系統(tǒng)性紅斑狼瘡男性患者臨床特征研究進(jìn)展

李 敏 夏育民

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，陜西西安，710004

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是典型的自身免疫性疾病之一，以產(chǎn)生大量的自身抗體及全身多器官受累為特征，患病率約12/105～39/105[1]。其中，90%患者為育齡期女性。SLE在任何年齡段均可被診斷，10歲以下兒童女性和男性患病率比(female:male F∶M)約為1.2[2]，育齡期F∶M顯著增高至8～15[3]，在老年人該比例逐漸下降至3[2]。F∶M隨年齡增長呈動(dòng)態(tài)變化。多數(shù)男性SLE患者診斷疾病發(fā)生在20歲以前或更晚。

目前認(rèn)為，男性SLE病因可能與遺傳因素、基因染色體、性激素、胎兒發(fā)育階段宮內(nèi)性激素水平異常、免疫器官發(fā)育異常及工作生活習(xí)慣等因素相關(guān)。整體上，男性SLE患者的臨床表現(xiàn)譜與女性相似，但在受累器官、疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥及預(yù)后等方面與女性存在差異。男性SLE治療原則與女性患者相似，但在藥物選擇方面有區(qū)別。由此可見，男性與女性SLE在諸多方面存在差異，將男性SLE簡單歸入SLE，尤其與女性SLE不加區(qū)別的討論或研究，存在不妥之處。實(shí)際上，對于性別差異較大的疾病，應(yīng)基于其特征，改進(jìn)其診斷與治療方法，給予患者針對性的治療及健康管理[4]。本綜述，對于男性SLE的臨床特征及研究進(jìn)展進(jìn)行深入分析。

1 男性SLE病因及機(jī)制

SLE病因尚未明確，大量研究顯示遺傳、性激素、環(huán)境、感染等因素與本病有關(guān)。男性SLE的病因可能與以下幾個(gè)方面相關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究闡明。

1.1 遺傳及染色體因素 遺傳因素在SLE易感性中起著重要作用。與普通人群相比，SLE患者一級親屬患病風(fēng)險(xiǎn)增加了17倍[5]。分析SLE患者的女性、男性和兩性親屬受影響的相對危險(xiǎn)度時(shí)發(fā)現(xiàn),受影響的男性親屬往往有較高的相對危險(xiǎn)度[5]。應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已發(fā)現(xiàn)60多種與SLE相關(guān)的基因位點(diǎn)，其中基因位點(diǎn)BANK1、STAT4、BLK、TNFAIP3、TNFSF4、IRF5和HLA的男女比例為9∶1[6]。Xing等人研究證實(shí)了13q32是非洲裔美國人SLE的易感基因之一，且男性為高危人群[7]。一項(xiàng)隊(duì)列研究中評估SPP1多態(tài)性與SLE關(guān)聯(lián)的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，SPP1基因可能與SLE的發(fā)展有關(guān)，尤其是在男性中[8]。此外，TLR7基因的rs3853839與男性SLE具有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，尤其在中國及日本男性中[9]。活動(dòng)期SLE患者外周血單核細(xì)胞 TLR 7mRNA 表達(dá)高于穩(wěn)定期SLE患者和正常人。TLR 7促進(jìn)IFN-α、IL-6、IL-8、IL-10、TNF等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，參與SLE的發(fā)病[10]。

SLE與性染色體異常有關(guān)。男性SLE患者的Klinefelte綜合征發(fā)病率增加了14倍[11]。Klinefelte綜合征是一種性染色異常(染色體核型多為47，XXY)疾病，主要表現(xiàn)為睪丸硬小、類無睪癥身材、男性乳腺發(fā)育、性功能障礙、不育等癥狀[11]。減數(shù)分裂期間X染色體的不分離導(dǎo)致染色體核型含兩條X(46+XX或47+XXY)。含兩條X染色體發(fā)生SLE的概率是含一條X染色體(46+XY)SLE發(fā)病率的10倍，SLE部分易感性由X染色體劑量效應(yīng)所致[12]，而且，合并Klinefelter綜合征的SLE患者與單純SLE相比，前者時(shí)狼瘡癥狀(不包括狼瘡性腎炎)更為嚴(yán)重[2]。

