吳卓楠 張傳經 郭航遠 池菊芳

卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）是一種常見的先天性心臟解剖變異，發(fā)生率為20.0%～34.0%，并且與許多疾病相關，包括缺血性卒中、斜臥呼吸-直立性低氧血癥、減壓病、偏頭痛、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，尤其是缺血性卒中[1-7]。流行病學調查發(fā)現(xiàn)缺血性卒中人群PFO的發(fā)病率顯著高于正常人群，因此PFO被認為是卒中的潛在病因，但卒中分型標準仍將其歸類于隱源性卒中。近年幾項高質量的大型隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）研究表明封堵術可有效降低卒中復發(fā)率。2020年美國學者因此正式提出PFO相關性卒中的概念[8]。PFO相關性卒中是指中高危PFO患者在無其他致病因素的情況下發(fā)生的缺血性卒中。本文對PFO相關性卒中的研究進展作一綜述。

1 PFO相關性卒中的發(fā)病機制

1.1 反常栓塞 目前認為PFO的孤立存在本身并不是卒中的危險因素，導致卒中的主要原因是反常栓塞，即來自靜脈（特別是下肢深靜脈）的血栓通過血液循環(huán)到達右心房，通過PFO直達左心房，即右向左分流（right-to-left shunting，RLS），之后隨血流進入大腦動脈導致卒中，這種來自靜脈的動脈栓塞稱為反常栓塞。若患者同時合并右心室梗死、嚴重的三尖瓣反流和肺栓塞等可使右心房壓力升高的疾病，PFO的RLS程度將增大，增加栓子通過卵圓孔的概率。此外，血栓前狀態(tài)（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏，高同型半胱氨酸血癥等）、近期行手術、遭遇創(chuàng)傷或口服避孕藥等則會增加血栓形成的風險。以上因素均可增加PFO患者發(fā)生卒中的概率。

1.2 RLS與同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy） 依據(jù)上述反常栓塞的原理，栓塞的發(fā)生需要靜脈栓子來源，但臨床上僅有小部分PFO相關性卒中患者發(fā)現(xiàn)存在深靜脈血栓，對于無深靜脈血栓的患者，卒中原因尚不清楚。有假說認為，部分有害物質可通過RLS繞開肺循環(huán)的清除作用從而蓄積在外周循環(huán)中，最終增加了卒中風險。研究發(fā)現(xiàn)PFO相關性卒中患者的Hcy水平明顯高于無PFO患者[9]，說明Hcy與RLS之間可能存在某種聯(lián)系。腎是清除Hcy的主要器官，但腎臟中參與Hcy代謝的酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶、5-甲基四氫葉酸-Hcy甲基轉移酶等，甚至Hcy攝取及轉運系統(tǒng)均存在于肺循環(huán)[10-13]。在慢性阻塞性肺疾病和肺動脈高壓等肺部疾病患者中，已經發(fā)現(xiàn)Hcy升高表現(xiàn)，說明肺可能參與Hcy的代謝與吸收[11]。Deng等[14]直接比較了PFO相關性卒中患者封堵術前后左心房血液成分，發(fā)現(xiàn)封堵術后左心房內Hcy水平明顯低于封堵術前，且長期隨訪結果也表明封堵術能使患者靜脈血Hcy水平長期保持相對較低水平。綜合以上研究結果，Hcy可能正是通過PFO的RLS機制逃避肺循環(huán)清除作用的主要物質。兩項Meta分析均表明Hcy有促凝作用，能促進靜脈血栓形成[15-16]，這與筆者前期研究發(fā)現(xiàn)Hcy偏高的患者卒中復發(fā)風險較高的結果一致[17]。

1.3 房間隔瘤（atrial septal aneurysm,ASA） ASA被認為是PFO相關性卒中的危險因素，在普通人群中的患病率約為0.2%～10.2%，但在卒中患者中卻高達12.0%～24.0%，其中約60%的患者可發(fā)現(xiàn)PFO[18-20]。合并ASA的PFO相關性卒中患者，其發(fā)病機制可能與上述Hcy導致PFO相關性卒中的發(fā)病機制不同。Rigatelli等[21]研究發(fā)現(xiàn)：合并ASA的PFO相關性卒中患者的左心房主動、被動排空分數(shù)以及射血分數(shù)等參數(shù)的改變與慢性心房顫動（下稱房顫）患者相似，且封堵術后這些異常改變又可恢復至健康受試者水平，由此認為ASA的存在可能使左心房功能發(fā)生障礙，造成血栓形成風險增加，由此提出“左房顫樣”概念來解釋合并ASA的PFO相關性卒中患者的發(fā)病機制。也有其他學者認為ASA本身可以擴大卵圓孔，增加RLS，促進反常栓塞。此外因ASA表面更容易聚集血小板和纖維蛋白，這些聚集物亦可通過反常栓塞機制導致卒中[22-23]。

