類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法研究進(jìn)展

吳天進(jìn) 張園 黃薇 吳騰 應(yīng)振華

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是以侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫病，是風(fēng)濕免疫病中常見(jiàn)的疾病之一。感染、飲食、微生物、遺傳及環(huán)境等因素都可能是人體免疫系統(tǒng)被異常激活的原因。不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等產(chǎn)生的炎癥因子，如TNF-α、IL-6、IL-8等，則會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥過(guò)程[1]，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥和血管翳的形成。隨著疾病進(jìn)展，后期還會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨和軟骨的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。在中國(guó)，RA的患病率為0.42%[2]，RA患者心血管事件的發(fā)生率達(dá)12.70%[3]，是正常人群的1.5～2.0倍；2005—2014年，美國(guó)RA患者并發(fā)心力衰竭、急性心肌梗死以及房顫的數(shù)量顯著增加[4]。同時(shí)，并發(fā)心血管疾病也是導(dǎo)致RA患者死亡的主要原因[5]。慢性、全身性炎癥所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能損傷是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)[6]，也被認(rèn)為是RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。

對(duì)于RA患者來(lái)說(shuō)，高血壓、高血脂等傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素不能解釋全部的風(fēng)險(xiǎn)[7]，RA引發(fā)的炎癥反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在RA的長(zhǎng)期治療過(guò)程中，對(duì)心血管疾病的預(yù)測(cè)和處理變得愈發(fā)重要，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism,EULAR）指南建議對(duì)所有RA患者進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[8]，這將有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)中高風(fēng)險(xiǎn)的RA患者，采取合適的干預(yù)措施以減少心血管事件的發(fā)生。

1 心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估算法

1.1 系統(tǒng)性冠脈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（systematic coronary risk evaluation,SCORE） SCORE項(xiàng)目是基于各項(xiàng)研究的結(jié)果所開(kāi)發(fā)的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估算法，在臨床工作中可以對(duì)患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。作為一種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，SCORE主要作用是評(píng)估一般人群在10年內(nèi)首次發(fā)生冠心病、中風(fēng)以及其他閉塞性動(dòng)脈疾病和心源性猝死等致命性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[9]。但SCORE評(píng)分對(duì)RA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)卻不盡樂(lè)觀[10]，通常會(huì)低估RA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)[11]。2021年，SCORE2算法改進(jìn)了對(duì)高危人群的識(shí)別[12]，顯著提高了除亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化外其他心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別評(píng)估能力，被推薦為RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的常用算法[13]。

1.2 Q-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估算法（QRISK評(píng)分） 2007年開(kāi)發(fā)的心血管疾病預(yù)測(cè)算法QRISK1，除考慮年齡、血壓、吸煙史等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素外，還涉及到患者的經(jīng)濟(jì)狀況、抗高血壓的治療等[14]；QRISK2在QRISK1基礎(chǔ)上將患者的個(gè)人病史，如RA、慢性腎病以及房顫等疾病史作為評(píng)估指標(biāo)，因此在一般人群中識(shí)別高心血管風(fēng)險(xiǎn)事件和對(duì)高危人群的識(shí)別準(zhǔn)確性均較高[15]。但在RA患者中，QRISK2的評(píng)分預(yù)測(cè)同樣存在高估RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題[11]，即使加入了CRP這一危險(xiǎn)因素后，也無(wú)法提高QRISK2對(duì)RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性[16]。

1.3 弗拉明漢（Framingham）評(píng)分 Framingham評(píng)分是目前評(píng)估一定時(shí)間內(nèi)（如未來(lái)5年）發(fā)生冠心病概率應(yīng)用最廣泛的算法之一，主要評(píng)估因子包括性別、年齡、血壓、血脂和糖尿病史等。Framingham評(píng)分對(duì)一般人群評(píng)估效果良好，但同樣沒(méi)有考慮到RA患者，也未納入體重指數(shù)、心血管疾病家族史以及目前正在使用的降壓藥物等因素[17]。Crowson等[18]對(duì)525例RA患者和536例正常人群的研究發(fā)現(xiàn)：Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能較好評(píng)估正常人群，但大大低估了RA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際觀察到的心血管事件比預(yù)測(cè)高出1.8倍。這種差異在女性、類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor,RF）陽(yáng)性以及ESR持續(xù)升高的患者中更為明顯。這說(shuō)明，評(píng)估RA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，除要納入傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素外，識(shí)別與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的其他因素也很重要；RA相關(guān)的檢驗(yàn)及檢查指標(biāo)可能也在增加心血管事件中發(fā)揮了作用，而這些指標(biāo)并沒(méi)有體現(xiàn)在Framingham評(píng)分當(dāng)中。

