(xué)會數(shù)據(jù),在2022 年1 月27 日至2022 年2 月3日,兒童病例占每周病例的25%之多[3],血清抗體檢測顯示兒童感染比例甚至超過了成人[4]。南非、英國、新加坡等多國也都觀察到了Omicron 帶來的兒童感染潮,我國今年的兒童感染比例也逐漸增加。Omicron 不僅造成兒童感染病例眾多,還帶來兒童患者臨床表型的變化。

      1 病毒親和力增強(qiáng)與受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域突變

      刺突蛋白是SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞的重要結(jié)構(gòu)。SARS-CoV-2 感染細(xì)胞的首要關(guān)鍵步驟是識別,即利用刺突蛋白S 1 亞基的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(receptor binding domain,RBD)結(jié)合宿主細(xì)胞表面的受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)受體[5],因此RBD-ACE2復(fù)合物的結(jié)合親和力是決定SARS-CoV-2 傳染性的主要因素之一。Omicron 的RBD-ACE 2 復(fù)合物結(jié)合親和力大小在不同研究測定的結(jié)果差異較大,約為野生型的2.4~9倍不等[6-7]。Omicron有60個插入、替換和缺失,刺突蛋白上就含有超過30 個位點(diǎn)的突變,其中15 個位于RBD,遠(yuǎn)多于Delta 的RBD 中的4 個突變。部分突變與先前VOC中的重要突變重疊,如K417N、N501Y、T478K等。既往研究證實(shí),單個突變?nèi)鏝 501 Y 可以增強(qiáng)與ACE 2 的結(jié)合親和力而有助于感染宿主細(xì)胞[8],K417N則對結(jié)合力有減弱作用[9]。但突變與突變之間存在“補(bǔ)償機(jī)制”,借助冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),S 477 N、T 478 K、Q 493 R 等多個氨基酸取代與ACE 2 建立了新的氫鍵或鹽橋,可以補(bǔ)償K417N、E484A等對相互作用力的削弱作用,因此整體而言,Omicron 的RBD 與ACE 2 受體之間的親和力有所增強(qiáng),使得更多的刺突蛋白處于穩(wěn)定的開放構(gòu)象[10],后者有利于宿主受體結(jié)合以及病毒的進(jìn)入,造成了傳播速度的加快和人際傳播力的增強(qiáng),也導(dǎo)致Omicron的代際間距,即一代病例感染與二代病例之間的時(shí)間間隔更短。

      2 潛伏期的縮短與亞譜系的傳播特征

      Omicron 的潛伏期短。原始病毒的潛伏期為1~14天,而Omicron的中位潛伏期約為3~4天[11],是原始病毒株的一半。潛伏期是指從病毒侵入機(jī)體到機(jī)體出現(xiàn)反應(yīng)或開始呈現(xiàn)癥狀的時(shí)間,其長短與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)。Omicron刺突蛋白的開放構(gòu)象使得RBD更容易暴露于宿主免疫系統(tǒng),免疫系統(tǒng)能更快速有效的回應(yīng)[10]。平均基本再生數(shù)(R 0)指在自然條件下(沒有任何干預(yù)措施、全部為易感人群的環(huán)境中)一個指示病例的平均感染人數(shù);而有效再生數(shù)(Rt)是指在具有一定免疫力或采取一定防控措施的人群中、在疾病流行的某一時(shí)間節(jié)點(diǎn),一個指示病例的平均感染人數(shù)。R0和Rt越大,代表傳播力越強(qiáng)。原始病毒株的R0為2.5,Delta的R0略低于7[12],而Omicron 的R 0 約為9.5。Rt 值除與病毒本身特性有關(guān)外,還因地域、人群免疫水平、防疫措施等外界因素差異而不同,因此在不同國家的研究里范圍從0.88至9.4不等,平均值為3.4[13]。

