劉李娜，程寅龍，丁 猛，李 喆，劉小宇*

(1.中國(guó)人民解放軍海軍特色醫(yī)學(xué)中心，上海 200433；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 藥理學(xué)系，北京 100005)

聲波是環(huán)境信息的重要組成部分，與光、熱、氣味分子等共同構(gòu)成了紛繁復(fù)雜的信息網(wǎng)絡(luò)。在漫長(zhǎng)的演化過(guò)程中，動(dòng)物進(jìn)化出了可以響應(yīng)聲波信息的感官系統(tǒng)——聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)。聲波信息被耳蝸處理為電信號(hào)之后由聽(tīng)神經(jīng)傳入，經(jīng)耳蝸核、上橄欖核、外側(cè)丘系、下丘和內(nèi)側(cè)膝狀體核的處理，最終投射到聽(tīng)皮質(zhì)。人類聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)聲波譜有著較寬的敏感范圍，可以接收的聲波頻率范圍為20～20 000 Hz，范圍橫跨約10個(gè)八度音階。頻率在20 Hz以下的聲波被定義為次聲波，而高于20 000 Hz的聲波則為超聲波。除頻率外，研究人員還采用了一系列物理單位用以定義聲波的強(qiáng)度。由于聲音由機(jī)械振動(dòng)產(chǎn)生，根據(jù)其機(jī)械能定義，聲強(qiáng)的單位為瓦特(W)；而聲壓則表示為每平方米上的聲強(qiáng)(W/m2)， 單位為帕斯卡(Pa)。在生產(chǎn)生活中常用于反映音量的物理量是聲壓級(jí)，其單位則為分貝(dB)，是對(duì)聲壓進(jìn)行對(duì)數(shù)變換之后得到的。雖然人類個(gè)體對(duì)聲波的舒適度感受各有不同，但往往具有特定頻率和節(jié)奏以及較低聲壓級(jí)的聲波更容易給人類帶來(lái)舒適的身心體驗(yàn)。目前被證明具有預(yù)防和治療疾病功效的聲波絕大部分也出自這一區(qū)間，而較高聲壓級(jí)的噪音則被證明會(huì)對(duì)身體帶來(lái)不利影響。

1 基于聲波的神經(jīng)精神保護(hù)和治療

用于治療和改善神經(jīng)精神系統(tǒng)功能的聲波主要包括了音樂(lè)、白噪聲、特定頻率聲波和自然聲音。

1.1 音樂(lè)

音樂(lè)目前已被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的治療。與單獨(dú)常規(guī)治療(例如心理治療與藥物治療等)相比，常規(guī)治療結(jié)合音樂(lè)療法可以緩解抑郁癥狀并減輕焦慮水平，同時(shí)不良事件發(fā)生概率沒(méi)有發(fā)生顯著變化，這提示音樂(lè)療法具有較好的有效性和安全性。近紅外光譜的神經(jīng)成像顯示，音樂(lè)刺激主要作用于抑郁癥患者的眶額皮質(zhì)(orbitofrontal cortex,OFC)、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventro-medial prefrontal cortex,VMPFC)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，進(jìn)而增強(qiáng)了大腦的獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制、積極情緒和認(rèn)知功能[1]。以表現(xiàn)出焦慮相關(guān)行為的人源化BDNF Met/Met敲入轉(zhuǎn)基因小鼠為研究對(duì)象，音樂(lè)療法可誘導(dǎo)其腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達(dá)，緩解焦慮癥狀，證明音樂(lè)療法的抗焦慮作用至少一部分由BDNF介導(dǎo)[2]。此外，音樂(lè)療法可以減輕精神分裂癥患者幻聽(tīng)癥狀，降低表征陽(yáng)性癥狀的SAPS評(píng)分，并提高表征生存質(zhì)量的WHOQOL-BREF評(píng)分[3]。通過(guò)磁共振成像技術(shù)，研究者觀察到音樂(lè)干預(yù)對(duì)精神分裂癥患者腦內(nèi)靜態(tài)蒼白球-海馬功能連接的逆轉(zhuǎn)，提示音樂(lè)可能通過(guò)增強(qiáng)動(dòng)態(tài)蒼白球-默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode netwrok,DMN)功能連接，調(diào)節(jié)大腦網(wǎng)絡(luò)之間的信息流，進(jìn)而緩解精神分裂癥的癥狀[4]。

