陳見友 張高磊 劉曉雁

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院皮膚科，北京，100020

先天性色素痣(congenital melanocytic nevi, CMN)又稱為先天性黑素細(xì)胞痣，在出生時(shí)或出生后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)的色素痣，并具有獨(dú)特的組織病理學(xué)特征[1，2]。據(jù)估計(jì)，大約1%的新生兒患有CMN[3]，大多數(shù)都屬于小型 (小于1.5 cm) 或中型 (1.5～19.9 cm)CMN, 痣的大小是根據(jù)預(yù)計(jì)到成人時(shí)所能達(dá)到的尺寸即預(yù)估成人尺寸(projected adult size，PAS)來(lái)計(jì)算的(小痣<1.5 cm, 中等痣 1.5～20 cm ，大痣>20 cm，巨痣>40 cm)。 其中，大/巨痣比較罕見，估計(jì)發(fā)病率為每2萬(wàn)至50萬(wàn)新生兒中有1例[1]。 中小痣相對(duì)比較常見，新生兒中大概占2%～3%[4]。與一般人群相比，1型神經(jīng)纖維瘤病患者巨/大CMN的發(fā)生率較高[5，6],CMN的家族史也可能增加發(fā)病的可能性[7]。 一項(xiàng)對(duì)276例CMN患兒的研究表明，43%的CMN患兒有CMN陽(yáng)性家族史，而多發(fā)性CMN患兒有CMN陽(yáng)性家族史的可能性顯著增高[7]。本文將從先天性色素痣的臨床、并發(fā)癥、病理、基因、治療等方面進(jìn)行綜述。

1 先天性色素痣的臨床表現(xiàn)

CMN是胎兒時(shí)期神經(jīng)嵴源性黑素細(xì)胞的良性增生而形成的。典型的CMN呈黑色、圓形至卵圓形、光滑、規(guī)則、邊界清晰。少數(shù)情況下，在滿月至2歲期間，可以出現(xiàn)與CMN的臨床和組織病理學(xué)特征無(wú)明顯區(qū)別的黑素細(xì)胞痣，稱為遲發(fā)性CMN[8]。隨著患者在整個(gè)童年時(shí)期的成長(zhǎng)，CMN的大小跟身體成比例地增長(zhǎng)，通常在成年期達(dá)到最大尺寸。CMN也可以表現(xiàn)為隆起、多毛、疣狀, 腦回狀, 乳頭狀、乳頭狀斑塊,顏色的改變包括更加斑駁的或斑點(diǎn)的色素沉著, 均勻或非均勻的變黑或者顏色變淺[9，10]。其他變化包括散在的真皮結(jié)節(jié)狀增生，稱為增生性結(jié)節(jié)，這是繼發(fā)性黑素細(xì)胞腫瘤，一般發(fā)生于較大的CMN，其臨床和組織病理學(xué)特征與黑素瘤有部分重疊。有報(bào)道稱，CMN通過(guò)暈環(huán)現(xiàn)象而部分或全部退化，即CMN周圍的暈環(huán)狀脫色預(yù)示著CMN隨后會(huì)發(fā)生退化[11]。 光暈與CMN變淺或消退前的濕疹樣皮炎有關(guān)，這種現(xiàn)象被稱為Meyerson現(xiàn)象[22]。而頭皮和肢體CMN患者中有色素變淺或消退而沒有發(fā)生暈環(huán)現(xiàn)象的病例報(bào)道[12]。

直徑大小一直被用于CMN的分類和惡性風(fēng)險(xiǎn)的分層。直徑越大越容易出現(xiàn)皮膚癥狀，比如干燥、瘙癢、出汗減少等。同時(shí)，痣越大也越容易出現(xiàn)皮膚外癥狀，比如神經(jīng)皮膚黑變病(Neurocutaneous Melanosis,NCM)。2013年, Krengel等提出了一個(gè)新的分類方案，是對(duì)原來(lái)的單純以最大直徑為分類依據(jù)方案的改進(jìn)，CMN大小類別包括: 小痣 (<1.5 cm); 中痣(M1: 1.5～10 cm, M2:>10～20 cm); 大痣(L1:>20～30 cm, L2:>30～40 cm)和巨痣 (G1:>40～60 cm, G2:>60 cm)。同時(shí)還包括以下內(nèi)容：生后一年內(nèi)衛(wèi)星痣的數(shù)量、解剖部位、顏色不均勻性、表面粗糙度、伴有多毛和皮下結(jié)節(jié)[9]。