      值得注意的是,Omicron并非單一毒株,目前已進(jìn)化出BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5等多個亞型。BA.1曾是全球最流行的變異株,在2021年11月和12月占全球Omicron序列的97%以上,但很快在2022年2 月中旬被BA.2 取代。從突變數(shù)量看,BA.1 和BA.2在刺突蛋白上分別有38和31個突變,在RBD中有12個共同突變。Xu等[14]研究表明,BA.2 刺突蛋白與ACE2 的結(jié)合力是BA.1的2倍,結(jié)構(gòu)研究表明在BA.2 刺突蛋白的3 個RBD 均處于穩(wěn)定的開放構(gòu)象,為傳染性與傳播能力的增強(qiáng)奠定了基礎(chǔ)。代際間距和系列間距分別指原發(fā)病例與繼發(fā)病例之間的感染時(shí)間間隔和發(fā)病時(shí)間間隔。一項(xiàng)香港研究顯示,BA.1的中位代際間距和中位系列間距分別為2.38天和3.15天,BA.2的代際間距更短,只有2.17天[15]。另一項(xiàng)研究表明BA.2有更強(qiáng)的傳播力,Rt值約為BA.1 的1.4 倍[16]。導(dǎo)致本次中國上海疫情的Omicron株即為BA.2和BA.2.2亞型,自2022年3月1日至6月4日累計(jì)陽性感染者已超過60萬例。BA.3的傳播能力十分有限,病例數(shù)極少。攜帶有L452R、F486V等重要突變的BA.4和BA.5目前在南非等地再次推動當(dāng)?shù)夭±龜?shù)激增,WHO正密切監(jiān)測其流行情況。

      潛伏期縮短也給快速采取防控措施阻斷疫情蔓延帶來困難。兒童感染多表現(xiàn)為以家庭和學(xué)校為中心的聚集性感染。Omicron 家庭內(nèi)傳播的風(fēng)險(xiǎn)不容小覷,一項(xiàng)瑞典的研究則顯示Omicron 的家庭續(xù)發(fā)率為25.1%,是Delta的1.52倍(95%CI1.41~1.64)[17]。因此必須重視兒童在疾病傳播中的重要作用。

      3 臨床表型與組織嗜性

      SARS-CoV-2與ACE2受體結(jié)合后,還需要在弗林蛋白酶、Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶 (TMPRSS2)或組織蛋白酶L幫助下進(jìn)入宿主細(xì)胞。TMPRSS2和組織蛋白酶L分別介導(dǎo)了兩種不同的SARS-CoV-2進(jìn)入途徑,TMPRSS2存在于宿主細(xì)胞表面,介導(dǎo)膜融合途徑,而存在于胞內(nèi)的組織蛋白酶L 則介導(dǎo)內(nèi)吞途徑[5]。不同于既往病毒株主要依賴TMPRSS 2 介導(dǎo)的膜融合途徑,由于弗林蛋白酶切割位點(diǎn)區(qū)域的3個突變(P681H、H655Y、N679K)影響了S1/S2位點(diǎn)切割及膜融合,Omicron更傾向于組織蛋白酶L介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑入侵宿主細(xì)胞[18]。

      TMPRSS 2 表達(dá)的組織分布特征有助于解釋Omicron感染后的臨床特點(diǎn)。TMPRSS2在下呼吸道和胃腸道表達(dá)較高,而上呼吸道表達(dá)相對較低。Omicron對TMPRSS2的利用低下降低了肺部感染能力,但對內(nèi)吞途徑的偏好使其更容易進(jìn)入上呼吸道細(xì)胞。Hui等[19]發(fā)現(xiàn)Omicron 在離體支氣管中的增殖速度比Delta和原始株高了近70倍,但在肺組織中復(fù)制效率低下。因此,Omicron感染后以上呼吸道癥狀為主,肺部受累相對較輕。在倉鼠和小鼠動物模型上也都觀察到Omicron感染后體重減輕較少,肺部病理炎癥反應(yīng)較輕[20]。與上一個流行株Delta相比,Omicron感染后咽痛、聲嘶等急性喉炎病例明顯增加[21-22]。特別是5歲以下的幼兒,典型表現(xiàn)為突然發(fā)作的犬吠樣咳嗽、吸氣性喘鳴、聲音嘶啞、呼吸急促等,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸窘迫[23-24]。這可能與Omicron主要影響上呼吸道,而年齡小的兒童上呼吸道狹窄且易塌陷等原因有關(guān)。

