王 薈,費秉元,孫 鴿,姜金蘭,金洪永*,納 濤

(1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春130033;2.吉林大學第二醫(yī)院，吉林 長春130041; 3.中國食品藥品檢定研究院，北京100000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是一種發(fā)病率及死亡率均較高的惡性疾病。據(jù)我國癌癥中心公布的數(shù)據(jù)顯示[1]，2015年全國范圍內(nèi)CRC發(fā)病數(shù)為38.8萬例，死亡數(shù)為18.7萬例。研究證實早期治療可顯著提高患者術(shù)后生存率。結(jié)直腸疾病多遵循由腺瘤發(fā)展到癌的演變規(guī)律，此過程可長達10-15年，為早期識別CRC并進行干預提供了一個重要的“窗口期”[2-3]。因此如何早期識別CRC則成為了一個具有重要意義的問題。

內(nèi)鏡檢查是早期診斷最有效的手段，“病理結(jié)果”則是臨床診斷的金標準[4]。因此，指南建議對于有一級親屬家族史等高危因素的人群40歲開始接受內(nèi)鏡篩查，一般風險者則推薦50歲開始[4-5]。目前我國尚未建立起完善的CRC篩查體系[6]，僅上海、廣州、武漢等個別城市曾開展過相關(guān)工作[7-9]。同時因?qū)Y查重要程度的認識不足、檢查費用及風險等一系列問題，大眾自發(fā)進行檢查的比例低。因此在CRC的診斷中，迫切需要便捷、有效的指標來彌補這一實際不足。

腫瘤的發(fā)展過程中，機體的代謝及免疫異常致使相關(guān)指標出現(xiàn)波動。雖此類指標非腫瘤標志指標，但近年來不斷有研究證實其與腫瘤活動密切相關(guān)[10-12]，例如尿酸、白球比(A/G)、中性粒-淋巴細胞比值(NLR)、雙陰性T淋巴細胞(DNT)等，部分甚至在腫瘤發(fā)生早期即可產(chǎn)生變化，具有良好的疾病診斷價值。因此，本文選取了尿酸、NLR、A/G這3個與代謝、免疫息息相關(guān)的常見指標，就其在CRC診斷中的應(yīng)用價值進一步展開綜述。

1 尿酸對于CRC診斷的應(yīng)用價值

尿酸是嘌呤核苷的終末代謝產(chǎn)物。早在1981年，Ames等人[13]就曾提出假設(shè)，認為尿酸升高代表人體對過度氧化應(yīng)激的一種自身調(diào)節(jié)與適應(yīng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)可導致DNA鏈發(fā)生斷裂、點突變、畸變等一系列負性改變[14]，增加腫瘤發(fā)生風險。尿酸可清除氧自由基，對機體具有保護作用[13]，但同時尿酸相關(guān)的慢性炎癥反應(yīng)卻又可加速腫瘤進展[15-16]。因此，尿酸對腫瘤發(fā)展是有“雙面”作用的。目前研究表明，高尿酸血癥對腫瘤的發(fā)生是具有促進作的，其嚴重程度甚至可以預測腫瘤的發(fā)展和死亡[16]。Yan,S.等人[17]薈萃分析結(jié)果顯示尿酸水平是腫瘤發(fā)生及死亡的危險因素。因此，尿酸有望成為檢測腫瘤性疾病的提示因子。

就結(jié)直腸疾病而言，研究證實息肉、CRC均可影響尿酸水平：袁萍等人[18]及陳長喜等人[19]的研究表明結(jié)腸息肉患者尿酸水平較檢查無異常者顯著升高；Kim,H.J.等人[20]的研究提示尿酸是代謝綜合征相關(guān)結(jié)直腸腺瘤的危險因素；此外，Yang,J.等人[21]對中國地區(qū)患者尿酸水平與腫瘤的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)尿酸水平與消化道腫瘤的發(fā)生率及死亡率之間呈正相關(guān)。Mi,N.等人[22]在2006年至2010年間，對來自英國的444462參與者進行平均長達6.6年的隨訪，共診斷CRC患者2888例，對全部參與者進行尿酸水平及發(fā)病風險的校正分析，結(jié)果顯示尿酸水平與結(jié)直腸癌風險呈“U型關(guān)系”，在女性患者中尿酸水平與直腸癌發(fā)生風險呈正相關(guān)。

尿酸水平除與CRC的發(fā)生相關(guān)外，對預后也可產(chǎn)生影響:付蕾等人[23]的研究顯示在COX單因素分析中，CRC患者術(shù)前尿酸水平與患者術(shù)后的無病生存期相關(guān)，多因素分析更進一步證實了尿酸是可以影響CRC患者無病生存期的獨立危險因素。