1.2 性激素 性激素被認(rèn)為是SLE的重要發(fā)病因素。雌激素作用于免疫系統(tǒng)，引起免疫功能異常激活，使B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體而發(fā)病。男性以雄激素為主，雄激素被認(rèn)為是SLE的保護(hù)因素。女性SLE患者的雄激素水平低于對照組[13]，那么男性SLE患者是否具有雄激素分泌不足的特征?這仍需進(jìn)一步研究闡明。大多數(shù)男性SLE患者性腺功能正常，而疾病以及治療副作用可導(dǎo)致性腺功能異常[14]，影響雄激素的分泌。

雄激素參與了免疫器官的發(fā)育成熟過程。自身免疫調(diào)節(jié)基因位(autoimmune regulator AIRE)是一種在胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是T淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟中免疫耐受和陰性選擇的關(guān)鍵因素。AIRE的表達(dá)與自身免疫性疾病相關(guān)。女性胸腺中的AIRE表達(dá)降低，尤其在青春期后[15]。Zhu等發(fā)現(xiàn)雄激素受體與AIRE啟動(dòng)子結(jié)合并增加AIRE的表達(dá)，因此男性AIRE的表達(dá)增加[16]。那么男性SLE患者是否發(fā)生AIRE的表達(dá)減少或雄激素及其受體異常？其機(jī)制是什么？這些都值得進(jìn)一步研究，可為男性SLE的研究提供新思路。

SLE患者胎兒發(fā)育階段宮內(nèi)性激素水平異?？赡軈⑴c了發(fā)病。Lutchmaya等[17]發(fā)現(xiàn)，右手的2D∶4D(第二與第四個(gè)手指長度比)與羊水中雄激素與雌激素濃度比(FT/FE)之間呈負(fù)相關(guān)，并且與性別無關(guān)。男性SLE患者與正常男性、女性相比，前者右手的2D∶4D降低。間接證明了SLE患者產(chǎn)前宮內(nèi)處于高雄激素、低雌激素環(huán)境[18]。因此，男性2D∶4D降低可能會(huì)成為男性SLE的發(fā)病特征之一。

1.3 工作及生活習(xí)慣 紫外線可誘發(fā)或加重SLE。生活及工作中男性戶外活動(dòng)、接觸紫外線的機(jī)會(huì)多于女性，而較少使用防曬霜。這一社會(huì)特性可能會(huì)增加男性SLE患者誘發(fā)與加重的幾率，但目前缺乏關(guān)于這方面的研究，這值得進(jìn)一步研究。紫外線使皮膚組織DNA結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，抑制DNA甲基化[19]。但是，通過抑制DNA甲基化而引發(fā)SLE的具體機(jī)制仍未明確。紫外線還可激活Th2細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，減少Th1細(xì)胞，增加炎癥介質(zhì)[20]。紫外線導(dǎo)致的表皮損傷可能會(huì)驅(qū)動(dòng)全身的自身免疫反應(yīng)，并可能誘發(fā)某些鼠模型的狼瘡性腎炎[21]。Ansel等[22]研究發(fā)現(xiàn)，紫外線會(huì)導(dǎo)致BXSB雄性小鼠過早死亡，還會(huì)導(dǎo)致BXSB雄性小鼠血清dsDNA抗體產(chǎn)生、脾B細(xì)胞活性和腎小球炎癥變化顯著增加。這些機(jī)制可能參與了紫外線誘發(fā)或加重SLE。

1.4 微生物感染 近年來，不斷有證據(jù)證明腸道微生物群在機(jī)體免疫系統(tǒng)、健康和疾病等方面有著重要的影響作用。已發(fā)現(xiàn)發(fā)生炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和SLE等疾病的患者腸道微生物組成、組成成分間比例發(fā)生改變[23]。Manfredo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，雞腸球菌(革蘭氏陽性腸道致病菌)的感染會(huì)破壞腸道屏障的完整性，雞腸球菌向腸系膜靜脈、腸系膜淋巴結(jié)和肝臟移位。在SLE患者中觀察到雞腸球菌向肝臟的移位，血清學(xué)可檢測到抗核抗體和抗dsDNA抗體。該研究闡述了在雞腸球菌這一腸道微生物的作用下，驅(qū)動(dòng)自身免疫性疾病的發(fā)病。但其在自身免疫性疾病的的發(fā)生、發(fā)展過程中的具體機(jī)制尚未明確，這值得進(jìn)一步深入研究。這一發(fā)現(xiàn)可能為系統(tǒng)性紅斑狼的的發(fā)病機(jī)制、性別差異以及治療提供新的方向。