根據(jù)解剖部位不同，將巨/大型CMN分為以下6種，又稱為6B模式: ①背部受累(不包括臀部和肩膀); ②泳褲區(qū) (生殖器區(qū)域和臀部)； ③bolero區(qū)(上背部和頸部)；④胸腹部 (軀干前部)；⑤四肢部位；⑥體部(包括bolero區(qū)和泳褲區(qū))[10]。這些不同模式的潛在機(jī)制目前尚不清楚，可能是胚胎時(shí)期黑素細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中不同的突變時(shí)間和不同的遷移模式造成的[11]。

2021年，劉芳等根據(jù)兒童體表面積特點(diǎn)，重新定義了CMN的分類標(biāo)準(zhǔn)，先天性小痣：小于患者1個(gè)拇指指甲；M1型中型痣：介于1個(gè)拇指指甲與0.5%體表(半手掌)間，M2型中型痣：介于半手掌至1手掌間；先天性巨痣：大于患者1手掌[13]。這種分類方法更加簡(jiǎn)易，便于臨床使用。

不同部位的CMN皮膚鏡下表現(xiàn)出不同的特征。在一項(xiàng)330例CMN的皮膚鏡模式的研究中, 軀干部位的CMN最常見的是球狀色素沉積模式，包括暈樣或靶樣球、斑點(diǎn)以及點(diǎn)球狀模式。四肢部位的CMN通常表現(xiàn)為網(wǎng)狀模式，伴有不典型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以及帶有小球的靶型網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而頭頸部CMN 主要表現(xiàn)為均質(zhì)模式。掌跖部位 CMN 通常最常表現(xiàn)為平行溝模式 ,其次是網(wǎng)格狀模式，最后是纖維型和混合型模式[7]。

當(dāng)CMN出現(xiàn)皮膚以外的癥狀和體征時(shí)，稱為CMN綜合征，最常累及的皮膚外的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12]。大/巨型CMN的患者出現(xiàn)CMN綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較高，其嚴(yán)重程度從良性到進(jìn)行性快速致命性不等[14，15]。 CMN 綜合征還可以累及內(nèi)分泌系統(tǒng)，出現(xiàn)相應(yīng)的異常表現(xiàn)，例如：身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)明顯增加和痣所在部位脂肪肌肉的減少。其他內(nèi)分泌異常包括乳房過(guò)早發(fā)育(3%)、睪丸持續(xù)不降(6%)、胰島素不敏感和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)異常[16]。有癥狀或高?；颊呓ㄗh進(jìn)行腦脊髓增強(qiáng)MRI檢查，該檢查應(yīng)在出生后的4～6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括:出生時(shí)有20個(gè)以上伴隨痣的患者(風(fēng)險(xiǎn)增加5倍)、多發(fā)的中型CMN患者以及巨大型CMN患者(>40～60 cm)。與CMN的PAS尺寸和部位相比，MRI異常是不良臨床結(jié)果(包括癲癇發(fā)作、發(fā)育問(wèn)題、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑色素瘤等)的最佳預(yù)測(cè)因子[17]。

2 先天性色素痣的并發(fā)癥

CMN的主要并發(fā)癥是神經(jīng)皮膚黑變病和惡性黑素瘤，尤其多見于大/巨型CMN。 目前的指南建議，對(duì)于有較大CMN或者多發(fā)衛(wèi)星痣的患者，早期MRI檢查能夠很好的預(yù)測(cè)未來(lái)神經(jīng)發(fā)育是否異常，并能更好地指導(dǎo)正確的治療[17，18]?！靶l(wèi)星痣”這個(gè)詞目前已經(jīng)很少有人用了，因?yàn)楫?dāng)多發(fā)的CMN和黑素細(xì)胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變同時(shí)存在時(shí)，基因檢測(cè)顯示為相同的合子后體細(xì)胞突變，主要是NRAS(Q61R)[19]。目前用“伴隨痣”來(lái)代替“衛(wèi)星痣”。