一項(xiàng)針對(duì)老年癡呆癥患者的研究表明，接受音樂(lè)療法尤其是主動(dòng)式音樂(lè)療法的患者在認(rèn)知、行為和功能狀態(tài)這些方面的癥狀均得到改善，其中包括了表征全局認(rèn)知能力的MMSE評(píng)分和表征獨(dú)立生活能力的BI評(píng)分提高，以及表征行為障礙程度的NPI評(píng)分下降[5]。對(duì)帕金森病患者核磁共振成像的研究顯示，音樂(lè)治療可以加強(qiáng)聽(tīng)覺(jué)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)之間的功能連接，提示音樂(lè)療法改善運(yùn)動(dòng)機(jī)能的機(jī)制可能與聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的協(xié)同激活有關(guān)[6]。以上研究表明，音樂(lè)能夠用于治療和改善神經(jīng)退行性疾病。

音樂(lè)也被用于干預(yù)卒中和癲癇的治療。音樂(lè)可以刺激腦缺血模型大鼠的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中BDNF的分泌，促進(jìn)神經(jīng)元數(shù)量的恢復(fù)和神經(jīng)元之間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重建，進(jìn)而改善運(yùn)動(dòng)功能[7]。每天接受莫扎特(Mozart WA)K.448(D大調(diào)鋼琴奏鳴曲K.488)音樂(lè)刺激后，癲癇患者在治療期間的癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少[8]。

絕大部分有關(guān)音樂(lè)治療的報(bào)道均為臨床應(yīng)用的調(diào)查，關(guān)于分子機(jī)制的報(bào)道較少，這可能與音樂(lè)自身的性質(zhì)有關(guān)。作為人為創(chuàng)造的旋律，音樂(lè)是人類情感的表達(dá)，也更容易與人類產(chǎn)生共鳴，這對(duì)基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的機(jī)制研究有較大的困難。但毫無(wú)疑問(wèn)，音樂(lè)療法是一種無(wú)創(chuàng)且能為患者帶來(lái)精神愉悅的治療方式，具有較好的推廣價(jià)值。因此，加強(qiáng)相關(guān)作用機(jī)制研究有利于更好地發(fā)揮音樂(lè)的治療作用。

1.2 白噪聲

白噪聲是指功率譜密度在整個(gè)頻域內(nèi)均勻分布的單調(diào)重復(fù)噪聲，聽(tīng)起來(lái)像降雨聲或風(fēng)吹樹(shù)葉的沙沙聲。與音樂(lè)療法相比，白噪聲刺激則更集中地應(yīng)用在改善認(rèn)知水平方面。在接受白噪聲刺激后，閱讀障礙和語(yǔ)音解碼困難兒童的閱讀和記憶評(píng)分顯著提高[9]，注意力缺陷/多動(dòng)障礙兒童的言語(yǔ)工作記憶評(píng)分顯著提高[10]。磁共振成像研究表明，白噪音增強(qiáng)的階段性多巴胺釋放可以調(diào)節(jié)顳上溝(superior temporal sulcus,STS)活動(dòng)，從而驅(qū)動(dòng)注意力，改善編碼和記憶形成[11]。

除對(duì)認(rèn)知水平的研究外，一些研究還調(diào)查了白噪聲對(duì)于睡眠的影響。在暴露于高水平的環(huán)境噪聲而導(dǎo)致睡眠困難的人群中，白噪聲治療降低了入睡潛伏期和睡后覺(jué)醒時(shí)間(wake time after sleep onset,WASO)，進(jìn)而提高睡眠質(zhì)量[12]。

與音樂(lè)療法相比，雖然白噪聲同樣具有治療疾病潛力，但研究相對(duì)較少，具有更大的研究和開(kāi)發(fā)空間，特別是對(duì)于白噪音聲波頻率和聲壓級(jí)的選取，對(duì)保證其療效和安全性至關(guān)重要。