2 PFO相關性卒中的診斷

2.1 PFO相關性卒中的影像學特點 PFO相關性卒中頭顱MRI主要有以下三個特點：（1）大部分發(fā)生在皮質層；（2）病變位于后循環(huán)；（3）病灶面積較小（＜1 cm2）。Hayashida等[24]通過監(jiān)測大腦前后循環(huán)血流發(fā)現(xiàn)，生理情況下的兩個循環(huán)的血流基本無差異，但在瓦爾薩爾瓦（Valsalva）動作下的PFO人群中，后循環(huán)血流較前循環(huán)血流增加了16.1%，這可能是導致后循環(huán)發(fā)生病變的概率較高的原因。另外，PFO的解剖學特征不允許較大的栓子通過，因此病灶面積往往較小且位于皮質層。

2.2 PFO的診斷 目前診斷PFO的方法主要通過超聲心動圖和聲學造影，包括經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography,TTE）和經胸超聲心動圖聲學造影（contrast transthoracic echocardiography,cTTE）、經食管超聲心動圖聲學造影（contrast transesophageal echocardiography,cTEE）與經顱多普勒聲學造影（contrast-enhanced transcranial doppler,cTCD）。cTTE由于受胸壁、肺氣的干擾，往往不能清晰地觀察到PFO解剖形態(tài)，無法準確測量PFO開口及長度。cTCD是非侵入性檢查，操作簡單，患者配合度高，靈敏度可達96.8%[25]。因此，cTCD目前作為首選篩查手段，僅當陽性結果出現(xiàn)時，才行cTEE檢查，以減輕患者痛苦。所以，PFO相關性卒中的診斷需要結合頭顱MRI、cTCD和cTEE等檢查，再進一步排除導致缺血性卒中的其他可能原因，比如房顫、頸動脈狹窄、大腦動脈畸形、動脈粥樣硬化等，全面評估PFO后方可診斷。

3 PFO相關性卒中的評估

3.1 解剖評估 現(xiàn)有研究表明具有長隧道PFO（≥10 mm）、高度活動的房間隔（中隔偏移≥5 cm）、Valsalva動作期間的大RLS分流（RLS≥20微泡）、低角度PFO（與下腔靜脈角度≤10°）、突出的下腔靜脈瓣（亦稱歐式瓣）及希阿里氏網等解剖特征的患者更容易發(fā)生卒中，并且當存在兩個或兩個以上的解剖特征時，PFO與卒中呈現(xiàn)強關聯(lián)[26]。但目前研究者關于這些解剖特征的風險仍未形成一致結論，比如Turc等[22]研究認為ASA是PFO相關性卒中的高危因素，而RLS不是，需進一步研究明確。此外，希阿里氏網是胚胎殘余物，其連接著下腔靜脈瓣與心房，存在于2.0%～3.0%的人群中[27]。希阿里氏網與突出的下腔靜脈瓣增加卒中風險的機制尚不明確，可能是突出的下腔靜脈瓣引導了下腔靜脈血流流向PFO，從而增加了反常栓塞的風險[28-29]。

3.2 量表評估 Kent等[30]在2013年制定的反常栓塞風險量表（risk of paradoxical embolism,RoPE）是目前最常用的評估PFO與卒中相關性的量表。此量表記錄包括年齡、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、卒中或TIA史、是否有皮層梗死等，對每個因素賦值，得出總分，其與PFO相關性卒中的關聯(lián)呈正比。但后續(xù)相關報道認為RoPE靈敏度和特異度較低，對評價反常栓塞仍有局限性，因此目前臨床上需要結合PFO解剖學、PFO相關性卒中的影像學特征和RoPE量表進行綜合評估。