2.1 神經(jīng)皮膚黑素細(xì)胞增多癥 神經(jīng)皮膚黑素細(xì)胞增多癥(NCM), 又稱為神經(jīng)皮膚黑變病。 CMN患者的腦膜中有黑素細(xì)胞聚集。雖然本病開始時(shí)可能無(wú)癥狀，但經(jīng)過(guò)11年的隨訪發(fā)現(xiàn)72%的病例都出現(xiàn)了癥狀[17]。癥狀多數(shù)在3歲之前出現(xiàn)，而另一些報(bào)道三十幾歲時(shí)才出現(xiàn)癥狀[20]。癥狀多由顱內(nèi)壓增高引起，癲癇是最常見的癥狀，其他癥狀包括頭痛、精神癥狀、嗜睡或構(gòu)音障礙等。脊髓受累時(shí)可導(dǎo)致脊髓病、神經(jīng)根病或大小便失禁?；壮氐暮谒丶?xì)胞聚集可導(dǎo)致交通性腦積水，如果不積極治療，可危及生命[21]。

NCM多見于男性、大型、多發(fā)性和多發(fā)伴隨痣的CMN患者[20，22]。一項(xiàng)關(guān)于NCM和CMN的前瞻性研究中, Waelchli等發(fā)現(xiàn)，三級(jí)轉(zhuǎn)診中心17%的CMN兒科患者(271例中的46例)中樞神經(jīng)系統(tǒng)核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)異常。但是，該項(xiàng)研究中，大于20 cm的CMN患者超過(guò)60%，大于40 cm的CMN患者超過(guò)40%，因此存在選擇偏倚[17]。

另一項(xiàng)隊(duì)列研究主要納入中小型CMN，一共276例患者。研究發(fā)現(xiàn)只有8%的患者存在神經(jīng)或發(fā)育異常，沒有黑色素瘤或死亡的報(bào)告[7]。Waelchli等[17]建議對(duì)任何有多個(gè)CMN的患者，無(wú)論CMN的尺寸大小，都要進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI成像。而另一些人對(duì)MRI篩查的實(shí)用性持反對(duì)態(tài)度，因?yàn)橛幸恍〤MN患者在影像學(xué)檢查正常的情況下可能表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)異常的癥狀，同樣，一部分MRI異?；颊呖赡芡耆珶o(wú)癥狀[23]。如果要進(jìn)行影像學(xué)檢查，建議在生后6個(gè)月前進(jìn)行，這個(gè)年齡階段一般不需要全身麻醉，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，3歲以下的兒童接受全身麻醉可能會(huì)發(fā)生認(rèn)知改變和神經(jīng)毒性[24]。 在6個(gè)月以前進(jìn)行MRI篩查，一方面可以消除麻醉相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，另一方面，這個(gè)年齡階段中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘還未形成，一旦形成，將會(huì)在影像上混淆黑素細(xì)胞[17]。

2.2 黑素瘤 CMN與黑素瘤之間的關(guān)系，主要取決于痣的大小。Vourc’h-Jourdain證實(shí)，大型CMN轉(zhuǎn)化為惡性黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)為2%，而巨大型CMN可高達(dá)12%[1]。中小型CMN的黑素瘤惡變率比較低[22，25]。 雖然青春期前兒童中出現(xiàn)致命性黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)非常低，但是也有報(bào)道[26]。大型CMN和伴有多發(fā)性伴隨痣的患者有10%～15%的終生風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為黑素瘤[27]。Krengel等在對(duì)6571例CMN患者的系統(tǒng)回顧中證實(shí)黑素瘤的發(fā)生率為0.7%。在本研究中，黑素瘤患者的中位年齡為7歲，平均年齡為15.5歲, 表明惡性黑素瘤主要出現(xiàn)在兒童和青少年早期[25]。

除了伴隨痣的存在以及尺寸大小，Kinsler等[36]證明神經(jīng)系統(tǒng)MRI篩檢的異常也與黑素瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。對(duì)于出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的CMN患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強(qiáng)MRI對(duì)評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑素瘤至關(guān)重要[27]。

密切監(jiān)測(cè)CMN患者對(duì)于早期識(shí)別黑素瘤至關(guān)重要。CMN內(nèi)出現(xiàn)增生性結(jié)節(jié)時(shí)容易引起對(duì)黑素瘤的關(guān)注。組織學(xué)上，增生性結(jié)節(jié)有較低的核分裂率和不同的組織學(xué)類型。分子研究表明，增生性結(jié)節(jié)主要表現(xiàn)為全染色體拷貝數(shù)的畸變，而黑素瘤則拷貝數(shù)畸變顯著升高[28]。盡管如此，二者在臨床上準(zhǔn)確鑒別還是相當(dāng)有挑戰(zhàn)性的，CMN如果出現(xiàn)破潰或者新的潰瘍性結(jié)節(jié)需要及時(shí)到醫(yī)院找皮膚科醫(yī)生就診和評(píng)估。