1.3 特定頻率聲波

許多高級(jí)認(rèn)知功能伴隨著特定頻率的神經(jīng)電信號(hào)振蕩，通常為30～90 Hz，這一頻率范圍內(nèi)的振蕩也被稱為伽馬波或者伽馬振蕩。通過(guò)40 Hz的聲光刺激，5xFAD小鼠的空間記憶功能得到改善，同時(shí)還伴隨著腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白斑塊的沉積減輕，tau蛋白T181和S386兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化水平降低。有研究證明，聲波刺激通過(guò)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的攝取，以及血管擴(kuò)張反應(yīng)和潛在的經(jīng)血管轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，共同促進(jìn)了腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的清除[13]。臨床研究顯示，40 Hz的聲光刺激對(duì)阿爾茨海默病患者的治療具有較好的安全性、可耐受性和依從性。經(jīng)過(guò)8周的治療，阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接加強(qiáng)；而刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖的TGF-α以及刺激小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和遷移的IL-5和MIP-1β顯著下調(diào)；此外，調(diào)節(jié)關(guān)鍵的免疫信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的TWEAK也顯著下調(diào)[14]。

1.4 自然聲音

自然聲音指自然環(huán)境中大氣運(yùn)動(dòng)、地表徑流和生物活動(dòng)等過(guò)程伴隨的聲音，例如水聲、鳥(niǎo)鳴聲等。隨著城市化的進(jìn)程，人類逐漸遠(yuǎn)離自然，接觸自然聲音的機(jī)會(huì)也顯著減少，對(duì)人類身心健康是一種潛在的危害。有證據(jù)表明，接觸自然聲音可以減少壓力和煩惱，其中水聲促進(jìn)健康和積極的情感，而鳥(niǎo)聲更傾向于減輕壓力和煩惱[15]。目前對(duì)自然聲音的研究絕大部分集中于其對(duì)健康人群的精神情緒改善，而對(duì)神經(jīng)精神患者的治療效果尚待進(jìn)一步的探索。

2 聲波對(duì)于神經(jīng)精神系統(tǒng)的不利影響

聲波刺激對(duì)于神經(jīng)精神系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是一柄雙刃劍，一方面可以幫助高級(jí)中樞系統(tǒng)獲取外界信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)精神系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，另一方面也可能會(huì)給神經(jīng)精神系統(tǒng)帶來(lái)不利影響，而最主要的有害聲波便是噪聲。噪聲指干擾正常生產(chǎn)生活或能夠引起煩躁的一類聲波，通常具有無(wú)序的旋律或較高的聲壓級(jí)。交通、工業(yè)和社區(qū)活動(dòng)產(chǎn)生的噪音污染在人口密集地區(qū)普遍存在，儼然成為當(dāng)今一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。噪音污染(noise pollution)對(duì)人類健康的威脅一直受到廣泛關(guān)注，其對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)均造成了明顯的損傷，甚至可能會(huì)提高癌癥發(fā)病率。噪音對(duì)神經(jīng)精神系統(tǒng)的影響主要集中在以下兩個(gè)方面。

2.1 噪聲對(duì)于精神健康的影響

噪聲暴露會(huì)導(dǎo)致一系列精神問(wèn)題，其中最明顯的是抑郁、焦慮和睡眠障礙。研究表明，交通噪聲與抑郁癥和焦慮癥的患病率升高相關(guān)，每增加3.21 dB (A)(A 加權(quán)分貝)的交通噪音水平，抑郁癥的OR值為 1.26(95%CI:1.08～1.47)，焦慮癥的OR值為1.29(95%CI:1.11～1.50)[16]。此外，不僅是抑郁癥和焦慮癥，噪聲暴露還被證明會(huì)對(duì)睡眠造成影響，夜間噪聲刺激會(huì)延長(zhǎng)快速眼動(dòng)睡眠的潛伏期，縮短快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間，導(dǎo)致自述的睡眠質(zhì)量下降(疲勞、煩躁、愉悅度下降等)[17]。