4 PFO相關性卒中的治療

4.1 藥物治療 預防PFO相關性卒中發(fā)生及復發(fā)的關鍵在于抗血栓治療，包括抗血小板和抗凝治療。依據(jù)反常栓塞機制，PFO相關性卒中患者的栓子來源于靜脈，但是臨床卻表現(xiàn)為動脈栓塞。因此，抗凝或抗血小板治療存在一定爭議。既往PFO封堵術或抗凝治療比抗血小板治療預防卒中復發(fā)（PFO closure or anticoagulants versus antiplatelet therapy to prevent stroke recurrence,CLOSE）試驗、伴PFO的隱源性卒中研究（PFO in cryptogenic stroke study,PICSS）中抗凝與抗血小板比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）[31-32]。新近的Meta分析則顯示抗凝組的卒中復發(fā)率較抗血小板組低，但同時抗凝組的出血風險較高[33]。2021《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》指出：對于選擇單純藥物治療而不接受封堵術的患者，抗凝藥并不優(yōu)于抗血小板藥物治療，推薦抗凝或抗血小板二級預防（Ⅱa類，B級）[34]。由此可見，目前仍缺乏可信度較高的關于抗凝治療的RCT研究和Meta分析。

另一方面，隨著新型口服抗凝藥物的使用，傳統(tǒng)抗凝藥物與新型抗凝藥物的角逐也在展開，利伐沙班比阿司匹林預防不明原因栓塞性卒中（new approach rivaroxaban inhibition of factor xa in a global trial versus asa to prevent embolism in embolic stroke of undetermined source,NAVIGATE ESUS）試驗與達比加群酯與乙酰水楊酸在不明原因的栓塞性卒中患者二級預防中的療效和安全性比較（randomized,double-blind,evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus acetylsalicylic acid in patients with embolic stroke of undetermined source,RE-SPECT ESUS）試驗評估了新型口服抗凝藥物對不明原因卒中二級預防的有效性和安全性[35-36]。最終NAVIGAT ESUS試驗因為對照組阿司匹林的明顯出血不良反應而提前終止，RE-SPECT ESUS試驗則顯示：達比加群酯預防復發(fā)性卒中療效并不優(yōu)于阿司匹林，但對于RE-SPECT ESUS試驗的陰性結果臨床仍可作新的解讀。一方面雖然隨訪時間平均僅為11個月，但隨著時間延長，兩組生存曲線在1年后的區(qū)分度逐漸增大，且達比加群酯組的累積事件少于阿司匹林組，因此，很可能是較短的隨訪時間限制了結果的統(tǒng)計學意義。另一方面患者的納入標準雖然是不明原因栓塞，但由于排除標準制定并不十分嚴格，仍有其它病因可能，比如陣發(fā)性房顫、頸動脈硬化狹窄程度＜50.0%等。這種因未納入合適患者也可造成達比加群酯未能顯示優(yōu)勢。此外，RE-SPECT ESUS試驗亞組分析顯示：相較于歐美人群，亞洲人群獲益更為明顯。

雖然兩種新型口服抗凝藥物在預防復發(fā)性卒中方面差異無統(tǒng)計學意義，但從兩組試驗的生存曲線、獲益人群的分析中可以看出，新型口服抗凝藥物的作用仍然值得期待。

