姜 玲,焦晨峰綜述，程 震審校

0 引 言

巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎(karyomegalic interstitial nephritis，KIN)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性腎小管間質(zhì)疾病，距發(fā)現(xiàn)至今有40多年的歷史。1974年Burry[1]首先報(bào)道1例年輕女性死于肝細(xì)胞癌患者，尸檢腎小管上皮細(xì)胞核體積明顯增大。1979年由Mihatsch等[2]報(bào)告3例逐漸進(jìn)展性腎功能不全患者，其中2例為兄弟關(guān)系，特征病理改變腎小管上皮細(xì)胞核體積明顯增大，伴有間質(zhì)的炎癥，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，并將此病命名為KIN。

1 流行病學(xué)

目前KIN全世界報(bào)道50余例，雖然該病認(rèn)為是常染色體隱性遺傳性疾病，但僅14例遺傳家系被發(fā)現(xiàn)[3]。巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎在腎活檢病理檢查中不到1%，疾病真正發(fā)生率可能被低估。該病發(fā)病無性別及種族傾向，以青年患者多見，也有報(bào)告兒童起病。該病預(yù)后欠佳，逐漸進(jìn)展至終末期腎病，進(jìn)入終末期腎病中位年齡是33歲(25～55歲)[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎患者是環(huán)境易感性與DNA損傷修復(fù)異常所致。不到50%的患者有明確的家族史。1995年Spoendlin等[5]第一次提出KIN是一種基因缺陷性疾病。2012年Zhou等[6]確定FAN1基因?yàn)樵摬〉闹虏』颍摶蛭挥诘?5號(hào)染色體。KIN是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病。FAN1基因編碼范可尼貧血相關(guān)核酸酶1(fanconi anemia-associated nuclease 1)，該酶是范可尼貧血DNA損傷修復(fù)通路中的成員之一，是DNA鏈間交聯(lián)損傷修復(fù)途徑的重要因子。DNA鏈間交聯(lián)是最具有毒性DNA損傷，可導(dǎo)致DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄停滯，誘導(dǎo)姐妹染色體互換。與范可尼貧血蛋白(fanconi anemia，F(xiàn)A)基因不同，F(xiàn)AN1基因突變并不會(huì)導(dǎo)致范可尼貧血相關(guān)臨床表現(xiàn)，如多樣化先天畸形、進(jìn)行性骨髓衰竭、色素沉著癥、惡性血液系統(tǒng)腫瘤及實(shí)體腫瘤傾向。這可能與FAN1基因主要表達(dá)在腎、肝及神經(jīng)元組織相關(guān)[6]。DNA復(fù)制錯(cuò)誤或在外界環(huán)境損傷因子的作用下，雙鏈DNA出現(xiàn)鏈間交聯(lián)，范可尼貧血蛋白M(fanconi anemia group M，F(xiàn)ANCM)識(shí)別并結(jié)合到DNA損傷位點(diǎn)，招募并參與FA核心復(fù)合體到停滯的復(fù)制叉，使范可尼貧血互補(bǔ)群D2(fanconi anemia complementation group D2, FANCD2)和范可尼貧血互補(bǔ)群1(fanconi anemia complementation group I，F(xiàn)ANC1)單泛素化，阻斷細(xì)胞周期復(fù)制，為DNA修復(fù)創(chuàng)造條件。單泛素化的FANCD2招募FAN1，精確剪切并修復(fù)DNA[7]。當(dāng)FAN1基因突變，DNA鏈間交聯(lián)不能正確修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖受阻，最終導(dǎo)致巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎。FAN1對(duì)腎臟DNA鏈間交聯(lián)損傷具有特異性，這可能解釋FAN1基因突變腎臟受累臨床表現(xiàn)重相關(guān)[6]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AN1基因的缺陷可能與癌癥相關(guān)，攜帶有缺陷的Fan1核酸酶結(jié)構(gòu)域的老年小鼠最終會(huì)發(fā)展為肺癌和肝淋巴瘤[8]，F(xiàn)AN1的p.M50R基因突變?cè)黾踊冀Y(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[9]，并且在人類遺傳性胰腺癌中作為種系突變發(fā)生[10]。在超過5000名臨床懷疑具有結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和其他癌癥遺傳易感性的癌癥患者中，0.35%的單等位基因致病性FAN1變異被鑒定出來，提示FAN1的突變?cè)诎┌Y進(jìn)展和易感性有關(guān)[11]。

3 臨床及腎病理表現(xiàn)

KIN患者腎損害臨床表現(xiàn)為不同程度的血肌酐升高，少量蛋白尿，通常24 h尿蛋白定量<1 g，超過75%的患者出現(xiàn)腎性糖尿，不到1/3的患者出現(xiàn)尿沉渣異常，臨床表現(xiàn)為鏡下血尿，不到1/3的患者伴有高血壓[4]。部分患者尿液細(xì)胞學(xué)檢查可見巨核細(xì)胞[4-5]。尿液細(xì)胞學(xué)檢查診斷KIN價(jià)值不明，但對(duì)有KIN家屬史具有篩選出潛在高危患者。腎外表現(xiàn)臨床癥狀較輕，約50%的患者表現(xiàn)為反復(fù)的呼吸道感染和肝功能異常。胸部CT可見支氣管擴(kuò)張，肝功能包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，肝穿刺病理上可見肝內(nèi)膽汁淤積及門靜脈纖維化[12]，肺活檢可見肺間質(zhì)纖維化，可見散在巨核細(xì)胞[13]。目前僅有1例文獻(xiàn)報(bào)告以肺臟受累起病，但尿檢及腎功能正常[14]。

巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎腎病理特征性的改變?yōu)楣忡R下腎小管上皮細(xì)胞核增大，可達(dá)正常細(xì)胞核的2～5倍，直徑10～30 μm，細(xì)胞核深染，外形輪廓不規(guī)則，呈灶性分布，可累及整個(gè)腎小管包括近端腎小管及遠(yuǎn)端腎小管，偶有腎小球及腎血管受累。此外，還包括非特異性的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化、腎小球硬化及血管病變。免疫熒光包括IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、κ及λ輕鏈染色陰性[5,15]。Spoendlin等[5]推測(cè)在細(xì)胞復(fù)制周期G2期停止導(dǎo)致細(xì)胞核增大。這些核異常增大為非整倍體，不會(huì)進(jìn)入有絲分裂階段，電鏡下異常增大的核未見有絲分裂及包涵體結(jié)構(gòu)。且Ki-67和PCNA染色通常陰性。

4 鑒別診斷

多種病因可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞核增大，包括病毒感染(巨細(xì)胞病毒、EB病毒、HIV)、細(xì)胞毒性藥物(異環(huán)磷酰胺、鋰制劑、鉑類等藥物)、重金屬(鉛、鉍)、放射及真菌毒素尤其是赭曲霉毒素A[5]。赫曲霉毒素A是曲霉菌屬和青霉菌屬產(chǎn)生的真菌毒素，廣泛分布于自然界，人類通過攝入被污染的食物進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致巴爾干地方腎病及腎小管上皮細(xì)胞核增大。然而，何種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致赫曲霉毒素A在人體血液和尿液升高并不清楚，推測(cè)可能與赫曲霉毒素A代謝基因缺陷相關(guān)[16]。近期有日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)新型抗腫瘤藥物PD-1抑制劑納武單抗在治療1例腎細(xì)胞癌及1例肺癌過程中，血肌酐升高，腎穿刺活檢見腎小管上皮細(xì)胞核明顯增大且Ki67染色陽性，2例患者均停用納武單抗，其中1例接受糖皮質(zhì)激素治療，2例患者腎功能恢復(fù)正常[17]。臨床上腎穿刺活檢提示腎小管細(xì)胞核明顯增大，需進(jìn)一步仔細(xì)追問病史，明確患者有無有無病毒感染依據(jù)，有無接觸細(xì)胞毒性藥物、重金屬、真菌毒素，有無接受放射線等繼發(fā)因素所致。另還有很多抗腫瘤藥物引起腎臟損傷表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)，需要通過腎活檢鑒別[18]。

5 合并其他腎病

KIN可合并多種腎病。國內(nèi)梁丹丹等[19]及王自良等[20]各報(bào)道1例KIN合并IgA腎病。Spoendlin等[5]報(bào)道4例KIN，其中第4例經(jīng)電鏡檢查合并薄基底膜腎病。Radha等[21]報(bào)道1例巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎合并局灶節(jié)段性腎小球硬化。Law等[22]報(bào)道1例KIN合并少見的白細(xì)胞趨化因子2型(ALECT2)腎淀粉樣變性病。KIN合并其他腎病并不少見。在明確診斷過程中需注意有無合并其他腎病，以避免漏診。

6 治 療

KIN目前無有效治療方法，預(yù)后欠佳。Lucisano等[23]報(bào)道1例33歲女性尿檢陰性腎功能受損的巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎患者，給予ACEI聯(lián)合小劑量抗醛固酮藥物治療，隨訪12個(gè)月腎功能穩(wěn)定。Ravindran等[24]報(bào)道1例巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎患者,妹妹供腎,移植后24.7月腎功能穩(wěn)定。Bhandari等[25]報(bào)道6例巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎患者，其中2例為兄妹關(guān)系，因終末期腎病行腎移植后，最終因移植后肺部感染死亡。Murray等[26]總結(jié)8例巨核細(xì)胞間質(zhì)性腎炎患者行移植治療，其中7例行腎移植，1例行肺移植。1例患者移植后發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌，后因膿毒癥死亡。2例兄妹關(guān)系，均在50歲前進(jìn)入終末期腎病，后接受腎移植治療，其中1例于術(shù)后18個(gè)月罹患小細(xì)胞肺癌，化療6個(gè)月后死亡。另1例術(shù)后6年罹患前列腺癌及全身30多處皮膚癌。3例在移植后1年內(nèi)因膿毒癥死亡，僅有1例患者在移植10年后腎功能正常。給予KIN患者ACEI或ARB制劑可能延緩腎功能進(jìn)展。移植后KIN患者預(yù)后差，其感染風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤發(fā)生率高，F(xiàn)AN1基因缺陷患者在移植后接受免疫抑制治療，抑制核酸合成，導(dǎo)致感染及潛在腫瘤發(fā)生率升高。目前尚無證據(jù)表明KIN移植后復(fù)發(fā)。

7 結(jié) 語

KIN是一種罕見的常染色隱性遺傳性腎小管間質(zhì)疾病，臨床表現(xiàn)隱匿。對(duì)于青年患者尿檢輕，腎功能逐漸進(jìn)展，合并反復(fù)呼吸道感染、肝功能異常，需考慮KIN并積極完善腎穿刺活檢。腎活檢特征性改變是腎小管上皮細(xì)胞核增大，核深染且不規(guī)則，基因檢測(cè)為金標(biāo)準(zhǔn)。及時(shí)正確的診斷可避免不恰當(dāng)?shù)乃幬镏委?。目前尚無有效的藥物治療手段，腎移植后感染風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤發(fā)生率高。