鄭乃智 邢 艷 劉亞婷 張彥妹

癲癇是腦內(nèi)神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，全球患者約5000萬，我國約有900 萬，其中許多沒有得到適當(dāng)?shù)闹委煟委熑笨谶_(dá)63%[1]。接受治療的患者也承受著長期治療所面臨的心理和經(jīng)濟(jì)壓力。近年來，抗癲癇藥物以前所未有的速度進(jìn)入臨床，約40%癲癇患者可以被現(xiàn)有的抗癲癇藥物(antiepilepic drugs,AEDs)控制。但即使治療反應(yīng)良好的患者，AEDs也主要控制癇性發(fā)作的癥狀，且面臨產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)有控制癲癇癥狀 (即癲癇發(fā)作)的治療，需要長時(shí)間服藥，部分人常常是終生服藥，并且無法治療潛在的癲癇發(fā)作?？拱d癇發(fā)作治療能減少癲癇發(fā)作的頻率和(或)減輕發(fā)作程度，但并無持久的抗癲癇作用(即不改善疾病本身)也無法預(yù)防和延緩癲癇的發(fā)展(即不阻止癲癇的產(chǎn)生)，更無法預(yù)防和減輕癲癇共患病的產(chǎn)生[2]。癲癇發(fā)作后致癇性腦損傷(獲得性/遺傳性)目前尚無有效的預(yù)防措施或肯定的延緩癲癇進(jìn)展的措施。

疾病修飾療法(disease-modifying therapy, DMT)是通過醫(yī)學(xué)干預(yù)達(dá)到改變疾病臨床進(jìn)展軌跡的治療方法[3]。癲癇發(fā)作本身會(huì)誘導(dǎo)再次癲癇發(fā)作。每一次發(fā)作都會(huì)通過增加神經(jīng)元的不穩(wěn)定性來促進(jìn)下一次發(fā)作。癲癇發(fā)作也會(huì)導(dǎo)致其他神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如智力障礙。有鑒于此，新的癲癇治療策略不應(yīng)僅將控制癲癇發(fā)作的對癥治療作為主要目標(biāo)，還應(yīng)具有較好的神經(jīng)保護(hù)或疾病修飾特性，即對因治療，以預(yù)防癲癇發(fā)作的有害后果，即通過DMT改善癲癇治療效果和整體預(yù)后[4]。針對癲癇或癲癇相關(guān)腦損傷的治療能否預(yù)防癲癇的發(fā)生以及繼發(fā)的神經(jīng)功能缺損目前尚無定論。癲癇發(fā)作誘導(dǎo)的腦損傷可能涉及多種機(jī)制，從神經(jīng)元死亡到突觸變化/樹突損傷，離子通道機(jī)制以及分子改變，這些也是癲癇DMT研究靶點(diǎn)所在[5]。本文對基于離子通道機(jī)制癲癇疾病修飾療法研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、癲癇DMT療法

癲癇DMT主要目的在于阻止或逆轉(zhuǎn)癲癇的進(jìn)展，或者阻止易感人群的發(fā)病。此外，相關(guān)研究正在積極尋找預(yù)測癲癇發(fā)病、預(yù)后和藥物治療反應(yīng)的EEG、影像學(xué)和血液循環(huán)生物學(xué)標(biāo)志物。生物學(xué)標(biāo)志物對于開發(fā)新一代靶向治療癲癇或癲癇高?；颊叽竽X病理過程的藥物具有重要作用,也是癲癇DMT主要研究方向之一[6]。在臨床前研究中，改善成人和兒童癲癇動(dòng)物模型對促進(jìn)生物學(xué)標(biāo)志物認(rèn)證和藥物開發(fā)非常重要。此外，人們正在開發(fā)一些新方法，包括使用簡單模式生物如斑馬魚(danio rerio)模擬急性發(fā)作和遺傳性癲癇，以及通過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞重新編程產(chǎn)生患者特異性神經(jīng)元，以便開發(fā)以細(xì)胞為基礎(chǔ)的新藥[7]。除此之外，癲癇DMT還關(guān)注癲癇患者診斷和研究工具的革新，包括采用更精密的監(jiān)測和預(yù)測患者癲癇發(fā)作的EEG記錄模式以及以光遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的阻止發(fā)作的方法，提供所需藥物的新裝置和改良新型無創(chuàng)性分子腦成像方法。相關(guān)研究設(shè)備的進(jìn)步，加之越來越敏感和高度信息化的組學(xué)和遺傳學(xué)方法，將不僅有助于提高對癲癇多維度的認(rèn)識，還能顯著改善癲癇患者的治療選擇[8]。

