早期食管癌患者內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄的危險因素及防治方法研究進展

侯 超，李 翔，黃興廣，李文波，董倩倩

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053;2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟南 250031)

我國為食管癌高發(fā)國家，食管癌發(fā)病率和病死率分別居惡性腫瘤的第6位和第4位，嚴重威脅著人民的生命健康[1]。因此,食管癌的早期診斷和治療尤為重要。早期食管癌可通過放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)有效檢出[2]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是早期食管癌的一線治療方法，其遠期療效與手術(shù)治療相當[3-4]。ESD術(shù)后的并發(fā)癥包括出血、穿孔、感染、食管狹窄等，其中食管狹窄發(fā)生率較高，ESD術(shù)后食管狹窄導(dǎo)致的梗阻影響患者進食，甚至造成反流、吸入性肺炎等嚴重后果。本文就ESD術(shù)后食管狹窄的危險因素及防治方法等相關(guān)研究進展作一綜述，旨在為進一步防治ESD術(shù)后食管狹窄提供參考。

1 早期食管癌患者ESD術(shù)后食管狹窄的危險因素

ESD術(shù)后食管狹窄的危險因素主要與早期食管癌患者自身及手術(shù)操作等相關(guān)。目前資料表明，ESD術(shù)后食管狹窄與病變環(huán)周范圍[5-6]和組織學(xué)浸潤深度[7-8]密切相關(guān)，黏膜缺損大小[9]、ESD所致食管肌層損傷[10]、腫瘤部位[11-12]、止血夾[13]、手術(shù)時間[11]、既往內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)及ESD治療病史[14]、病變非整塊切除[14]也是其危險因素。

1.1 病變環(huán)周范圍和組織學(xué)浸潤深度研究表明，病變環(huán)周范圍是ESD術(shù)后狹窄的危險因素，在病變環(huán)周范圍>3/4的患者中，ESD術(shù)后狹窄發(fā)生率為88%～100%[5，7]，病變累及全周的患者術(shù)后狹窄發(fā)生率則達100%[6]。SHI等[7]和ONO等[8]研究認為，組織學(xué)浸潤深度達到M2級別(病變突破基底膜,浸潤黏膜固有層)也是術(shù)后食管狹窄的危險因素，原因可能是病變浸潤越深纖維化程度越重。

1.2 黏膜缺損與肌層損傷有研究認為，食管黏膜缺損大小與食管狹窄的發(fā)生顯著相關(guān)，且隨著切除面積的增加，ESD患者術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率增加[9]。TANG等[10]研究表明,肌層損傷是難治性食管狹窄的重要因素，食管固有肌層損傷會在創(chuàng)面愈合過程中加劇固有肌層萎縮，繼而導(dǎo)致食管狹窄風(fēng)險的增高。因此，在行ESD時應(yīng)避免肌層的損傷，并盡可能多地保留食管黏膜。

1.3 腫瘤部位YU等[11]研究認為，ESD術(shù)后食管狹窄與腫瘤部位有關(guān)。MIZUTA等[12]研究認為，當早期癌癥生長在食管上段時，ESD術(shù)后食管狹窄率會更高。食管上段周圍存在下縮肌和環(huán)咽肌，使其直徑小于其他段，因此，食管上段ESD術(shù)后狹窄率較高。

1.4 其他因素止血夾可有效防止術(shù)中及術(shù)后出血，但陳霞等[13]研究認為，止血夾會引起纖維化成分異常增殖，從而增加食管狹窄發(fā)生的風(fēng)險。YU等[11]研究認為，ESD手術(shù)時間與術(shù)后食管狹窄有關(guān)，長時間手術(shù)可能導(dǎo)致出血較多，需要進行頻繁的電凝止血，進而導(dǎo)致廣泛的纖維化。CHEN等[14]研究認為，早期食管癌患者病變非整塊切除術(shù)后食管狹窄的風(fēng)險較高，而且既往有胃腸EMR/ESD手術(shù)史的早期食管癌患者ESD術(shù)后更有可能發(fā)展為食管狹窄，但其機制尚不明確，ESD/EMR手術(shù)史與食管狹窄之間的關(guān)系尚需進一步研究。