      4 嚴(yán)重程度與合胞體形成

      既往病毒株引起的重癥COVID-19 患者中,肺組織樣本病理切片發(fā)現(xiàn)肺上皮融合形成多核巨細(xì)胞,又稱合胞體。合胞體結(jié)構(gòu)有助于病毒在細(xì)胞間傳播。TMPRSS2在介導(dǎo)SARS-CoV-2感染細(xì)胞與鄰近細(xì)胞發(fā)生膜融合、形成合胞體過程中發(fā)揮重要作用[25],但是由于Omicron對TMPRSS2利用低下,往往通過胞吞而非膜融合進(jìn)入宿主細(xì)胞,因此難以誘導(dǎo)合胞體形成[18],這使得致病性較輕。一些真實(shí)世界研究表明,Omicron 感染的嚴(yán)重程度不如原始毒株和其他變異株。Wolter 等[26]基于南非數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),與同時(shí)期非S基因靶標(biāo)失效(S-Gene Target Failure,SGTF)感染者相比,SGTF 感染者住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(aOR 0.2,95%CI0.1~0.3);與早期Delta 感染者相比,SGTF 感染者轉(zhuǎn)為重癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(aOR 0.3,95%CI0.2~0.5)。據(jù)美國CDC監(jiān)測數(shù)據(jù),Omicron 流行期間的標(biāo)化病死率比Delta 降低了一半。隨著Omicron的廣泛傳播,兒童急診就診和住院人數(shù)明顯增加,但目前初步研究表明,兒童Omicron感染的嚴(yán)重程度也低于Delta。美國一項(xiàng)納入了79 592例首次感染COVID-19的5歲以下兒童的回顧性研究發(fā)現(xiàn),在感染后3 天的時(shí)間窗內(nèi),Omicron隊(duì)列患兒與Delta 隊(duì)列患兒相比急診就診率降低了29%,住院率降低67%,ICU入住率降低68%,機(jī)械通氣率降低71%[27]。但由于Omicron出現(xiàn)時(shí)間相對較遲,存在既往感染和疫苗接種提高人群免疫水平的情況,因此對于其致病性降低程度目前仍存在爭議。

      合胞體還被認(rèn)為與COVID-19患者中出現(xiàn)的淋巴細(xì)胞減少癥有關(guān)[28]。但Omicron形成合胞體能力減弱、感染后誘發(fā)的炎癥反應(yīng)也較輕,在Wang等[29]對上海Omicron暴發(fā)初期(2022年3月7日-3月31日)定點(diǎn)醫(yī)院收治患兒的研究中,225例患兒有血常規(guī)結(jié)果,其中37例(16.4%)出現(xiàn)一過性白細(xì)胞減少,173 例 (76.9%)白細(xì)胞范圍在(4~9)×109/L;在187例有C反應(yīng)蛋白結(jié)果的患兒中,178例(95.2%)CRP<8 mg/L,出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少的比例不高。