已報(bào)道的在嚙齒類動(dòng)物癲癇模型上可改善原發(fā)病的治療方法即癲癇DMT療法有很多，包括TSC患者mTOR抑制劑如雷帕霉素，環(huán)氧化物酶2(COX2)抑制劑如塞來昔布、帕來昔布，炎癥調(diào)節(jié)劑，蛋白激酶活化受體2(PAR2)激動(dòng)劑，A4整合素特異性單克隆抗體，他克莫司，T型鈣通道阻滯劑包括乙氧沙明，促紅細(xì)胞生成素，α2腎上腺素能拮抗劑包括阿替帕米唑和抗癲癇藥如左乙拉西坦和托吡酯，大麻素類受體阻滯劑包括利莫那班，鈉-鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(potassium -chloride cotransporter 1，NKCC1)抑制劑如丁美定，神經(jīng)退行性機(jī)制抑制劑如磷陶(硒酸鹽)，作用于代謝環(huán)節(jié)的如2-脫氧-D葡萄糖，基因療法包括病毒介導(dǎo)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)過表達(dá)，干細(xì)胞移植等[9]。

過去十年，遺傳學(xué)、離子通道生物學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的合作，為我們對離子通道及其在人類疾病中的作用的理解產(chǎn)生了巨大而深遠(yuǎn)的影響。離子通道病是由編碼特異性離子通道的基因突變導(dǎo)致的疾病。癲癇也越來越多地涉及離子通道，鈉離子通道、鉀離子通道、氯離子通道和鈣離子通道均被證實(shí)在多種類型癲癇中發(fā)揮重要作用。特異性阻滯某些離子通道的某種亞型而保留其他亞型的治療性分子正在研發(fā)并成為癲癇DMT主要方向之一[10]。

二、鈉-鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體1和鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體2與癲癇DMT療法

美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院馮亮和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院廖茂富研究組共同發(fā)現(xiàn)了陽離子-氯離子共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cation-chloride chloride cotransporter，CCC)。CCC包括NKCC1和鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(potassium-chloride cotransporter 2,KCC2)[11]。該研究確定了NKCC1的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，NKCC1是斑馬魚中的一個(gè)被廣泛研究的CCC家族成員。該結(jié)構(gòu)定義了該蛋白質(zhì)家族的架構(gòu)，并揭示了在細(xì)胞溶質(zhì)和跨膜結(jié)構(gòu)域中如何精確定位以便進(jìn)行交流。關(guān)于NKCC1和KCC2結(jié)構(gòu)分析和功能特性以及計(jì)算研究結(jié)果揭示了離子轉(zhuǎn)定位的途徑、離子結(jié)合位點(diǎn)以及與運(yùn)輸活性有關(guān)的關(guān)鍵殘基。研究結(jié)果為離子選擇性、偶聯(lián)、轉(zhuǎn)定位和建立一個(gè)了解CCC生理功能的框架以及解釋疾病相關(guān)的突變提供了新的視角[12]。研究發(fā)現(xiàn)，CCC介導(dǎo)膜上的氯離子、鉀離子和(或)鈉離子的電中性轉(zhuǎn)運(yùn)。它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、控制上皮細(xì)胞離子吸收和分泌以及維持細(xì)胞內(nèi)氯化物穩(wěn)態(tài)方面具有關(guān)鍵作用。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是目前DMT最常用的靶點(diǎn)[13]。

