馮建玉
上海市楊浦區(qū)大橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科,上海 200090
Klinefelter綜合征(KS)又稱先天性睪丸發(fā)育不全綜合征,簡稱克氏綜合征,是男性最常見的染色體異常疾病。KS的診斷關(guān)鍵是染色體核型分析,該病最常見的染色體核型是47,XXY,其他少見的有47,XXY、46,XY嵌合型、48,XXYY、48,XXXY、49,XXXXY等[1]。該病患者成年后易發(fā)生代謝綜合征(MS)等并發(fā)癥[2]。MS是一組以胰島素抵抗為核心,以腹型肥胖、高血糖、高血壓、高脂血癥等聚集發(fā)病,是直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。腦梗死又稱缺血性卒中,是指各種原因所致腦部血流供應(yīng)障礙,導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死,而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。目前尚無KS合并MS腦梗死的文獻(xiàn)報(bào)道。本文現(xiàn)報(bào)道1例并進(jìn)行分析。
1.1病史 患者男性,43歲,無業(yè),未婚,因“失語、嗜睡20 h”于2020年3月6日入住楊浦區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?;颊?0 h前下棋時(shí)突然出現(xiàn)失語、嗜睡,伴口角流涎、吞咽困難、二便失禁,無頭痛、惡心、嘔吐,前來我院急診就診,查頭顱CT顯示:左側(cè)顳頂部腦梗死,腦干、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及放射冠多發(fā)腔隙灶,腦池腦溝增寬,考慮“腦梗死”收入病房。入院后查體:血壓140/70 mm Hg,身高175 cm,體質(zhì)量86 kg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為 28.08 kg/m2,腰圍110 cm,體型中心性肥胖,四肢肌肉發(fā)育差,皮下脂肪增多,面部皮膚白凈細(xì)嫩,無胡須,喉結(jié)不明顯,體毛少,雙側(cè)乳房女性化,陰毛呈女性分布,陰莖短小,長徑約3 cm,周徑約5 cm,未觸及睪丸。神經(jīng)系統(tǒng):嗜睡,運(yùn)動(dòng)性失語,查體尚配合,反應(yīng)遲鈍,理解力、判斷力、計(jì)算力、定向力減退。右側(cè)鼻唇溝淺,伸舌不配合,口角向左側(cè)歪斜,咽反射減退,右側(cè)肢體肌力4級(jí),左側(cè)肢體肌力5級(jí),四肢肌張力正常,腱反射正常,雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不配合。既往史:早產(chǎn)兒,出生時(shí)體質(zhì)量2 kg,先天左眼視力喪失,右眼深度近視,自幼身體健康狀況欠佳,語言發(fā)育遲緩,學(xué)齡期學(xué)習(xí)障礙,性格內(nèi)向。15歲時(shí)診斷為糖尿病,規(guī)律口服二甲雙胍0.5 g 每日3次,血糖不規(guī)律監(jiān)測(cè)。30歲時(shí)診斷為高血壓,最高血壓160/80 mm Hg,平時(shí)口服苯磺酸左旋氨氯地平片5 mg,每日1次,血壓控制不詳。6月前出現(xiàn)急性腦梗死1次,經(jīng)住院治療病情穩(wěn)定,遺留口角向左側(cè)歪斜,右側(cè)肢體肌力5-級(jí)。
1.2輔助檢查
1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 性激素睪酮1.28 nmol/L,偏低,游離睪酮9.92 pg/mL,偏低,血清脫氫表酮基硫酸酯1.13 umol/L,偏低。促黃體生成素11.92 IU/L,偏高。卵泡刺激素、雌二醇、孕酮、垂體泌乳素、人絨毛促性腺激素正常。空腹血糖14.24 mmol/L,糖化血紅蛋白7.2%,血清膽固醇7.59 mmol/L,三酰甘油3.85 mmol/L,高密度脂蛋白0.94 mmol/L,低密度脂蛋白5.79 mmol/L,同型半胱氨酸16.92 mmol/L,均偏高。維生素D 3.1 ng/mL,偏低。尿微量清蛋白150 mg/L,尿肌酐17.7 mmol/L、尿清蛋白/肌酐>33.90 mg/mmol,偏高。C肽、胰島素、促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿皮質(zhì)醇、醛固酮、甲狀腺功能、腫瘤指標(biāo)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、凝血功能、血?dú)夥治?、類風(fēng)濕因子、抗“O”、血、糞常規(guī)正常。