4.2 手術治療 既往采用的PFO縫合術是一種開胸手術，有創(chuàng)傷大、術后殘余分流高和出血風險大、卒中復發(fā)率高等缺點，隨著封堵傘的開發(fā)應用與介入的開展，目前已被封堵術取代。封堵術的普及并不順利，盡管20世紀70年代中期已開始實行封堵術，但一直缺乏封堵術優(yōu)于藥物治療的可靠證據(jù)。初期的應用STARFlex封堵PFO以預防反常栓塞所致卒中和（或）短暫性腦缺血發(fā)作（evaluation of the STARFlexseptal closure system in patients with a stroke and/or transientischemic attack due to presumed paradoxical embolism through a patent foramen ovale,CLOSUREⅠ）試驗、應用Amplatzer PFO封堵器經皮封堵PFO與藥物治療預防隱源性栓塞的臨床研究（clinical trial comparing percutaneous closure of PFO using the Amplatzer PFO occlude with medical treatment in patients with cryptogenic embolism,PC-Trail）和早期PFO封堵術與現(xiàn)行標準治療預防卒中復發(fā)的隨機研究（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment,RESPECT）3項隨機試驗的結果顯示封堵術后卒中復發(fā)率雖低于藥物治療組，但差異均無統(tǒng)計學意義[31，37]。之后對于封堵術與藥物治療的爭議未能中斷，直到2017年，長期 RESPECT試驗（3.6%比 5.8%；HR=0.55；95%CI：0.31～0.10；P＜0.05）、CLOSE 試驗（0%比 6.0%；HR=0.03；95%CI：0～0.26；P＜0.01）、PFO 封堵術或抗血小板治療隱源性卒中（patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke，Gore-REDUCE）試驗（1.4%比 5.4%；HR=0.23；95%CI：0.09～0.62；P＜0.05）及以上5項試驗的Meta分析（2.0%比 4.5%；RR=0.42；95%CI：0.20～0.91；P＜0.05） 均證實了封堵術與藥物治療相比，能有效降低PFO相關性卒中的復發(fā)風險[31，37-39]。值得注意的是，長期RESPECT試驗表明在合并ASA或大PFO亞組中，封堵術預防卒中效果最佳。Gore-REDUCE試驗則證實了封堵術在中度RLS亞組患者中獲益最佳，而CLOSE試驗在僅納入高危PFO（合并ASA、存在重度RLS）患者的情況下證實了封堵術的意義。以上研究均說明與藥物治療相比，封堵術能有效降低PFO相關性卒中的復發(fā)率，特別是在高危PFO人群中，封堵術更加優(yōu)于藥物治療。

封堵術后并發(fā)癥總體發(fā)生率較低，主要與介入及封堵器的使用有關，如股動脈瘤、器械栓塞、心臟穿孔、心內膜炎、大出血、游離壁糜爛等。此外，約3.0%～6.0%的術后患者會發(fā)生房顫[40]，這可能與以下原因有關：第一，封堵器作為異物被植入體內后引起牽拉或局部炎癥反應，增加了心律失常的可能；第二，封堵器可能會阻礙心內的電傳導，從而導致左右心房產生新的電回路。房顫可能與高齡和封堵器種類有關，且大部分為自限性并發(fā)癥。因此盡管房顫作為最明顯的并發(fā)癥，但總體發(fā)生率較低，多項試驗結果均表明房顫的發(fā)生并不能掩蓋封堵術帶來的益處。

封堵術后大約25.0%的患者可存在殘余分流[41]，這個數(shù)據(jù)在不同文獻中變化較大，主要取決于樣本數(shù)量與RLS的檢測方法。殘余分流對卒中復發(fā)的長期影響目前尚不清楚。Deng等[41]對1 078例封堵術后患者進行了長達11年的隨訪，最終發(fā)現(xiàn)中型或大型殘余分流人群卒中復發(fā)率增加，可能與殘余分流會繼續(xù)構成反常栓塞有關。但CLOSUREⅠ試驗認為封堵術后80.0%的事件與反常栓塞無關,且復發(fā)人群大多出現(xiàn)在前幾年，這可能與封堵術后上皮未能完全覆蓋有關[31]。但卒中復發(fā)的風險并非一定會隨上皮逐漸增長覆蓋、殘余分流減少而降低，還需要考慮其他傳統(tǒng)因素如年齡、高血壓、糖尿病、高血脂等會隨隨訪時間延長而增加非隱源性卒中的風險。另外，若患者存在這些傳統(tǒng)因素，則可能會影響上皮的生長，而導致殘余分流的長期存在。

5 總結

既往PFO相關性卒中的發(fā)病機制常聚焦于反常栓塞，從機制上講，通過RLS的可能是栓子，也有可能是血液中未經過肺循環(huán)過濾的有害物質。這些有害物質使臨床對PFO相關性卒中的發(fā)病機制有進一步了解，對今后臨床指導PFO相關性卒中的診斷、治療及預后具有重要意義。治療上隨著多項RCT研究結果的發(fā)表，封堵術在二級預防中的作用業(yè)已確定，然而封堵術的具體實施標準尚未確定，比如，具有哪些高危因素的患者是實施封堵術的最佳人群，新型口服抗凝藥物是否優(yōu)于封堵術，仍需要進一步研究證實。