KCC家族中只有KCC2在神經(jīng)系統(tǒng)中大量表達(dá)。神經(jīng)元不同部位，如胞體、軸突、樹突，各種離子通道亞型表現(xiàn)并不相同。NKCC1和KCC2在成年大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的胞體和樹突的表達(dá)不同。在出生后第2周開始，大鼠海馬錐體神經(jīng)元中KCC2出現(xiàn)了急速上調(diào)，并導(dǎo)致其特性發(fā)生改變，從去極化狀態(tài)的興奮性神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)槌瑯O化狀態(tài)的抑制性神經(jīng)元。上調(diào)后的KCC2可引起神經(jīng)元氯離子的大量外排。既往研究顯示，神經(jīng)元中氯離子的外排主要是由鉀離子-氯離子共轉(zhuǎn)運(yùn)過程完成的，而且在神經(jīng)元成熟過程中氯離子的外排效率表現(xiàn)出發(fā)育軸上的增加[14]。GABA引起的反轉(zhuǎn)電位(EGABA)的負(fù)向偏移也與KCC2的上調(diào)有著同步性，這可在原位雜交實(shí)驗(yàn)中看到，這些研究發(fā)現(xiàn)的KCC2在大腦特異的表達(dá)譜，在脊髓背根神經(jīng)細(xì)胞中也有同步表達(dá)[15]。來自于利用反義寡核苷酸特異下調(diào)KCC2的表達(dá)所得到的結(jié)論表明，當(dāng)KCC2表達(dá)下降后，A型GABA受體介導(dǎo)的電流引起的負(fù)向偏移(即超極化)幾乎消失。所有這些都證明KCC2的表達(dá)與抑制性神經(jīng)元的發(fā)育有著重要的關(guān)系并在癲癇DMT中具有重要意義[16]。

NKCC1和KCC2在成年大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的胞體和樹突的不同表達(dá)，決定了主要離子在不同神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)方向和神經(jīng)系統(tǒng)興奮性特點(diǎn)[17]。不同腦損傷因素和相關(guān)離子轉(zhuǎn)運(yùn)的共同介導(dǎo)因素是在腦中廣泛表達(dá)的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)。GABA是成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),但電生理學(xué)研究表明,GABA在成熟皮質(zhì)神經(jīng)元的樹突部位可以產(chǎn)生興奮作用,但該現(xiàn)象的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ),目前尚不清楚。近年來研究表明，GABA產(chǎn)生興奮作用的關(guān)鍵主要依賴于神經(jīng)元胞內(nèi)Cl-濃度變化,其中NKCC1促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Cl-堆積,增加胞內(nèi)Cl-濃度，而KCC2則外排胞內(nèi)Cl-,降低胞內(nèi)Cl-濃度，兩者共同作用對胞內(nèi)Cl-濃度調(diào)節(jié)在GABA神經(jīng)電生理學(xué)研究中具有重要意義[18]。應(yīng)用免疫熒光組織化學(xué)雙重標(biāo)記結(jié)合熒光強(qiáng)度分析,檢測NKCC1和KCC2在成年大鼠腦皮質(zhì)和培養(yǎng)的大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元樹突和胞體的表達(dá)和分布情況。結(jié)果顯示，成年大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的胞質(zhì)和細(xì)胞膜均有NKCC1的表達(dá),而KCC2主要表達(dá)在神經(jīng)元胞體和樹突膜上,其中NKCC1在神經(jīng)元樹突上的表達(dá)水平比胞體高,而KCC2的表達(dá)水平在樹突和胞體膜上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。皮質(zhì)神經(jīng)元經(jīng)培養(yǎng)20天后,NKCC1和KCC2在樹突和胞體的表達(dá)模式與在體的分布相類似。研究結(jié)果提示,NKCC1在大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元樹突中表達(dá)較多,可能是GABA選擇性興奮神經(jīng)元樹突的原因之一[19]。

KCC2是 CCCs家族中重要的一員，KCC主要由鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體1～4(KCC1～4)組成并參與整合神經(jīng)元中氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。其中，KCC2在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布并對維持抑制功能起重要作用，這些研究豐富了離子通道機(jī)制在癲癇DMT中的意義[20]。

KCCs介導(dǎo)了受鉀離子濃度影響并由Na+-K+ATP泵的驅(qū)動(dòng)而發(fā)揮氯離子外排的作用。KCC2能降低細(xì)胞內(nèi)的鉀離子和氯離子的濃度，補(bǔ)償性地維持氯離子的化學(xué)能并順濃度梯度不斷地內(nèi)流而維持膜的超極化[21]。