2 早期食管癌患者ESD術(shù)后食管狹窄防治方法

早期食管癌患者ESD術(shù)后食管狹窄的防治方法有多種，如糖皮質(zhì)激素等藥物預(yù)防、機械擴張、支架置入、內(nèi)鏡下放射狀切開、創(chuàng)面材料覆蓋、移植技術(shù)應(yīng)用等，其中糖皮質(zhì)激素等藥物預(yù)防、內(nèi)鏡下擴張術(shù)和支架置入術(shù)目前應(yīng)用較多,其他方法缺乏大量研究數(shù)據(jù)的支持。

2.1 藥物預(yù)防

2.1.1 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素能夠減輕炎癥反應(yīng)，減少膠原合成和成纖維細胞增殖，從而減少術(shù)后狹窄的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素使用方法多樣，包括局部注射、口服、聯(lián)合應(yīng)用等，操作較為簡便，易于實施。既往研究報道，局部注射糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)防食管狹窄，但可能會出現(xiàn)食管穿孔、縱隔膿腫、胸腔積液等[15-16]?？诜瞧べ|(zhì)激素也有較多研究報道[17-18]。ZHOU等[18]在ESD術(shù)后3 d開始給予早期食管癌患者口服潑尼松(30 mg·d-1)，逐漸減量，8周后停藥；結(jié)果顯示，口服強的松龍者所需內(nèi)鏡擴張次數(shù)明顯減少，但口服潑尼松會引起感染、骨質(zhì)疏松、免疫抑制等全身性不良反應(yīng)。NIE等[19]研究表明,涂抹激素凝膠比局部注射激素更加有效,但易受體位、進食的影響。改良糖皮質(zhì)激素法克服了局部注射與口服給藥的局限性，將含有80 mg曲安奈德的鹽溶液在食管中保持一定的時間，以使其浸潤到潰瘍中，可以有效地預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄[20]?！邦惞檀夹蜇灟煼ā奔丛诰植孔⑸漕惞檀贾?，再給予口服給藥。CHU等[21]研究證實了類固醇序貫療法的有效性及安全性。糖皮質(zhì)激素用于預(yù)防早期食管癌患者ESD術(shù)后食管狹窄的療效已被證實[22]，但仍需要大量的對照試驗以明確糖皮質(zhì)激素的給藥時間、用法及療程等。

2.1.2 絲裂霉素C、博來霉素MACHIDA等[23]對5例在ESD術(shù)后出現(xiàn)難治性食管狹窄并需要擴張治療的患者進行擴張后，于狹窄部位注射1.5 mL絲裂霉素C(0.5 g·L-1)，術(shù)后隨訪均未發(fā)現(xiàn)明顯的復(fù)發(fā)性吞咽困難或狹窄，也未見出血、穿孔或由絲裂霉素C引起的骨髓抑制等嚴重并發(fā)癥。但此項研究的患者數(shù)量少，隨訪觀察期短，且缺乏對照組，未來尚需開展具有長期隨訪的隨機對照試驗。博來霉素也可用于防治ESD術(shù)后食管狹窄，其用法為：15萬IU博來霉素用10 mL生理鹽水溶解，每個注射點注射 2.5 mL。 研究表明，內(nèi)鏡擴張聯(lián)合注射博來霉素治療ESD術(shù)后食管狹窄的療效優(yōu)于單純內(nèi)鏡下擴張，且可以減少擴張的次數(shù)[24]。

2.1.3 紫杉醇、雷帕霉素紫杉醇或雷帕霉素包被的洗脫支架可有效預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的形成，其作用機制是通過抑制平滑肌細胞的遷移和增殖來防止新內(nèi)膜的形成。WANG等[25]將80只具有良性食管狹窄的犬模型分為對照組、裸支架組、紫杉醇洗脫支架組和雷帕霉素洗脫支架組，結(jié)果顯示，放置紫杉醇或雷帕霉素洗脫支架比裸露支架能更有效地減少炎癥反應(yīng)和瘢痕形成。