通過上述研究足以證明結(jié)直腸的病理性變化可影響尿酸水平。但盧蕾等人[12]將尿酸納入CRC的鑒別診斷研究中，結(jié)果卻與預期出現(xiàn)一定偏差：結(jié)果顯示在瘤變組與息肉組之間，尿酸水平的差異無統(tǒng)計學意義，同時癌變組尿酸水平更是出現(xiàn)了低于息肉組的結(jié)果。根據(jù)以往報道，在腫瘤性疾病中，隨著細胞的增殖及壞死、分解，尿酸水平常升高，尤以化療后升高最為明顯[24]。分析該研究中出現(xiàn)此種差異的原因，研究者設(shè)想可能是初期腫瘤細胞數(shù)目較少且血供充分，細胞壞死較少，所以導致此種“翻轉(zhuǎn)”的結(jié)果[12]。而在李瑩瑩等人[25]的研究中結(jié)果與預期較為相符，息肉組、瘤變組、癌變組3組進行組間比較，尿酸水平為癌變組最高、息肉組最低，差異具有統(tǒng)計學意義，兩兩比較發(fā)現(xiàn)息肉組與癌變組之間的尿酸差異同樣具有統(tǒng)計學意義。

綜合上述，我們考慮尿酸與腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，為CRC的潛在診斷因子，但尿酸水平變化可能受多種因素的綜合影響[24-26]。息肉、瘤變、癌變發(fā)生時，尿酸都可能呈升高狀態(tài)，差異性或在于升高幅度不同，就目前研究結(jié)果而言，這種升高幅度的差異并不足以說明尿酸水平變化可以單獨為診斷結(jié)直腸良、惡性疾病的提供依據(jù)，因其靈敏度、特異性尚無法滿足要求，而當將尿酸與A/G、NLR等其他指標合并成聯(lián)合診斷因子時，尿酸對于結(jié)直腸疾病的診斷的精確性增強[12]。因此可將尿酸與其他實驗室常見指標結(jié)合進行聯(lián)合診斷，以加強尿酸這一常規(guī)指標對于CRC的診斷效能。

2 NLR對于CRC診斷的應(yīng)用價值

NLR可反映全身性炎癥的的指標之一，已被證明與CRC、肝癌、胃癌、食管癌、腎上腺皮質(zhì)癌以及鼻咽癌等多種腫瘤的預后相關(guān)[27-29]，腫瘤患者NLR常增高。腫瘤細胞可釋放集落刺激因子等刺激中性粒細胞升高，中性粒細胞產(chǎn)生的各種細胞因子可利于腫瘤細胞的增殖及轉(zhuǎn)移，并促進腫瘤微環(huán)境形成；淋巴細胞為腫瘤殺傷性細胞，腫瘤患者體內(nèi)淋巴細胞低于常人[30-31]。

Gülben,K等人[32]的研究回顧性的收集了219例接受根治術(shù)治療的CRC患者術(shù)前的NLR數(shù)據(jù)，結(jié)合解剖位置及TNM分期等進行分析后發(fā)現(xiàn)，NLR是CRC患者術(shù)后總生存率的獨立預測因子，可對預后較差患者進行識別。Inamoto,S.等人[33]的研究及Malietzis,G.等人[34]就NLR是否可影響CRC患者長期預后影響所做的薈萃分析也得出了相同的結(jié)論，隨著對NLR研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)，NLR不僅對CRC具有預后的提示作用，同時也可作為結(jié)直腸息肉與CRC診斷鑒別的提示因子。

陳萬臣等人[35]的實驗通過對不同組別參與者的NLR數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)CRC組患者的NLR值最高為4.84±2.43，正常對照組最低為1.51±0.90，CRC組、息肉組及正常對照組之間兩兩比較，差異均具有統(tǒng)計學意義。該實驗進一步分析了NLR對結(jié)直腸良惡性疾病診斷鑒別的敏感性、特異性、準確性分別為70.00%、69.81%、69.94%，所以NLR是一個具有良好診斷應(yīng)用價值的指標。同時，施媛等人[36]的研究也對NLR的鑒別診斷價值給予了肯定：實驗共納入了息肉患者422例，經(jīng)病理檢查后確診癌變者56例，分組后析發(fā)現(xiàn)癌變組NLR值較非癌變組高，差異具有統(tǒng)計學意義。值得一提的是，該實驗同時將尿酸水平也納入分析，結(jié)果與前文所述相符，即癌變組患者尿酸水平高于非癌變組。