三、氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)體和癲癇DMT療法

既往關(guān)于癲癇發(fā)病機(jī)制的氨基酸平衡學(xué)說多關(guān)注興奮性氨基酸谷氨酸的變化。實(shí)際上，大腦中的GABA能神經(jīng)元通過膠質(zhì)細(xì)胞與谷氨酸神經(jīng)元建立相互聯(lián)系并決定神經(jīng)系統(tǒng)興奮性。近年來有關(guān)外傷后癲癇的DMT研究更多關(guān)注GABA變化，尤其在不同發(fā)育階段，不同腦區(qū)的同一神經(jīng)元可以發(fā)揮完全不同的作用機(jī)制更是引起廣泛關(guān)注[22]。目前研究表明，在大腦發(fā)育的最初階段，GABA作為一個(gè)興奮性遞質(zhì)存在，這在相當(dāng)程度上是由陽離子-氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)控發(fā)育的。發(fā)育初期，KCC2的表達(dá)較低，而NKCC的表達(dá)較高，NKCC在腦內(nèi)成為占主導(dǎo)地位的陽離子-氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。當(dāng)GABAA受體被激活時(shí)，因細(xì)胞內(nèi)高氯導(dǎo)致膜的去極化并由此引發(fā)大范圍的陰離子外流使神經(jīng)元去極化，其表現(xiàn)為興奮狀態(tài)。隨著發(fā)育的不斷成熟，NKCC的表達(dá)被抑制而KCC2的表達(dá)增強(qiáng)，GABAA受體被激活時(shí)細(xì)胞外高氯介導(dǎo)了氯離子向內(nèi)的反向電流，并因此產(chǎn)生大量的陰離子內(nèi)流促使膜的超極化，則其總體表現(xiàn)為抑制[23]。在腦外傷等致癇因素作用下，GABA受體表達(dá)下降，抑制性受體GABAA的標(biāo)志性蛋白之一KCC2在癲癇的產(chǎn)生及持續(xù)過程中呈現(xiàn)出不同的表達(dá)水平并導(dǎo)致神經(jīng)元從抑制功能向興奮功能的轉(zhuǎn)變。GABA上調(diào) NKCC1 和下調(diào)KCC2導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度增加。升高的NKCC1表達(dá)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加早發(fā)性創(chuàng)傷后腦損傷性癲癇發(fā)作[24]。

GABA在腦內(nèi)除可激活離子型GABAA 受體，通過增加Cl-電導(dǎo)引起Cl-內(nèi)流，使神經(jīng)元發(fā)生超極化，抑制神經(jīng)元放電外，還可通過激活與K+通道偶聯(lián)的GABAB 受體抑制神經(jīng)元的活動(dòng)。Cl-內(nèi)流來源于細(xì)胞內(nèi)外的濃度梯度差，而此濃度梯度取決于特異性的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)體即KCC2，它能將細(xì)胞內(nèi)氯離子泵出細(xì)胞外，造成胞外高氯，從而維持GABAA受體的抑制性功能。KCC2在成年動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞中有豐富的表達(dá)，當(dāng)KCC2表達(dá)降低時(shí)，有可能導(dǎo)致興奮與抑制失衡，在行為學(xué)上表現(xiàn)為癲癇樣興奮性變化[25]。近年來神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在成年大鼠腦神經(jīng)元中，KCC2的表達(dá)會(huì)隨著癲癇的發(fā)生或BDNF/TrkB信號通路引起的神經(jīng)損傷而下調(diào)，在出生后第2周開始，大鼠腦海馬錐體神經(jīng)元中KCC2就出現(xiàn)了急速的上調(diào)，并導(dǎo)致這種不成熟神經(jīng)元的特性發(fā)生了改變，從去極化狀態(tài)的興奮性神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典的超極化抑制性神經(jīng)元。這些證據(jù)提示KCC2的表達(dá)對GABA抑制功能的維持起著至關(guān)重要的作用[26]。