2.1.4 其他藥物(1)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)：5-FU被用于治療皮膚增生性瘢痕和瘢痕瘤，低濃度的5-FU會抑制成纖維細胞的增殖[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，在行食管黏膜切除術(shù)的動物模型中，內(nèi)鏡下注射5-FU對術(shù)后食管狹窄有預(yù)防作用[27]。(2)胸腺肽β4：胸腺肽β4是由43個氨基酸組成的水溶性酸性肽，具有促進血管新生和內(nèi)皮細胞遷移、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和抑制纖維化等作用[28]。WANG等[29]動物實驗表明，胸腺肽β4凝膠可以有效延緩ESD術(shù)后食管狹窄的進展，但該效果尚需臨床研究的證實。(3)糖基硫轉(zhuǎn)移酶15的小干擾RNA(carbohydrate sulfotransferase 15 small interfering RNA，CHST15 siRNA)：CHST15 siRNA主要通過抑制肌成纖維細胞和纖維化介質(zhì)積聚來抑制組織纖維化。SATO等[30]將CHST15 siRNA注射于2個ESD潰瘍之一的黏膜下，未治療的潰瘍在第14天觀察到明顯的纖維性瘢痕，導(dǎo)致皺褶向潰瘍中心會聚，但在用CHST15 siRNA治療的潰瘍中未觀察到纖維化瘢痕形成。注射CHST15 siRNA有望成為預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的一種新的治療方法。

2.2 內(nèi)鏡治療

2.2.1 內(nèi)鏡下擴張內(nèi)鏡下擴張是通過機械張力撐裂狹窄處的黏膜肌層來達到擴張的效果。擴張可分為探條擴張和球囊擴張。WEN等[31]研究發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)后食管狹窄的患者行3.9次探條擴張可達到癥狀緩解。與單純狹窄相比，復(fù)雜性狹窄的內(nèi)鏡擴張治療效果差，且大多數(shù)患者需重復(fù)擴張治療后癥狀才會緩解[32]。內(nèi)鏡球囊擴張術(shù)(endoscopic balloon dilation，EBD)是治療ESD術(shù)后食管狹窄最常用的方法。KISHIDA等[33]對121例早期食管癌患者行ESD，術(shù)后出現(xiàn)狹窄癥狀及存在食管狹窄高危因素的患者進行球囊擴張,根據(jù)狹窄程度選擇合適的球囊擴張器反復(fù)治療，直至狹窄清除，結(jié)果顯示，患者的平均擴張次數(shù)為7次。早期有計劃、有規(guī)律的球囊擴張在控制和預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄方面是有效的。

LI等[34]開發(fā)出一種新型的自助式球囊，該球囊主要由引流管和氣球2部分組成，患者在家中即可自行使用。對8例行環(huán)周ESD患者進行自助式球囊擴張治療，每天使用球囊4～5次，每次15～20 min，傷口愈合后取走球囊，結(jié)果顯示,僅1例患者出現(xiàn)食管狹窄，提示自助式充氣球囊對環(huán)周ESD術(shù)后食管狹窄有較高的預(yù)防效果。

此外，球囊擴張也可聯(lián)合激素治療ESD術(shù)后食管狹窄。既往研究表明，EBD聯(lián)合激素治療優(yōu)于單純EBD治療[35]。對于復(fù)雜性食管狹窄通常需要重復(fù)擴張以達到治療目的，且有穿孔、胸痛、出血及菌血癥等風(fēng)險。擴張前食管狹窄的直徑和長度是影響擴張效率和頻率的關(guān)鍵因素。