      5 免疫反應(yīng)與兒童重癥和危險(xiǎn)因素

      兒童COVID-19以無癥狀感染者和輕癥患者為主,疾病嚴(yán)重程度較成人更輕的原因之一在于兩者有不同的免疫特征。Loske等[30]收集了從4歲至77歲的兒童和成人SARS-CoV-2感染者及健康對照的鼻拭子,通過單細(xì)胞測序揭示了鼻黏膜免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的顯著差異,健康成年人的鼻腔樣本中很少檢測到免疫細(xì)胞,但健康兒童中含有以中性粒細(xì)胞為主的各種免疫細(xì)胞亞群,同時(shí)也高表達(dá)MDA5、RIG-1、LGP2等模式識別受體,目前認(rèn)為MDA5和LGP2是誘導(dǎo)IFN-α的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[31]。相比成人,兒童上呼吸道黏膜免疫系統(tǒng)處于預(yù)先激活的狀態(tài),因此可以在SARS-CoV-2感染早期釋放干擾素并控制感染。而在成人COVID-19患者中,更強(qiáng)大的適應(yīng)性免疫反而可能致全身炎癥反應(yīng)失調(diào)造成多器官損傷。Weisberg等[32]發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 感染后兒童和成人有不同的抗體反應(yīng),兒童的SARS-CoV-2特異性抗體反應(yīng)主要為抗刺突蛋白IgG抗體,中和活性水平低,嚴(yán)重程度不等的兒童表現(xiàn)出相似的抗體譜;而在成人COVID-19隊(duì)列中,患有嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征的患者不僅有白介素-6、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶等全身炎癥反應(yīng)物的顯著升高,SARS-CoV-2特異性抗體也表現(xiàn)出更高的豐度、廣度和中和活性。

      此外,更少的合并癥和高危因素(肥胖、糖尿病和高血壓等)也是兒童嚴(yán)重程度較低的原因。但是兒童感染SARS-CoV-2 仍有可能出現(xiàn)重癥,表現(xiàn)為呼吸衰竭、心肌炎、休克、急性腎衰竭、凝血功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)受累(腦炎、腦卒中、腦水腫、格林-巴雷綜合征)和多系統(tǒng)器官衰竭等。兒童Omicron感染后嗅覺和味覺喪失并不常見,但各國陸續(xù)也有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的相關(guān)報(bào)道,主要表現(xiàn)為抽搐、驚厥,嚴(yán)重者可表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài),其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如嗜睡、譫妄等也有報(bào)道[33-34]。一項(xiàng)南非研究在125例住院患兒中觀察到有19 例(20%)出現(xiàn)無并發(fā)癥的驚厥,大部分患兒考慮為熱性驚厥,但也有部分患兒不符合熱性驚厥的定義,不排除潛在腦炎的可能性[35]。其機(jī)制目前推測與病毒對神經(jīng)細(xì)胞的直接損傷、血管內(nèi)皮損傷、過度炎癥或自身免疫性損傷、缺氧或過度鎮(zhèn)靜所致的繼發(fā)損傷等有關(guān)[36]。與兒童重癥COVID-19相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括新生兒、早產(chǎn)兒、先天性心肺氣道疾病、慢性心腎疾病、營養(yǎng)不良、肥胖、糖尿病、神經(jīng)發(fā)育障礙(腦性癱瘓、21 三體綜合征等)、免疫低下(免疫缺陷病、腫瘤、使用免疫抑制劑)、鐮刀型細(xì)胞貧血癥等[37]。

      大多數(shù)患有COVID-19 的兒童癥狀較輕且預(yù)后良好,極少數(shù)可能會出現(xiàn)一種類似于川崎病和中毒性休克綜合征的過度炎癥反應(yīng),稱為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(multisystem inflammatory syndrome,MIS-C)。MIS-C一般發(fā)生在SARS-CoV-2感染后的2~6周,臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱和炎癥標(biāo)志物升高,伴有多器官系統(tǒng)受累,包括心血管、胃腸道、腎臟、血液、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)等,但不一定表現(xiàn)有COVID-19典型的呼吸道癥狀。與COVID-19 患兒表現(xiàn)出強(qiáng)烈的Ⅰ型干擾素反應(yīng)不同,MIS-C患兒中表現(xiàn)出Ⅱ型干擾素依賴和NF-κB依賴、可溶性刺突蛋白水平升高等免疫特征[38]。SARS-CoV-2 的刺突蛋白上存在超抗原序列,超抗原是一類只需極低濃度即可激活大量的T細(xì)胞克隆、產(chǎn)生過度免疫應(yīng)答的物質(zhì),由其介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴被認(rèn)為是引起MIS-C的可能機(jī)制[39]。但Omicron流行以來,MIS-C的發(fā)病率顯著下降[40],原因是否與刺突蛋白中的突變相關(guān)仍有待進(jìn)一步研究。