在成年動(dòng)物腦損傷后的神經(jīng)元研究中也證實(shí)了因Cl-逆轉(zhuǎn)電位而致的去極化作用的改變，其改變發(fā)生在皮質(zhì)神經(jīng)元中，該處神經(jīng)元也是大腦傷害性通路上傳的主要部分，其作用的改變依賴于這些神經(jīng)元中KCC2表達(dá)的降低，氯離子去極化拓展為網(wǎng)狀效應(yīng)即為去抑制，而對于神經(jīng)細(xì)胞群來說，這種轉(zhuǎn)化將觸發(fā)GABA能的興奮作用，大腦皮質(zhì)神經(jīng)元中對GABA的遞質(zhì)效應(yīng)就如同GABAA能介導(dǎo)的如鈣離子內(nèi)流所致的興奮性動(dòng)作電位[27]。局部阻斷或削弱KCC2的表達(dá)可顯著降低興奮性刺激的閾值，這進(jìn)一步證實(shí)了大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的陰離子平衡如被打破可能會(huì)觸發(fā)神經(jīng)病理性電活動(dòng)[28]。在大鼠發(fā)育期，有實(shí)驗(yàn)觀察到KCC2在發(fā)育過程中的不斷增加導(dǎo)致了GABAA和甘氨酸介導(dǎo)的從網(wǎng)狀興奮到抑制的機(jī)制改變。而與此發(fā)育相關(guān)的，新生兒對傷害性感受所引發(fā)的退縮反應(yīng)的閾值會(huì)隨年齡的增長而不斷增高，出生后第7天的逆轉(zhuǎn)電位的轉(zhuǎn)變要比出生后14 天的傷害性閾值的降低更為明顯，這說明隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，KCC2的表達(dá)不斷上調(diào)，伴隨GABA從興奮向抑制的轉(zhuǎn)變[29]。這種轉(zhuǎn)變在癲癇的發(fā)生中承擔(dān)重要的角色并在癲癇DMT中具有重要意義[20]。

腦外傷后癲癇發(fā)病機(jī)制研究表明，腦外傷后，因離子轉(zhuǎn)運(yùn)的改變致抑制性神經(jīng)元去極化的事實(shí)已為很多研究所證明。既往研究也發(fā)現(xiàn)，癲癇可以導(dǎo)致BDNF和它的受體TrkB表達(dá)上調(diào)，而在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)誘發(fā)成年大鼠產(chǎn)生癲癇時(shí)，在BDNF-TrkB上調(diào)最顯著的海馬區(qū)域上KCC2的表達(dá)顯示了快速而顯著的下調(diào)。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)確定了激活TrkB與KCC2的下調(diào)有著直接的因果關(guān)系。這說明腦損傷后KCC2呈不同程度的表達(dá)，在外傷后癲癇發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮主要作用。在癲癇患者中，海馬回的某些神經(jīng)元表現(xiàn)出由GABA介導(dǎo)的去極化和興奮性，同胚胎腦發(fā)育程序的重演，說明癲癇患者大腦的活動(dòng)與早期神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成時(shí)發(fā)生的大規(guī)模內(nèi)源性活動(dòng)有很多相似點(diǎn)[30]。除了表達(dá)下調(diào)的現(xiàn)象外，KCC2在神經(jīng)損傷的某個(gè)時(shí)期還會(huì)出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)的現(xiàn)象。在很多體內(nèi)和體外神經(jīng)損傷的模型中，用特異結(jié)合胞內(nèi)C端的抗體來檢測KCC2已證明其在胞體內(nèi)的染色有顯著的增強(qiáng)[31]。

短時(shí)程的離子可塑性來自于直接的活動(dòng)依賴的離子移位以及在離子回收過程中的運(yùn)輸效率，而長時(shí)程的離子可塑性則依賴于能調(diào)節(jié)神經(jīng)元內(nèi)陰離子濃度的蛋白表達(dá)水平。腦外傷后，KCC2的表達(dá)下調(diào)有著更廣泛的意義，它可以使損傷的神經(jīng)元重回修復(fù)狀態(tài)，從而使神經(jīng)元重新定位到正確的靶點(diǎn)，這種離子外排的下降是一種節(jié)約能量的策略，能幫助損傷后的神經(jīng)元在超興奮期消耗能量的狀態(tài)中生存下來。目前推測在神經(jīng)發(fā)育和損傷過程中，GABA傳遞、KCC2表達(dá)水平和神經(jīng)營養(yǎng)因子三者間密切相關(guān)。神經(jīng)細(xì)胞膜上KCC2的存活周期很短，只有幾十分鐘，這就使得KCC2成為介導(dǎo)GABA神經(jīng)元離子可塑性的最理想的候選者，而那些能影響KCC2運(yùn)輸和活性的因素能調(diào)控GABA能神經(jīng)元離子可塑性并成為癲癇DMT中理想靶點(diǎn)之一[32]。