1.2.2器械檢查結(jié)果 睪丸彩超提示: 雙側(cè)睪丸偏小,約12 mm×5 mm×5 mm。乳腺彩超示:雙側(cè)乳腺發(fā)育。頸部血管超聲提示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)充滿了絮狀中等回聲(栓塞?),雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層不規(guī)則增厚,雙側(cè)頸總動(dòng)脈壁上見粥樣斑塊或斑點(diǎn),右側(cè)頸總動(dòng)脈壁血流速度偏快,雙側(cè)頸外動(dòng)脈血流速度偏快。下肢血管超聲提示雙側(cè)股動(dòng)脈內(nèi)膜中層不規(guī)則增厚,雙側(cè)股動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、股深動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈、右側(cè)腘動(dòng)脈、血流速度偏快。余所測(cè)血管未見異常。心超顯示收縮功能正常,舒張功能減退。頭顱CT顯示:左側(cè)顳頂部腦梗死,腦干、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及放射冠多發(fā)腔隙灶,腦池腦溝增寬。頭顱CT血管造影(CTA)顯示:左側(cè)大腦中動(dòng)脈頂枕葉分支動(dòng)脈狹窄、閉塞,伴周圍血管代償性增粗及側(cè)支循環(huán)形成,兩側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸段粥樣斑塊,管腔狹窄,腦干、雙側(cè)基底節(jié)及兩側(cè)放射冠腔隙灶。神經(jīng)電生理提示糖尿病周圍神經(jīng)病變?右側(cè)正中神經(jīng)F反應(yīng)潛伏期稍延長,雙側(cè)上、下肢、體感上行束傳導(dǎo)障礙可能。動(dòng)態(tài)血壓顯示100.0%收縮壓與80.9%舒張壓超負(fù)荷,晝夜節(jié)律消失。心電圖、腹部超聲未見異常。
1.3染色體核型結(jié)果及診斷 染色體核型結(jié)果為47,XXY。診斷為腦梗死、KS、MS(胰島素抵抗、中心性肥胖、繼發(fā)性糖尿病、高脂血癥、繼發(fā)性高血壓、高同型半胱氨酸血癥)。
1.4治療經(jīng)過 入院后予以吸氧、低鹽低脂糖尿病鼻飼飲食,抗血小板聚集(阿司匹林腸溶片)、抗血栓烷A2形成(奧扎格雷鈉注射液)、降脂穩(wěn)定斑塊(阿托伐他汀鈣片)、清除自由基(依達(dá)拉奉注射液)、改善腦代謝(吡拉西坦注射液)、減輕腦水腫(甘油果糖注射液)、改善循環(huán)(疏血通注射液)、營養(yǎng)神經(jīng)(腺苷鈷胺注射液)、保護(hù)胃黏膜(泮托拉唑注射液)、根據(jù)血糖應(yīng)用胰島素(優(yōu)泌林70/30)、急性期后調(diào)整血壓(馬來酸依那普利葉酸片)、抗骨質(zhì)疏松(骨化三醇軟膠囊)及補(bǔ)充電解質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)、康復(fù)等積極治療,患者病情逐漸平穩(wěn),神志轉(zhuǎn)清,血壓(約130/80 mm Hg)、血糖(6~10 mmol/L)穩(wěn)定,肢體肌力好轉(zhuǎn)(右側(cè)肢體肌力2級(jí)),經(jīng)治療2周出院,建議內(nèi)分泌科進(jìn)一步雄激素替代治療,及抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定斑塊、調(diào)整血壓、血糖、繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練等,定期隨訪。
KS染色體核型異常發(fā)病機(jī)制是生殖細(xì)胞形成過程中存在減數(shù)分裂或受精卵在有絲分裂時(shí)不分離所致。KS臨床表現(xiàn)包括睪丸小而硬,外生殖器、第二性征發(fā)育不全,促性腺激素明顯升高,睪酮水平降低,不能生育,女性化面容,乳房發(fā)育,肌肉發(fā)育差等。該病青春期前缺乏特異性臨床表現(xiàn),這給發(fā)現(xiàn)該病造成一定困難[3]。