      6 免疫逃逸與疫苗預(yù)防

      SARS-CoV-2 刺突蛋白的RBD 和N-端結(jié)構(gòu)域均為中和抗體靶點(diǎn),Omicron 在這兩個結(jié)構(gòu)域中的大量突變帶來空間位阻效應(yīng)、抗體-抗原相互作用以及刺突蛋白局部結(jié)構(gòu)的變化,進(jìn)而影響抗體識別,導(dǎo)致病毒逃避既往感染或疫苗接種誘導(dǎo)的中和抗體作用[41]?,F(xiàn)有的滅活疫苗、mRNA 疫苗和腺病毒疫苗的有效性均大大降低。兒童中使用最廣泛的是具有很高安全性的滅活疫苗。一項(xiàng)智利隊(duì)列研究結(jié)果顯示,科興生物的滅活疫苗CoronaVac預(yù)防3至5歲兒童感染Omicron后出現(xiàn)癥狀性COVID-19的有效率為38.2%(95%CI:36.5%~39.9%),預(yù)防住院的有效率達(dá)64.6%(95%CI:49.6%~75.2%),預(yù)防ICU入住的有效率為69%(95%CI:18.6%~88.2%)[42]。雖然Omicron刺突蛋白中的突變使得疫苗產(chǎn)生的中和抗體保護(hù)效果減弱,但細(xì)胞免疫反應(yīng)的組分(如T淋巴細(xì)胞)仍然可以靶向Omicron并發(fā)揮作用[43],使得重癥減少。被認(rèn)為對SARS-Cov-2 原始病毒株最有效的mRNA疫苗,如輝瑞的BNT162b2和莫德納的mRNA-1273,也在超半數(shù)受試者中發(fā)現(xiàn)未能對Omicron產(chǎn)生有效的中和效價(jià)。

      一項(xiàng)在卡塔爾居民中的研究顯示,接種兩劑輝瑞mRNA 疫苗對于BA.1 亞型感染的保護(hù)作用只持續(xù)了大約3個月,有效率很快在第 4到6個月從最高的46.6%(95%CI:33.4%~57.2%)下降至10%及以下,但在接種加強(qiáng)針后,有效率迅速回升至59.9%(95%CI:51.2%~67.0%);對于BA.2亞型情況類似。盡管常規(guī)兩劑疫苗的保護(hù)作用十分有限且會隨著時(shí)間的推移而減弱,但對COVID-19 住院和死亡的有效率仍維持在70%~80%之間,并在接種加強(qiáng)針后超過90%[44]。

      7 小結(jié)與展望

      與先前VOC相比,Omicron 的生物學(xué)特性已經(jīng)發(fā)生較大變化。作為目前突變程度最高的變異株,其刺突蛋白中的大量突變賦予了增強(qiáng)的傳染性、傳播力、免疫逃逸能力和減弱的毒力。隨著Omicron廣泛的社區(qū)傳播,不能忽視大流行對兒童健康的影響。兒童有其獨(dú)特的生理特點(diǎn)和免疫特點(diǎn),臨床表現(xiàn)以無癥狀和輕癥為主,但有高危因素的患兒仍有進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)。Omicron 的持續(xù)進(jìn)化也警醒我們,COVID-19 大流行遠(yuǎn)未結(jié)束,我們對病毒的了解仍十分有限。盡管Omicron 可以逃避疫苗或先前感染后誘導(dǎo)的抗體免疫,但常規(guī)兩劑疫苗仍能夠減少住院、重癥及死亡的發(fā)生,加強(qiáng)針的接種則能進(jìn)一步提升保護(hù)力。接種疫苗依舊是當(dāng)下預(yù)防感染、減少重癥的最有效措施。

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