2 男性SLE臨床表現(xiàn)

男女性SLE的臨床表現(xiàn)譜有共同之處，但其差異更值得關(guān)注。非特異性癥狀中，發(fā)熱(男性47.4%和女性36.5%)[25]、體重減輕(男性13.7%和女性9.5%)[26]男性較常見。皮疹中男性更易出現(xiàn)盤狀紅斑(男性12.1%和女性5.0%)[25]。男性SLE循環(huán)系統(tǒng)損傷，例如血管炎、高血壓、血脂異常、缺血性心臟病、外周動(dòng)脈疾病、肺栓塞和血栓形成更容易出現(xiàn)[26]。男性吸煙等不良生活習(xí)慣可能增加了心血管損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27],神經(jīng)精神狼瘡(男性7.9%和女性4.5%)[25]、胸膜炎(男性34.9%和女性21.7%)[26]也多見于男性。而肌肉骨骼受累(男性42.1%和女性54.6%)[25]、光敏感(男性46.1%和女性62.4%)[26]、雷諾現(xiàn)象(男性23.7%和女性35%)[26]、關(guān)節(jié)炎(男性45.8%和女性55.4%)[25]女性更常見。狼瘡性腎炎是SLE最常見的并發(fā)癥，男性SLE患者腎臟受累(男性44.8%和女性29%)[26]較女性更常見。男性SLE患者的SLEDAI評分高于女性，易出現(xiàn)腎損害、神經(jīng)精神系統(tǒng)受累有助于解釋這一現(xiàn)象。

血清學(xué)方面，抗dsDNA抗體升高(男性78.6%和女性72.9%)[26]、抗心磷脂抗體升高、補(bǔ)體C3減少降低在男性SLE患者中更常見[28]。而血液系統(tǒng)中白細(xì)胞總數(shù)減少和淋巴細(xì)胞減少則女性患者更常見[25，26，28]。

3 男性SLE治療

男性SLE的治療原則與女性相似，但在多個(gè)方面與女性SLE患者治療存在差異。女性SLE多見于育齡期，需考慮妊娠相關(guān)問題。男性SLE住院次數(shù)、時(shí)間多于女性[26]，更多的男性SLE患者治療需使用免疫抑制劑、生物制劑、替代療法等，這些也證明了男性SLE疾病嚴(yán)重程度高于女性。治療旨在減少疾病活動(dòng)，控制并緩解器官損傷，防治并發(fā)癥，防止疾病或治療造成的損害。

藥物干預(yù)的同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)生活、心理干預(yù)。生活習(xí)慣指導(dǎo)，包括避免日曬，預(yù)防感染以及戒煙。Jewell等[29]研究表明吸煙會(huì)降低羥氯喹治療反應(yīng)率，而且，吸煙的SLE患者顯微鏡下血尿、蛋白尿和SLEDAI評分高于不吸煙者[30]。戒煙還可能減少狼瘡相關(guān)的心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。予以心理健康教育，建立治療信心，尤其是男性患者被診斷為普遍認(rèn)為是“女性疾病”的SLE，更應(yīng)注重其認(rèn)知和心理方面的管理。

3.1 羥氯喹 羥氯喹被推薦為男女性SLE的基礎(chǔ)治療，應(yīng)持續(xù)使用。羥氯喹對于SLE患者有諸多益處，包括改善皮疹、降低器官早期損傷的風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、抗血栓、降低血脂濃度、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗感染特性[31-33]，同時(shí)可增加SLE患者存活率[33，34]。羥氯喹對SLE患者多個(gè)方面的益處、成本低、安全性高的特征，這些使其在SLE治療中廣泛使用。但男性SLE患者疾病嚴(yán)重程度常高于女性患者，因此在使用羥氯喹的基礎(chǔ)上常聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑。使用羥氯喹時(shí)需定期進(jìn)行眼底檢查、及時(shí)發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變。

3.2 糖皮質(zhì)激素 除存在禁忌征外，幾乎所有SLE患者都會(huì)使用到糖皮質(zhì)激素。男性SLE因疾病嚴(yán)重程度常高于女性，糖皮質(zhì)激素的累計(jì)劑量常大于女性[35]。長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素的相關(guān)損害，包括缺血性骨壞死、骨質(zhì)疏松性骨折、糖尿病、白內(nèi)障、增加心血管事件等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34，36]。病情緩解后應(yīng)使用較低維持劑量，減少糖皮質(zhì)激素相關(guān)損害副作用。