除國內(nèi)的研究，許多國外研究對NLR的診斷價值也給予了肯定。Peng,H.X.等人的研究[37]分別納入了559例Ⅰ、Ⅱ期CRC患者及559名健康者，數(shù)據(jù)分析顯示，NLR不僅可單獨診斷CRC，且其診斷療效優(yōu)于血小板-淋巴細胞比值(PLR)及癌胚抗原(CEA)，充分肯定了NLR的對CRC的診斷意義。Stojkovic Lalosevic,M.等人的研究[38]也得出了同樣的結(jié)論。

通過上述實驗結(jié)果，我們認為以NLR為代表的炎癥相關(guān)指標可在一定程度上對CRC起到提示作用，有潛力成為診斷因[39-40]。

3 A/G及聯(lián)合診斷因子對于CRC診斷的應(yīng)用價值

A/G是可綜合體現(xiàn)機體營養(yǎng)及免疫狀態(tài)的指標。CRC患者因自身高消耗，往往白蛋白(ALB)會降低，術(shù)前ALB水平也將影響預后，這一點在許多研究中已得到證實[24,26]。球蛋白(GLB)主要包括各類免疫蛋白、糖蛋白等，腫瘤患者GLB常升高。所以腫瘤患者A/G多“倒置”。A/G也是可影響食管癌、宮頸癌、胃癌、肺癌以及CRC等多種疾病預后的指標之一[41-43]。李在峰等人[44]通過對直腸癌患者及健康者的A/G數(shù)據(jù)對比，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者A/G低于健康者，并通過COX單因素分析證實低A/G可對腫瘤患者術(shù)后5年平均生存期產(chǎn)生影響。

目前關(guān)于A/G對CRC診斷效能的研究較少，因A/G受腎肝功能、近期營養(yǎng)狀態(tài)等[45]多種因素影響，波動性較大。在李瑩瑩等人[25]在研究中將癌變組、瘤變組及息肉組3組進行比較時，A/G的差異具有統(tǒng)計學意義，兩兩比較時息肉組與癌變組的差異具有統(tǒng)計學意義，而息肉組與瘤變組的差異無意義。但在盧蕾等人[12]的研究中A/G的差異在息肉組與癌變組、息肉組與瘤變組間均具有統(tǒng)計學意義，表明A/G息肉發(fā)生上皮內(nèi)瘤變時或即可提示作用。因此，A/G較尿酸、NLR而言，其對于結(jié)直腸異常狀態(tài)的提示作用或較尿酸、NLR可更早出現(xiàn)，但這種提示作用在結(jié)直腸疾病患者中是普遍存在的還是僅是上述實驗人群的特殊情況尚需大量研究證實。

雖然對A/G這一指標是否可單獨用于CRC診斷無法確定，但A/G可聯(lián)合其他指標對CRC進行有效診斷已得到證實。盧蕾等人[12]的研究中將尿酸、NLR及A/G同時納入logistic回歸模型進行聯(lián)合診斷，并隨機抽取2018年的患者利用該模型的進行診斷，模型診斷結(jié)果與病理結(jié)果一致。

綜上所述，尿酸、NLR及A/G均對結(jié)直腸良惡性疾病的鑒別具有一定診斷作用。且以上三個指標間或與CEA等其他具有腫瘤診斷效能的因子擬合進行CRC診斷時，其靈敏度及準確性均優(yōu)于單一指標[12,25,37,46]。例如，呂智豪等人[47]將CEA與NLR聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)擬合后可更好的提示直腸是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。此外，在陳萬臣等人[35]的研究中也證明了聯(lián)合診斷因子的診斷敏感性及特異性較單一指標更高：NLR、PLR、RDW分別用于CRC診斷時各個指標的敏感性、特異性及準確性均為70%左右，僅PLR的診斷特異性較高可達77.35%，但當3個指標聯(lián)合診斷時，診斷效能得到極大提高——敏感性為90.83%，特異性為84.90%，準確性為89.01%。

4 總結(jié)與展望

經(jīng)過上述分析，我們認為常規(guī)實驗室指標具有診斷CRC的潛在應(yīng)用價值。尿酸、NLR、PLR、A/G或CEA等指標，均已被研究證實與CRC的發(fā)生之間具有相關(guān)性[37,48-50]。若能夠利用常規(guī)實驗室指標進行擬合，尋找到最優(yōu)的聯(lián)合診斷因子，無疑將會提高CRC診斷率，進行早期干預，從而提高CRC患者預后[2-3,51]。

作者簡介：王薈，碩士研究生;費秉元，博士研究生;姜金蘭，博士生導師;金洪永，副教授、碩士研究生導師。納濤，副研究員。