大型CMN來(lái)源的黑素瘤起源于真皮或皮下深層，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊，但中小型CMN的黑素瘤通常發(fā)生在真皮-表皮交界處，表現(xiàn)為痣顏色和形狀的改變，可在皮膚鏡下檢測(cè)到[4，27]。

三分之一的CMN相關(guān)黑素瘤病例被證明存在于CMN以外的部位， 包括痣以外的皮膚或者皮膚以外的其他器官[25]。Krengel等在1539例巨大CMNs患者中發(fā)現(xiàn)了49例黑素瘤; 其中，10%發(fā)生在CMN及其伴隨痣之外的皮膚部位，8%發(fā)生在皮膚之外部位, 14%為原發(fā)不明的轉(zhuǎn)移性黑素瘤[3]。

3 先天性色素痣的病理學(xué)

CMN組織病理學(xué)上主要分為交界痣、復(fù)合痣和皮內(nèi)痣。痣的組織病理學(xué)特點(diǎn)主要取決于痣的大小，而痣的大小與其累及深度有明顯的相關(guān)性[29]。Mark等人提出了CMN的典型病理特點(diǎn)[30]：①痣細(xì)胞向真皮深層網(wǎng)狀延伸，有時(shí)向皮下脂肪淺層延伸；②痣細(xì)胞可以侵入附屬器，血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)；③痣細(xì)胞累及網(wǎng)狀真皮，并在真皮膠原束之間排列成行、索條狀和片狀。顯微鏡下, CMN 通常表現(xiàn)為對(duì)稱的V型或碟形。 交界痣邊界比較清晰 (痣的兩端都有一個(gè)黑素細(xì)胞巢)，黑素細(xì)胞巢均勻分布于表皮突的兩側(cè)和基部，大小和形狀相對(duì)均勻，以單一黑素細(xì)胞為主。復(fù)合痣累及交界部位和真皮，而且黑素細(xì)胞傾向于呈巢分布。真皮淺層部位的黑素細(xì)胞比較大，分布比較均勻，伴有少量胞漿，黑素細(xì)胞從表面到深部逐漸成熟，隨著真皮深度的增加，痣細(xì)胞巢和痣細(xì)胞的尺寸逐漸減小。同時(shí)，隨著深度的增加，痣細(xì)胞在膠原間的分布越來(lái)越稀疏，在CMN中偶見有絲分裂象，通常見于痣的淺表部分[31]。隨著尺寸的增大，痣細(xì)胞更傾向于累及皮膚的深部，附屬器和神經(jīng)血管受累[29]。在大的CMN中，痣細(xì)胞彌漫性增生遍布網(wǎng)狀真皮，向皮下擴(kuò)散。痣細(xì)胞常沿皮下脂肪纖維隔延伸，有時(shí)可浸潤(rùn)脂肪小葉。痣細(xì)胞也可以累及毛囊上皮、皮脂腺、汗腺管、血管壁和立毛肌[29,30,32]。大的CMN具有向梭形細(xì)胞或神經(jīng)分化的特征，其痣細(xì)胞具有類似神經(jīng)纖維瘤的病理特點(diǎn)[33]。

4 先天性色素痣的基因?qū)W

CMN是偶然的合子后體細(xì)胞突變的結(jié)果，可能是由于絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(MAPK)蛋白的突變，特別是NRAS基因和 BRAF基因。該通路在基因表達(dá)、細(xì)胞生長(zhǎng)和存活中起著至關(guān)重要的作用。這一途徑的異常導(dǎo)致黑素細(xì)胞的異常增殖。與大中型CMN相比，小型CMN更容易發(fā)生BRAF(V600E)突變，而大/巨型CMN更容易發(fā)生NRAS(Q61R)突變[19,34,35]。Kinsler等[36]研究了156例CMN的基因型-表型之間的關(guān)聯(lián)，其中，NRAS突變率為68%，但是，在尺寸大于60 cm的CMN中突變率高達(dá)91%。另外，7%的CMN中檢測(cè)到BRAF突變。BRAF突變往往與多發(fā)結(jié)節(jié)相關(guān)，其特征是數(shù)個(gè)質(zhì)地較硬、形狀大小均勻的真皮或皮下結(jié)節(jié)，密集分散在CMN內(nèi)。NRAS和BRAF突變?cè)陉?duì)列中是相互排斥的(分別占CMN 總數(shù)的68 和7%)。其余25%的病例，既沒有NRAS突變，也沒有BRAF突變，稱為雙野生型。雙野生型患者出現(xiàn)典型CMN綜合征的可能性較小，但是，神經(jīng)皮膚黑變病和黑素瘤的發(fā)病率與基因型無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性[36]。

