★ 湯玉 王起成 毛文倩 梁婷 周萌(.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 南寧 53000;.廣西壯族自治區(qū)皮膚病防治所 南寧 530007)
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根莖,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,被列為上品。其味苦、性微寒,歸心、肝二經(jīng),有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩、涼血消癰等功效[1]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,丹參具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善血管內(nèi)皮功能、促進組織修復(fù)等作用[2]。
銀屑病,中醫(yī)稱之為“白疕”,是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病,其臨床特點為鱗屑性紅斑或斑塊,銀屑病的發(fā)病機制暫不明確,主要考慮與T淋巴細胞異?;罨?、角質(zhì)形成細胞過度增殖、血管異常增生、炎癥細胞浸潤等因素有關(guān)。臨床上分為尋常型、關(guān)節(jié)型、膿皰型、紅皮病四型,其中以尋常型銀屑病最常見[3]。中醫(yī)對銀屑病的病因病機有諸多不同的認識,近現(xiàn)代醫(yī)家普遍認為銀屑病與“血”有著密切關(guān)系,逐漸形成了“從血論治,辨血為主”的辨證思想[4]。近年來,隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入,丹參不僅應(yīng)用于心腦血管疾病、婦科疾病、消化系統(tǒng)疾病,對銀屑病、痤瘡等皮膚病的應(yīng)用也越來越廣泛。為進一步深入研究丹參治療銀屑病的作用機制,本文從臨床應(yīng)用、現(xiàn)代藥理學(xué)、代謝組學(xué)等方面進行探討。
基于趙炳南、張志禮等著名皮科專家理論的基礎(chǔ)上,近現(xiàn)代銀屑病主要分為血熱、血燥、血瘀三大證型[5]。王世博等[6]通過數(shù)據(jù)挖據(jù)技術(shù)發(fā)現(xiàn)在治療銀屑病的方劑中,丹參的使用頻次排在前十,丹參在銀屑病三大證型中發(fā)揮著不同的作用。涼血活血湯、養(yǎng)血解毒湯、活血解毒湯為皮膚科專家趙炳南治療銀屑病的經(jīng)驗方,現(xiàn)已廣泛用于治療銀屑病血熱證、血燥證、血瘀證。丹參在3個方中均有著君藥或臣藥的地位。丹參在涼血活血湯中為臣藥,既可清血分之熱,又可防止生地等君藥太過寒涼而導(dǎo)致瘀血凝滯。徐文俊等[7]應(yīng)用涼血活血湯(生槐花、丹參、白茅根、生地、赤芍等組成)治療銀屑病血熱證患者,結(jié)果顯示其能顯著緩解銀屑病患者的臨床癥狀,且涼血活血湯具有抑制Th17細胞的作用。丹參在養(yǎng)血解毒方中為君藥,起到養(yǎng)血活血的作用,與諸藥共奏養(yǎng)血潤燥、祛風(fēng)通絡(luò)之功。這與丹參在《婦人明理論》中記載“一味丹參散, 功同四物湯”,《名醫(yī)別錄》中記載“丹參養(yǎng)血……除風(fēng)邪留熱”的養(yǎng)血作用相契合。李慧等[8]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血解毒湯(當(dāng)歸、生地黃、丹參、雞血藤、玄參、土茯苓等組成)可有效治療銀屑病,且具有調(diào)節(jié)免疫細胞因子的作用。丹參在活血解毒湯中為臣藥,主要起到活血化瘀的作用。李田田等[9]發(fā)現(xiàn)活血解毒湯(雞血藤、白花蛇舌草、鬼箭羽、丹參等藥物組成)可有效降低銀屑病血瘀證患者PASI評分。
周萌等[10]通過臨床研究發(fā)現(xiàn),單味中藥丹參應(yīng)用于銀屑病患者可降低其血漿內(nèi)皮素的水平,從而減輕患者臨床癥狀。
中醫(yī)外治在治療銀屑病方面亦取得了較好的臨床療效。單筠筠[11]運用消銀湯(蛇床子15 g、生地15 g、丹參15 g、黃柏15 g、苦參20 g等組成)治療掌跖銀屑病取得了較好的臨床療效。孫姝等[12]自擬藥浴2號方(大生地100 g、全當(dāng)歸100 g、雞血藤60 g、刺五加皮60 g、丹參60 g等組成)治療尋常型銀屑?。ㄑ撔停┗颊撸Y(jié)果顯示藥浴2號方能減輕患者的臨床癥狀,且復(fù)發(fā)率較對照組低。張晶等[13]運用中藥藥浴方(丹參50 g、生地50 g、地骨皮50 g、苦參40 g、 蛇床子30 g等組成)治療銀屑病,丹參作為該方的主藥,與諸藥合用,具有改善血管異常增生、抗炎及促進皮損消退的作用。在治療銀屑病的外治方劑中,丹參的用量較大,常為主藥,表明其在外治方劑中占有重要的作用,或與其活血化瘀、促進局部循環(huán)等有關(guān)。另有研究表明單味丹參水煎劑可促進組織修復(fù)[14],而表皮屏障受損是銀屑病的病理表現(xiàn)之一。目前含丹參的外治方劑眾多,其臨床療效確切。但其外治的作用機制,目前研究還不夠全面、不夠系統(tǒng),單味丹參或含丹參的外治方劑,是否可使銀屑病患者皮膚屏障得到修復(fù),還有待進一步系統(tǒng)的研究。