有研究報(bào)道,成年后的KS患者易發(fā)生各種并發(fā)癥,幾乎一半的KS患者有MS[4-5],推測(cè)額外X染色體產(chǎn)生的過量基因表達(dá)導(dǎo)致睪丸發(fā)育異常,睪酮低下,雌激素/睪酮值升高,促卵泡生成素升高,胰島素抵抗[6-7]。有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)低睪酮可能通過調(diào)控體內(nèi)能量代謝因子網(wǎng)膜素-1從而干預(yù)糖代謝,誘導(dǎo)胰島素抵抗[8]。胰島素抵抗被認(rèn)為是MS的核心組成部分,也是2型糖尿病的根本原因。KS合并2型糖尿病發(fā)病率可達(dá)15%以上,發(fā)病年齡為30歲,且血糖不易控制[9]。
睪酮水平與血脂水平相關(guān),內(nèi)源性睪酮可激活脂蛋白酯酶作用,從而利于游離脂肪酸向周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn);睪酮還可以促進(jìn)游離脂肪酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化,使膽固醇合成減少;睪酮能抑制三酰甘油吸收,促進(jìn)三酰甘油代謝利用;睪酮能抑制多能干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞。相反,低睪酮水平導(dǎo)致血脂紊亂。睪酮水平與高血壓呈負(fù)相關(guān),但睪酮對(duì)高血壓是否是一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,需進(jìn)一步研究[10]。睪酮水平與血管充盈指數(shù)呈正相關(guān),睪酮缺乏可能引起血管內(nèi)皮損傷,更易發(fā)生心腦血管事件;MS患者發(fā)生冠心病、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加了3倍[11]。腦梗死是腦血管病中最常見的一種類型,具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn),嚴(yán)重影響人類生命健康與生活質(zhì)量??紤]MS與腦梗死相關(guān)的機(jī)制為MS各個(gè)危險(xiǎn)因素協(xié)同作用減弱了機(jī)體抗氧化能力,內(nèi)皮細(xì)胞被損傷,造成動(dòng)脈壁損傷;胰島素抵抗導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積,形成血栓,從而導(dǎo)致腦血管動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)生[12-13]。
本病例具有KS的外貌特征,第二性征和外生殖器發(fā)育不全,染色體為47,XXY核型,黃體生成素升高及睪酮低于正常范圍,診斷KS明確。本患者胰島素、C肽分泌正常,血糖控制差,存在胰島素抵抗?;颊咛悄虿?、高血壓多年,中心性肥胖,血脂異常,MS成立。頭顱CT提示多發(fā)腦梗死?;颊吒魑kU(xiǎn)因素控制不佳,是患者短時(shí)間再次腦梗死的關(guān)鍵原因。同時(shí),患者血管超聲與頭顱CTA提示腦血管、頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈血管動(dòng)脈粥樣硬化或狹窄嚴(yán)重,與MS各危險(xiǎn)因素共同作用導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化理論相符,也預(yù)示再發(fā)血管性疾病風(fēng)險(xiǎn)較大。另外,患者維生素D低于正常,亦與睪酮降低有關(guān)[14-15]。值得注意的是,KS合并腦梗死不應(yīng)罕見,但至今未見報(bào)道,考慮KS診斷率極低未被識(shí)別所致,據(jù)統(tǒng)計(jì),成人中只有25%的患者得到明確診斷[4],在青春期前多癥狀輕微,無一例被確診[16]。
KS目前尚無治療指南指導(dǎo),主要用雄激素替代治療,一些專家認(rèn)為越早應(yīng)用雄激素替代治療患者越早受益。如果青春期前明確診斷,采用睪酮治療可以促進(jìn)患者第二性征發(fā)育,提高性功能,預(yù)防并發(fā)癥,改善預(yù)后。對(duì)于成年后出現(xiàn)的MS,也應(yīng)當(dāng)積極干預(yù),從而減少發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
KS患者的致死率較高,各種并發(fā)癥導(dǎo)致致死率進(jìn)一步增加,故盡早識(shí)別該病極為重要。本文報(bào)道1例KS合并MS腦梗死的患者,以期提高臨床醫(yī)師對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí),給予患者及時(shí)診治。