2.2.2 支架置入支架包括可回收金屬支架、生物降解支架、新型可拆卸支架等。既往研究表明，支架治療可明顯降低黏膜缺損>3/4食管環(huán)周患者的狹窄率。YAMASAKI等[36]對反復(fù)行EBD治療失敗的患者植入覆膜食管支架，患者未出現(xiàn)食管狹窄。支架植入可以持續(xù)擴張狹窄的食管，但可能發(fā)生出血、穿孔、支架遷移等并發(fā)癥。生物可降解支架是食管良性狹窄的有效選擇，無遠期并發(fā)癥，也不需要拆除。YANG等[37]報道了生物可降解支架在ESD術(shù)后食管狹窄預(yù)防中的成功應(yīng)用。生物可降解支架有望解決金屬支架的弊端，具有良好的前景，但其自擴性及機械強度較差，隨著材料的降解，支架容易脫位。新型可拆卸支架是由金屬網(wǎng)與連接線相連接而成，具有良好的支撐性，可減少取出過程中對食管的損傷。SHANG等[38]研究表明，可拆卸支架具有預(yù)防食管狹窄的作用，且支架可順利取出，但這種支架目前僅用于動物實驗研究，還需要更多的證據(jù)來驗證其有效性。

激素浸泡的聚乙醇酸片加全覆蓋金屬支架是一種預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的新方法。LI等[39]對9例患者在ESD術(shù)后置入曲安奈德浸泡的聚乙醇酸片加全覆蓋金屬支架，結(jié)果顯示，食管狹窄發(fā)生率為33.3%，EBD療程的中位數(shù)為4次；該研究顯示，此方法安全有效，可以有效減少ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率，但樣本量較少。

2.2.3 內(nèi)鏡下切開內(nèi)鏡下放射狀切開(endoscopic radial incision，ERIC)是采用針刀或IT刀對食管狹窄處進行多處放射狀切開，切開深度以達到固有肌層表面為宜。HUANG等[40]報道了1例反復(fù)EBD治療失敗的食管狹窄患者，經(jīng)ERIC治療后其吞咽困難癥狀消失，且無發(fā)熱、胸骨后疼痛等并發(fā)癥。另一項研究表明，ERIC在緩解食管切除術(shù)后食管狹窄方面優(yōu)于EBD[41]。ERIC可以視為ESD術(shù)后食管狹窄的一種新治療方法，尤其對于多次EBD治療失敗的患者。但ERIC手術(shù)常伴有出血、穿孔等并發(fā)癥，其適應(yīng)證、禁忌證及并發(fā)癥需進一步明確。

既往有研究對難治性食管狹窄的患者采用ERIC聯(lián)合探條擴張治療,最終均取得滿意療效[42]。也有研究表明，ERIC聯(lián)合注射激素治療在緩解ESD術(shù)后食管狹窄程度方面優(yōu)于單純氣囊擴張治療[43]。國內(nèi)也有報道用探條擴張聯(lián)合ERIC和局部注射絲裂霉素治療ESD術(shù)后食管狹窄的成功案例[44]。ERIC聯(lián)合其他方法可作為治療難治性食管狹窄的新思路。

2.2.4 創(chuàng)面材料覆蓋(1)聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA) 片：PGA片是一種可完全降解的合成材料，通過保護傷口表面不與外源材料接觸并抑制肉芽組織的生長來防止狹窄。有研究表明，在ESD手術(shù)創(chuàng)面處放置PGA片可降低食管狹窄率[45]。也有研究表明，PGA片聯(lián)合局部激素注射能進一步改善食管狹窄[46],但尚需要進一步的大規(guī)模研究來證實此類聯(lián)合治療的優(yōu)越性。另一項研究中采用PGA片和支架聯(lián)合應(yīng)用于ESD術(shù)后食管狹窄的患者，結(jié)果顯示，PGA片聯(lián)合支架組患者食管狹窄率顯著低于單純支架組[47]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，用曲安奈德浸泡的PGA片聯(lián)合全覆蓋金屬支架可以減少行ESD患者食管狹窄的發(fā)生率和EBD手術(shù)次數(shù)。(2)羧甲基纖維素鈉 (carboxymethyl cellulose，CMC) 膜：CMC膜可控制創(chuàng)面組織液滲出及促進創(chuàng)面快速愈合，并有減輕術(shù)后水腫和創(chuàng)面刺激的作用。LUA等[48]對7例ESD術(shù)后食管狹窄的高危患者進行研究，在ESD術(shù)后將CMC膜應(yīng)用于黏膜缺損處，結(jié)果顯示,CMC膜可以降低ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率。但目前將膜覆置于創(chuàng)面的操作過程比較復(fù)雜，且容易受進食、食管蠕動的影響，膜難以長期覆蓋于創(chuàng)面。如何將膜固定并長期覆蓋于創(chuàng)面仍是需要解決的難題。(3)膠原補片：膠原補片是一種由膠原蛋白構(gòu)成的生物材料，由高密度膠原纖維組成，能降低創(chuàng)面黏膜炎癥和纖維化程度。AOKI等[49]在豬模型行食管環(huán)周ESD術(shù)后，將膠原補片用內(nèi)鏡固定于其食管潰瘍表面，結(jié)果顯示，膠原補片可減少ESD引起的食管狹窄。但此種方法缺少臨床試驗驗證。