隨著現(xiàn)代藥理學(xué)研究的不斷深入,對丹參有效成分及藥理價值的認識日益深入,丹參治療銀屑病的中藥制劑也日益增多,且在臨床上療效確切。有研究表明,臨床上運用最多的非生物制劑為丹參注射液[15]。大量臨床研究表明,復(fù)方丹參注射液治療銀屑病,具有改善微循環(huán)、促進組織修復(fù)、抗炎、抗氧化等作用,能夠有效改善銀屑病患者的臨床癥狀[16-18]。動物實驗表明,復(fù)方丹參注射液可通過調(diào)節(jié)Thl/Th2細胞因子之間的平衡,起到治療銀屑病的作用[19]。張玉杰等[20]應(yīng)用丹參酮膠囊聯(lián)合銀屑沖劑治療80例銀屑病患者, 結(jié)果顯示其能有效緩解銀屑病病情的發(fā)展。
丹參的化學(xué)成分復(fù)雜,其化合物有100多種,目前主要有2大類臨床研究較為深入,分別為丹參酮類及酚酸類,而這兩類恰是丹參發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。丹參酮類化合物有丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等,酚酸類主要化合物有丹參素、丹酚酸等[21]。丹參治療銀屑病主要體現(xiàn)在以下4個方面:(1)抗炎及對免疫系統(tǒng)的作用;(2)抑制角質(zhì)細胞增殖;(3)改善血管新生;(4)代謝組學(xué)研究。
銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病,近年來,對該病的免疫及炎癥信號通路方面的研究眾多。有研究證明,NF-κB、p38 MAPK等信號通路在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要的作用[22-24]。通過抑制NF-κB信號通路,可顯著改善銀屑病患者的炎癥浸潤[25]。此外,Th17/Treg細胞失衡是銀屑病的重要發(fā)病機制之一[26]。
研究表明丹參的活性成分丹參多酚酸鹽可抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK等信號通路,降低炎癥因子mRNA的表達,從而發(fā)揮抗炎的作用[27]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA磺酸鈉能抑制NF-κB細胞的過度表達,從而有效降低TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子的水平,達到抗炎的目的[28]。王蓉等[29]發(fā)現(xiàn)丹參素可抑制NF-κB信號通路,減少TNF-α、COX-2、IL-6等炎癥因子的表達。崔桂玉等[30]發(fā)現(xiàn)單味藥丹參通過調(diào)節(jié)Th17/Treg的平衡,可有效降低IL-6、IL-17、TNF-α的表達。
綜上可知,NF-κB/IκB、p38 MAPK、Th17/Treg等信號通路可能是丹參治療銀屑病的重要通路,丹參可通過抑制以上通路有效降低炎癥因子水平,減輕銀屑病的炎癥浸潤。但丹參治療銀屑病的具體作用機制有待進一步實驗證實,以上幾條通路可為后續(xù)實驗研究提供思路。
角質(zhì)形成細胞的異常增殖與銀屑病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),有研究表明角質(zhì)形成細胞的活性成分STAT3高表達,可導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生發(fā)展[31-32]。賈金靖等[33]發(fā)現(xiàn)丹參素通過抑制銀屑病樣細胞Yes相關(guān)蛋白的表達,達到抑制角質(zhì)形成細胞增殖及促進其凋亡的作用。湯麗鵬[34]發(fā)現(xiàn)隱丹參酮通過抑制STAT3因子的活化,可顯著抑制銀屑病角質(zhì)細胞異常增殖,從而緩解表皮過度增生。鄭娟[35]運用含丹參酮ⅡA的凝膠制劑治療銀屑病,發(fā)現(xiàn)治療組對HaCaT細胞增殖的抑制作用比對照組更強。王東英等[36]通過動物實驗證明一定濃度的丹參酮可有效抑制銀屑病HaCa T細胞的增殖。由此可知,丹參不僅具有抑制角質(zhì)細胞增殖的作用,在一定程度上能夠促進細胞的凋亡,抑制STAT3因子的表達,可能是丹參治療銀屑病的關(guān)鍵靶點。