為了更好地描述較大CMN的遺傳多樣性，Martins等將21個(gè)大型CMN分為經(jīng)典型和斑痣型CMN兩組, 后者表現(xiàn)為大的咖啡牛奶斑，表面被覆毛發(fā)。作者對(duì)每個(gè)痣及伴隨痣的不同部位進(jìn)行活檢，并通過(guò)多基因組合(multigene panel)和全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的方法來(lái)計(jì)算等位基因突變頻率[37]。 在經(jīng)典型大CMN中，58%(7/12)含有較高等位基因突變頻率(20%～57%)的NRAS突變，提示NRAS是CMN發(fā)展背后的驅(qū)動(dòng)性突變[37,38]。在5例NRAS野生型患者中，42%的患者表現(xiàn)出新的融合基因(ZEB2-ALK和SOX5-RAF1)，這些融合基因在CMN和伴隨痣的不同部位之間分布是一致的[37]。

與經(jīng)典CMN相似，56%的斑痣型CMN也包含NRAS突變，但是，由于等位基因突變率低于5%，因此，NRAS不是始動(dòng)性突變。4例帶有野生型NRAS的斑痣型CMN伴有其他突變，包括BRAF、KRAS、GNAQ、MET和PIK3CA突變[37]。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了經(jīng)典型和斑痣型CMN的基因多樣性，需要更多的研究來(lái)更好地描述其他可能導(dǎo)致CMN發(fā)展的基因突變和基因融合。

5 先天性色素痣的治療

小/中型CMN不會(huì)導(dǎo)致黑素瘤風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加，所以，沒有其他手術(shù)指征時(shí)，首選的治療方法是觀察。大/巨型CMN常用激光或手術(shù)治療，包括手術(shù)切除、刮除、消融、磨皮等，這些治療的有效性和安全性有限[39]。

為了美觀及心理需要，對(duì)于大痣/巨痣可以采用皮膚軟組織擴(kuò)張術(shù)來(lái)修復(fù)手術(shù)手術(shù)缺損皮膚[40]。但是，手術(shù)治療并不能降低終生的黑素瘤風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?，三分之一的CMN相關(guān)黑素瘤是在CMN之外發(fā)展形成的，所以，臨床處理方法已轉(zhuǎn)向保守觀察和密切監(jiān)測(cè)黑素瘤的發(fā)生[25]。切除CMN不但不能防止黑素瘤的發(fā)生，而且術(shù)后該區(qū)域的瘢痕會(huì)影響黑素瘤的臨床監(jiān)測(cè)，使黑素瘤的臨床和組織病理學(xué)診斷更加復(fù)雜化[41,42]。CMN的另一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥是NCM，同樣，CMN采取手術(shù)或激光等治療，也不能阻止此并發(fā)癥的產(chǎn)生[21]。

最近，針對(duì)MAP/ERK激酶(MEK)通路的靶向藥物治療正在進(jìn)行中。 Mir等發(fā)表了一篇關(guān)于一例患有巨大CMN和AKAP9-BRAF基因融合的7歲女孩使用MEK抑制劑曲美替尼治療的報(bào)道，患者CMN的厚度減少，同時(shí)相關(guān)的瘙癢和疼痛癥狀也得到明顯緩解[43]。 其他細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)表明，braf抑制劑維莫非尼在誘導(dǎo)分離的巨大CMN細(xì)胞凋亡方面具有潛在的作用，且呈劑量依賴性[44]。

6 小結(jié)

CMN患者在監(jiān)測(cè)兩種主要相關(guān)并發(fā)癥(神經(jīng)系統(tǒng)受累和黑素瘤)方面存在極大的管理挑戰(zhàn)。需要多學(xué)科護(hù)理團(tuán)隊(duì)參與密切監(jiān)測(cè)和管理，以早期識(shí)別和預(yù)防并發(fā)癥。隨著人們對(duì)CMN發(fā)生發(fā)展的更深入的研究，靶向藥物治療很可能成為CMN及相關(guān)并發(fā)癥治療的更理想的選擇。