3.3 免疫抑制劑 男性SLE患者常用的免疫制抑制劑與女性相似，主要包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯。男性SLE患者與女性相比更易出現(xiàn)狼瘡性腎炎，環(huán)磷酰胺與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用，已成為誘導(dǎo)增生性狼瘡性腎炎緩解的一線治療方法，有效降低了SLE患者的五年病死率。使用環(huán)磷酰胺時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?，有生育要求者可考慮治療前精子儲(chǔ)存[29]。

3.4 生物制劑及其他治療方法 不斷研發(fā)的生物制劑，多用于難治性SLE患者，而難治性SLE多見于男性(男性32.9%和女性23.6%)[26]。貝利尤單抗是一種抗B細(xì)胞激活因子(B-cell activating factor BAFF)單克隆抗體，是FDA在RCT評估后首個(gè)批準(zhǔn)用于SLE的藥物。貝利尤單抗能有效減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡的活動(dòng)，并延遲狼瘡發(fā)作的時(shí)間。但因其費(fèi)用高昂，貝利尤單抗尚未作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的一線治療。利妥昔單抗(rituximab RTX)是一種抗CD20單克隆抗體。但利妥昔單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的隨機(jī)對照試驗(yàn)未能達(dá)到其主要臨床終點(diǎn)，目前還尚未用于SLE的臨床治療[37]。Condon等[38]研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可能是治療早期難治性狼瘡性腎炎的有效藥物，而且避免使用糖皮質(zhì)激素。血漿置換和血液透析，多用于病情嚴(yán)重或危及生命的SLE患者。

4 男性SLE預(yù)后及生活質(zhì)量

男性SLE病死率高于女性[28,39]。疾病相關(guān)的心血管事件、感染和狼瘡高度活動(dòng)是SLE患者的主要死亡原因[34]，男女性患者死亡原因一致。男性SLE患者更易出現(xiàn)腎臟損害、終末期腎病、神經(jīng)精神系統(tǒng)狼瘡[40]，促使男性SLE患者疾病活動(dòng)度和病死率高于女性患者且預(yù)后較差。

一些研究表明，SLE患者易患抑郁癥[41]、焦慮癥[42]。Macêdo等[43]研究表明，女性SLE患者焦慮癥及抑郁癥患病率高于男性患者[38]。男性SLE患者發(fā)生抑郁癥和焦慮癥的患病率與正常男性之間沒有顯著差異。然而，當(dāng)該研究結(jié)果與流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相比時(shí)，男性SLE患者抑郁癥的患病率高于正常男性的患病率。但該研究中研究對象數(shù)量較少，可能會(huì)影響關(guān)聯(lián)性分析。疾病產(chǎn)生的疼痛及精神認(rèn)知、勞動(dòng)耐力、社會(huì)功能的改變會(huì)影響SLE患者的精神心理狀態(tài)，同時(shí)也會(huì)影響SLE患者的生活質(zhì)量。目前關(guān)于SLE患者精神障礙的報(bào)道，研究對象多為女性，缺乏男女性SLE患者發(fā)生精神障礙差異的研究，這些仍需進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)生在治療SLE患者時(shí)，可將生活質(zhì)量的改善作為療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一，提高男性SLE患者生活質(zhì)量，使其能更好的恢復(fù)社會(huì)功能。

5 總結(jié)及展望

隨著SLE診斷和治療水平的不斷改進(jìn)，SLE患者存活率已顯著提高，5年、10年和15年生存率分別為92%～95%，85%～89%和79%～82%[44]。但SLE患者死亡風(fēng)險(xiǎn)仍是普通人群的2～5倍[34,45]。男女性SLE在諸多方面存在的差異性，給疾病的病因研究、診斷、治療等方面帶來巨大的挑戰(zhàn)。男性SLE病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療、更高的疾病嚴(yán)重程度及死亡率等問題仍未得到確切的解釋和改善途徑，可能還存在一些潛在的問題。深入研究男性SLE的疾病特征，以期及時(shí)、準(zhǔn)確的識(shí)別診斷和男性SLE，為其提供更有效的治療和健康管理，減輕個(gè)人、家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。