新生血管的形成是銀屑病的重要病理特征之一,其與銀屑病的發(fā)病機制密切相關(guān)[37]。大量研究證明,細胞粘附分子、血管內(nèi)皮生長因子、HIF-1α等相關(guān)因子的過度表達能夠促進血管異常新生[38-39]。有研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方的有效成分均可有效抑制銀屑病血管新生[40]。王艷等[41]發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ無論是在缺氧還是有氧條件下均可抑制內(nèi)皮增殖,降低HIF-1α及VEGF的表達水平,達到抑制血管新生的作用。陸張璐等[42]發(fā)現(xiàn)隱丹酮不僅對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)的增殖有影響,還可顯著降低HIF-1α、VEGF及PKM2 mRNA的表達,從而抑制血管新生。卞維鵬等[43]發(fā)現(xiàn)隱丹參酮有顯著抑制血管新生的作用。周梁[44]發(fā)現(xiàn)隱丹參酮通過抑制MAPK等信號通路,可起到抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、促進細胞凋亡、抑制血管新生的作用。除此之外,丹參通過降低血管內(nèi)皮粘附因子的表達,改善銀屑病患者的甲襞微循環(huán),從而顯著緩解銀屑病患者的臨床癥狀[45]。
綜上可知,丹參可能通過降低細胞粘附分子、血管內(nèi)皮生長因子、HIF-1α等細胞因子的表達,起到抑制血管異常增生、促進細胞增殖、凋亡的作用。近年來,MAPK信號通路是銀屑病發(fā)生發(fā)展的重要通路之一,丹參通過抑制MAPK信號通路,能否有效改善銀屑病患者血管異常增生的情況,有待進一步深入研究。
代謝組學(xué)技術(shù)是當(dāng)前研究銀屑病的熱點之一,代謝組學(xué)技術(shù)是基于生物信息學(xué)的基礎(chǔ)上,采用化學(xué)計量學(xué)和多元統(tǒng)計分析等方法,進行代謝標(biāo)志物、通路的篩查及代謝網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、藥效評價的相關(guān)研究[46]。高山山[47]運用代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn),丹參可通過調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)、提高葡萄糖含量、脂肪酸代謝紊亂,而達到抗炎的作用。郭昭涵[48]通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)丹參可通過抑制NF-κB信號通路,減少粘附分子及血管內(nèi)皮因子的表達。韓智慧[49]發(fā)現(xiàn)丹參素可調(diào)節(jié)脂糖代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝等來發(fā)揮防護作用。
從代謝組學(xué)研究的角度出發(fā),丹參可能是通過調(diào)節(jié)脂糖代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝等途徑來發(fā)揮作用。這與近年來基于代謝組學(xué)研究影響銀屑病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)是相切合的。已有研究證明銀屑病的發(fā)病機制可能與脂肪酸代謝紊亂、氨基酸代謝、三羧酸循環(huán)等多種代謝途徑紊亂有關(guān)[50-53]。
綜上所述,近現(xiàn)代醫(yī)家普遍認為銀屑病的病位在“血分”,丹參作為理血類中藥,對治療銀屑病血熱、血燥、血瘀三大證型,分別起到了涼血、養(yǎng)血、活血的作用,充分體現(xiàn)了“從血論治”的基本原則?,F(xiàn)代藥理研究表明,丹參治療銀屑病的作用機制一方面與丹參中含有的丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸以及隱丹參酮等成分相關(guān)。另一方面可能通過抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK、STAT3等相關(guān)信號通路,發(fā)揮其抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗角質(zhì)增殖、抑制血管新生的作用,從而達到治療銀屑病的效果。近年來,隨著代謝組學(xué)技術(shù)的發(fā)展,通過運用代謝組學(xué)技術(shù),使藥物能夠更加精準(zhǔn)治療疾病靶點。大量研究表明丹參運用代謝組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)其治療銀屑病可能是通過調(diào)節(jié)脂糖代謝、三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝等途徑來發(fā)揮作用,但作用的相關(guān)靶點、通路的研究在臨床上尚未明確。因此深入研究丹參治療銀屑病的靶點、基因通路及具體機制是很有必要的。目前深入探討丹參治療銀屑病的作用機制具有廣闊前景,能為開發(fā)新藥及臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。