2.3 移植技術(shù)

2.3.1 內(nèi)鏡下細胞移植自體基質(zhì)細胞可促進器官和組織的再生。既往研究發(fā)現(xiàn)，自體脂肪組織源性基質(zhì)細胞注入殘余黏膜下層會降低食管狹窄的程度[50]。OHKI等[51]評估了行食管ESD患者自體口腔黏膜上皮細胞片的使用，采用離體技術(shù)制作上皮細胞片，在內(nèi)窺鏡下將其直接移植到食管潰瘍表面，結(jié)果顯示，該細胞片可有效重建食管腔表面并防止ESD術(shù)后的食管狹窄。這種方法有很好的前景，但操作成本很高，應(yīng)該進行更多的臨床評估，以確保基于細胞治療的安全性和成本效益。

2.3.2 食管黏膜移植食管黏膜移植是通過內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)切下幾塊自體食管黏膜組織，并使用止血鉗將其附著在潰瘍表面。LIAO等[52]用止血鉗將自體食管黏膜補片貼在9例ESD術(shù)后患者的“潰瘍面”上，然后用覆膜金屬支架固定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，減少了平均擴張的次數(shù)。但這種方法是侵入性的，并且有致癌風(fēng)險。

2.3.3 胃黏膜移植有研究對早期食管癌患者行ESD，術(shù)后將胃竇黏膜固定在黏膜缺損處，然后使用金屬網(wǎng)狀支架固定，20 d后將支架移除，之后發(fā)現(xiàn)移植區(qū)域的胃黏膜逐漸生長，表明胃黏膜移植可預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄。胃黏膜移植看似一種可行、有效的方法，但目前缺少大量研究數(shù)據(jù)的支持。

2.3.4 皮膚移植自體皮膚移植是預(yù)防早期食管癌ESD術(shù)后食管狹窄的一種新方法，術(shù)前可根據(jù)預(yù)估的患者黏膜缺損面積進行自體取皮，通過食管金屬支架將皮片固定在黏膜缺損處，進而預(yù)防食管狹窄的形成。有研究成功實施內(nèi)鏡黏膜下隧道剝離術(shù)聯(lián)合大腿自體皮膚移植術(shù)用于預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，平均移植皮片成活率為86.0%[53-54]，但該研究樣本數(shù)較少。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，ESD術(shù)后食管狹窄主要與病變環(huán)周范圍和組織學(xué)浸潤深度、腫瘤的大小與部位、黏膜缺損的大小、ESD術(shù)后食管肌層損傷、胃腸EMR/ESD手術(shù)史、病變非整塊切除、是否使用止血夾等有關(guān)。防治ESD術(shù)后狹窄的方法有多種，但大多數(shù)效果缺乏高等級的臨床證據(jù)支持，準確的術(shù)前評估對于充分了解ESD術(shù)后食管狹窄的可能性、制定積極有效的預(yù)防措施至關(guān)重要。藥物單獨使用或聯(lián)合擴張、切開以及支架植入、黏膜或皮膚移植等是目前臨床較有前景的方法，但需要更多的高等級的臨床試驗來進一步驗證。