1.4 雷諾茲風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Reynolds risk score,RRS） 炎癥是RA患者心血管事件增加的原因之一。作為心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，RRS保留了傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素如高血壓、吸煙史、年齡等指標(biāo)，還加入了糖化血紅蛋白和CRP等指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)：RRS算法將40%～80%的中風(fēng)險(xiǎn)女性重新分類(lèi)為更高風(fēng)險(xiǎn)或更低風(fēng)險(xiǎn)人群[19]；但對(duì)無(wú)心血管疾病史的RA患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)，RRS和Framingham評(píng)分一樣低估了心血管風(fēng)險(xiǎn)[18]。

1.5 心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)擴(kuò)展評(píng)分（expanded risk score for cardiovascular disease in RA,ERS-RA） 為改進(jìn)心血管評(píng)估方法對(duì)RA患者評(píng)估效果不佳的問(wèn)題，ESR-RA除納入傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素外，還增加了RA疾病活動(dòng)度指數(shù)、殘疾、激素使用史和病程等因素，使得ESR-RA對(duì)RA患者的預(yù)測(cè)效果得到顯著提升[20]。Ljung等[21]對(duì)3個(gè)RA患者隊(duì)列進(jìn)行了為期10年的隨訪，在觀察到的心血管風(fēng)險(xiǎn)＜10%的患者中，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與觀察風(fēng)險(xiǎn)基本一致；但在高危人群中該方法也會(huì)低估RA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)：缺乏患者吸煙史等數(shù)據(jù)，也會(huì)導(dǎo)致預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)值偏低[22]?？梢?jiàn)ESRRA依然存在低估RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。

2 提高RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)確性的相關(guān)方法

2.1 EULAR對(duì)RA患者心血管評(píng)估方法的建議 EULAR對(duì)RA患者心血管的管理給出了10條建議，其中之一是在沒(méi)有國(guó)家指南的情況下，推薦使用SCORE評(píng)分。如果存在病程超過(guò)10年、RF和/或抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide,CCP）抗體陽(yáng)性、嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等至少2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，則建議心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值乘1.5[8]。此外EULAR還建議患者每5年至少進(jìn)行1次心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如治療發(fā)生重大變化，應(yīng)重新評(píng)估，同時(shí)建議患者接受頸動(dòng)脈超聲檢查[23]。這些建議一定程度上幫助醫(yī)療工作者更好地去評(píng)估RA患者心血管事件的發(fā)生率。但Karpouzas等[24]在評(píng)估各種風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法的性能時(shí)發(fā)現(xiàn)：EULAR的指南建議對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行調(diào)整并沒(méi)有顯著改變被判斷具有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)量。

2.2 頸動(dòng)脈超聲 頸動(dòng)脈超聲是目前評(píng)估患者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的常用工具之一。Corrales等[25]檢查了327例既往無(wú)心血管疾病史的RA患者，有161例在超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了頸動(dòng)脈斑塊；被SCORE評(píng)為低、中風(fēng)險(xiǎn)的146例患者，也因此被重新劃分為高風(fēng)險(xiǎn)；QRISK評(píng)分有35例被重新劃分成高風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)被SCORE評(píng)為中風(fēng)險(xiǎn)的患者，超半數(shù)在做頸動(dòng)脈超聲檢查時(shí)存在異常[26]?？梢?jiàn)，行頸動(dòng)脈超聲篩查，有助于提高臨床工作中對(duì)RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性分類(lèi)。

2.3 超聲心動(dòng)圖 因價(jià)格低廉、操作方便快捷，超聲心動(dòng)圖逐漸成為評(píng)價(jià)心臟功能的常用工具之一，主要用于心臟瓣膜疾病、心臟病、心包積液等的診斷。研究發(fā)現(xiàn)：RA與心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，RA患者與非RA患者相比，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加了21%。并且炎癥水平越高，發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)也越高[27]。同時(shí)，與普通人群相比，RA患者發(fā)生左室舒張功能不全的發(fā)生率較高。使用超聲心動(dòng)圖可以對(duì)RA患者的收縮和舒張功能進(jìn)行評(píng)估，因此有助于早期發(fā)現(xiàn)存在心功能下降的RA患者，以便及時(shí)予以治療[28]。