2.2 噪聲對(duì)于認(rèn)知功能的影響

噪聲對(duì)于認(rèn)知功能的影響主要集中在對(duì)于兒童認(rèn)知發(fā)育的影響、老年人認(rèn)知功能的長(zhǎng)期損害和職業(yè)暴露對(duì)于健康成年人的認(rèn)知影響。在校期間暴露于道路交通噪聲會(huì)延緩1歲以上學(xué)童的工作記憶、復(fù)雜工作記憶和注意力的發(fā)展，而室內(nèi)噪聲波動(dòng)對(duì)認(rèn)知影響較平均噪聲水平而言更為顯著[18]。在長(zhǎng)期社區(qū)噪音暴露的情況下，暴露的程度越嚴(yán)重，老年人患輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)和阿爾茨海默病(AD)的概率越高，認(rèn)知能力越差，尤其體現(xiàn)在知覺(jué)速度的下降上，影響顯著增加[19]。而針對(duì)職業(yè)暴露的研究表明，噪聲同樣會(huì)損傷健康成年人的認(rèn)知功能，高于85 dB (A) 的工業(yè)噪音會(huì)導(dǎo)致工人注意力和記憶力評(píng)分下降，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)[20]。究其機(jī)制，暴露于噪聲之下會(huì)誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生功能紊亂，包括刺激下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalanco-pituitary-adrenal,HPA)軸反應(yīng)，提高血清皮質(zhì)酮水平；誘導(dǎo)表達(dá)CD 68的促炎型小膠質(zhì)細(xì)胞激活，上調(diào)小鼠海馬中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平；損傷海馬體區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)作用及其相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)；以及導(dǎo)致血腦屏障的破壞，這些機(jī)制可能共同作用介導(dǎo)了認(rèn)知功能的損傷[21-23]。3×Tg-AD小鼠是一種攜帶人源阿爾茨海默病(AD)致病基因突變APPSwe、tauP301L和PS1M146V的動(dòng)物模型，噪聲暴露造成的3×Tg-AD小鼠聽(tīng)力損失誘發(fā)了海馬體區(qū)域樹(shù)突棘密度下降、tau蛋白磷酸化水平升高、炎性標(biāo)志物TNF-α 和 IL-1β水平升高，以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量的升高，進(jìn)而加劇認(rèn)知能力下降[24]。

3 問(wèn)題與展望

聲波刺激廣泛地存在于日常生產(chǎn)生活之中，在聲波的利用及抗噪保護(hù)上，顯然抗噪保護(hù)走在了前端。隨著工業(yè)化的進(jìn)程，噪聲污染給生活帶來(lái)了負(fù)面影響，但隨著對(duì)噪音研究的深入，減少噪音污染的防控工作已經(jīng)得到了較好的推進(jìn)，包括通過(guò)《中華人民共和國(guó)噪聲污染防治法》對(duì)噪音污染進(jìn)行防控、在公共設(shè)施建設(shè)中加入抗噪減噪設(shè)施、抗噪減噪新設(shè)備及新型材料材料的開(kāi)發(fā)研究及轉(zhuǎn)化等。

在聲波的醫(yī)療利用開(kāi)發(fā)上，還有待進(jìn)一步推進(jìn)。伴隨著對(duì)聲波生物學(xué)效應(yīng)研究的加深，從日常生活中采集乃至人工合成聲波用于疾病治療和癥狀改善正在成為現(xiàn)實(shí)。聲波刺激在神經(jīng)精神治療方面最大的優(yōu)勢(shì)在于其既避免了介入治療的損傷，同時(shí)具有較好的安全性，有利于長(zhǎng)期治療，并可提高患者的依從性。除了采集日常生產(chǎn)生活中的聲波(如音樂(lè)、白噪聲和自然聲音)用于治療以外，模仿腦內(nèi)正常電信號(hào)的人造聲波也可能是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新途徑。與傳統(tǒng)聲波相比，特定頻率聲波治療的優(yōu)勢(shì)在于聲波選取完全可控，更利于療法的開(kāi)發(fā)和臨床推廣。

雖然聲波刺激療法在輔助治療和改善精神情緒領(lǐng)域已表現(xiàn)出明顯的應(yīng)用價(jià)值，但尚不能作為獨(dú)立治療手段應(yīng)用于臨床，究其原因主要在于聲波的研究長(zhǎng)期處于臨床研究觀察階段，對(duì)于深層機(jī)制的探索研究較少，限制了聲波療法的發(fā)展。深入探索聲波的作用機(jī)制，可以進(jìn)一步明確聲波療法的適應(yīng)癥和應(yīng)用范圍，有利于推進(jìn)對(duì)聲波療法的療程、旋律、聲波頻率和強(qiáng)度等多維度的優(yōu)化，進(jìn)一步提高其療效，使得聲波刺激療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治上發(fā)揮其應(yīng)有的積極作用。