四、鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)體和癲癇DMT療法

在導(dǎo)致癲癇發(fā)病的各種機(jī)制中，由各種離子通道介導(dǎo)的電生理機(jī)制尤為重要。除鈉、鉀、氯離子外，鈣離子通道在癲癇發(fā)生和持續(xù)中作用廣泛[33]。鈣離子通道分為P/Q(CaV2.1)型(主要表達(dá)在神經(jīng)元)、N型(主要表達(dá)在神經(jīng)元)、L型(主要表達(dá)在神經(jīng)元、內(nèi)分泌細(xì)胞、心臟、皮膚和肌肉)、R型(主要表達(dá)在神經(jīng)元)、T(CaV3.2)型(主要表達(dá)在神經(jīng)元)。在KA誘導(dǎo)的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇發(fā)作模型小鼠的海馬區(qū)鈣通道CaV3.2的表達(dá)和T型鈣通道的電流均增加，獲得性癲癇中的T型鈣通道在完全性杏仁核誘發(fā)的癲癇動(dòng)物中T型鈣通道的電流持續(xù)性增加[34]。用ETX藥理性干預(yù)T型鈣通道可在GGE導(dǎo)致的大鼠失神發(fā)作模型中發(fā)揮抗癲癇性作用[35]。一種新型的T型鈣通道阻斷劑Z944/PRAX-944，可特異并且有效地阻滯T型鈣通道。后續(xù)的研究表明，Z944/PRAX-944阻斷3種T型鈣通道，但是主要作用于鈣通道CaV3.2。阻斷鈣通道CaV3.2可阻斷伴失神發(fā)作GGE的GEARS模型中的癲癇發(fā)作并抑制耐藥性失神癲癇的臨床發(fā)展。在KA誘導(dǎo)的大鼠內(nèi)側(cè)顳葉癲癇持續(xù)狀態(tài)模型，海人酸給藥能夠誘導(dǎo)邊緣系統(tǒng)長時(shí)間(>2～4h)的持續(xù)癲癇發(fā)作。

自發(fā)性邊緣系統(tǒng)癲癇發(fā)作的臨床特征與人類內(nèi)側(cè)顳葉癲癇發(fā)作相似，增加非驚厥性和驚厥性癲癇發(fā)作頻率。自發(fā)性邊緣系統(tǒng)癲癇發(fā)作抗藥性，行為表型與神經(jīng)認(rèn)知障礙及神經(jīng)精神共患病相似。海人酸給藥能夠誘導(dǎo)邊緣系統(tǒng)長時(shí)間(>2～4h)的持續(xù)癲癇發(fā)作，其組織病理學(xué)與人類內(nèi)側(cè)顳葉癲癇相似。更高水平的臨床前研究證據(jù)，以及通過識別生物學(xué)標(biāo)志物選擇有進(jìn)展為癲癇高風(fēng)險(xiǎn)患者，能夠極大地提高抗癲癇發(fā)生臨床試驗(yàn)的成功率。Z944/PRAX-944在KA誘導(dǎo)的大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中抗癲癇作用的臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明，Z944/PRAX-944能夠改善KA誘導(dǎo)的顳葉癲癇持續(xù)狀態(tài)后的共患病，主要是抑郁樣行為。除此之外，Z944/PRAX-944能夠改善KA誘導(dǎo)的顳葉癲癇持續(xù)狀態(tài)后的共患神經(jīng)認(rèn)知損害[36]。

五、展 望

DMT是癲癇等眾多神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的充滿希望的治療方法之一。目前DMT在基礎(chǔ)及臨床神經(jīng)科學(xué)引起廣泛關(guān)注。但DMT尚在早期研究中，距臨床應(yīng)用尚有一定的距離，尤其是針對嬰幼兒治療周期長，可能終生用藥，盡管這些治療可能是必要的，然而并不是所有接受治療的患者都能阻止癲癇發(fā)作。且DMT的過程較長，這些都需要更多的考量。目前DMT精準(zhǔn)施治的意義，在于對高?；颊咴缙诟深A(yù)，但要預(yù)防過度治療。