2.4 無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈健康檢查 Scanlon等[29]檢查了50例RA患者的肱動(dòng)脈反應(yīng)性、主動(dòng)脈增強(qiáng)指數(shù)、脈搏波速、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度、頸動(dòng)脈斑塊存在情況，并對(duì)這些患者的關(guān)節(jié)壓痛或腫脹計(jì)數(shù)、臨床疾病活動(dòng)指數(shù)和健康評(píng)估問(wèn)卷等進(jìn)行研究。與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American Heart Association/American College of Cardiology,AHA/ACC）制定的心血管評(píng)估指南相比，動(dòng)脈健康檢查對(duì)RA患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力更佳；超半數(shù)被AHA/ACC評(píng)估為低?；蛘咧形５幕颊?，在無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈檢查中也發(fā)現(xiàn)了斑塊的存在。

2.5 RA相關(guān)抗體 抗瓜氨酸蛋白抗體（anti-citrullinated protein antibody,ACPA）等相關(guān)抗體的檢測(cè)已在臨床中普遍使用，并且被納入新的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分中。ACPA是一類(lèi)含有瓜氨酸化表位自身抗體的抗體統(tǒng)稱(chēng)，抗CCP抗體是其中之一。研究證明：ACPA會(huì)作用于心肌表達(dá)的瓜氨酸蛋白，減少心肌細(xì)胞中鈣的釋放，導(dǎo)致舒張功能障礙[30]。同時(shí)，RF、抗CCP抗體也與心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[31]。Norouzi等[32]對(duì)135例RA患者進(jìn)行自身抗體及超聲心動(dòng)圖檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)：抗CCP抗體的水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。RA的其他標(biāo)志物抗體，如抗氨甲酰化蛋白和抗丙二醛-乙醛加合物，也會(huì)引起內(nèi)皮功能障礙，增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性[33]。因此在臨床工作中對(duì)RA患者進(jìn)行檢查時(shí)，除關(guān)注RA相關(guān)抗體對(duì)患者的診斷、嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估功能外，也不能忽視其對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響。

2.6 心血管磁共振檢查 心血管磁共振可以評(píng)估心肌和血管功能。在心臟疾病的診斷中，磁共振越來(lái)越成為一種不可或缺的檢查方法。Ntusi等[34]通過(guò)磁共振檢查發(fā)現(xiàn)：和正常人群相比，RA患者左心收縮功能、左室容積等差異不明顯，但主動(dòng)脈擴(kuò)張性和脈搏波速等顯示異常，提示RA患者存在血管受損。因此，對(duì)早期或亞臨床患者行心血管磁共振檢查，可成為RA的必要預(yù)防措施。

2.7 瘦素 瘦素由脂肪組織的分泌，在人體中參與能量代謝。研究表明：瘦素會(huì)誘導(dǎo)IL-6等促炎細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)一步促進(jìn)了全身的炎癥反應(yīng)，并且與RA的疾病活動(dòng)顯著相關(guān)[35-36]。Chen等[37]對(duì)223例RA患者1年多的跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)：瘦素水平較高的RA患者，心血管事件的發(fā)生率和死亡率也較高。提示瘦素水平可成為未來(lái)評(píng)估RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的新指標(biāo)。

3 小結(jié)

綜上所述，RA并發(fā)心血管疾病會(huì)導(dǎo)致死亡率增加，是目前RA患者面臨的主要問(wèn)題。對(duì)RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，有助于發(fā)現(xiàn)高危及中?；颊?，為采取早期干預(yù)、減少心血管事件發(fā)生提供依據(jù)。目前廣泛使用的心血管評(píng)估算法如SCORE、Framingham評(píng)分和QRISK2等，幾乎都存在低估或高估RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。與一般人群相比，上述算法對(duì)RA患者的心血管事件預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不高。因此，RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)篩查需要采取綜合全面的方法，在預(yù)測(cè)算法的基礎(chǔ)上，使用超聲、影像學(xué)及其他血清學(xué)檢查等輔助手段可改善預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。臨床上要結(jié)合患者的實(shí)際情況，使用更適合RA患者的評(píng)估方法，從而進(jìn)行更個(gè)性化的指導(dǎo)及預(yù)防。