王 蘋

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，天津市 300052

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT)是世界上碘充足地區(qū)最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，女性是男性的15～20倍。其原因被認(rèn)為是遺傳易感性和環(huán)境因素的組合，導(dǎo)致免疫耐受性喪失，從而導(dǎo)致甲狀腺組織的自身免疫攻擊和疾病的出現(xiàn)。HT的表現(xiàn)為從存在甲狀腺抗體但甲狀腺功能正常，到一過性甲狀腺功能亢進(jìn)，亞臨床甲狀腺功能減退或明顯的甲狀腺功能減退，伴有或不伴有甲狀腺腫形式多樣。而治療從單純的激素替代，到近年來針對病因及發(fā)病機(jī)制的各種生物和基因治療、免疫調(diào)節(jié)治療、營養(yǎng)治療或中醫(yī)藥治療都有了明顯的進(jìn)展。

1 HT的風(fēng)險因素

1.1 遺傳因素 目前流行病學(xué)研究表明HT具有遺傳易感性，如患者的親屬中也多發(fā)此病。一項以病例對照和家庭為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)HLAeB 46:01基因與HT的發(fā)生有關(guān)，此外還有諸如CTLA-4、PTPN22、CD14、CD40和IL2R基因的單核苷酸多態(tài)性的免疫調(diào)節(jié)基因已被證明參與HT發(fā)病[1]。鑒于硒蛋白在甲狀腺激素脫碘過程中起重要作用，研究中發(fā)現(xiàn)HT易感性與硒蛋白S基因啟動子區(qū)多態(tài)性有關(guān)[2]。

1.2 環(huán)境誘因 有了HT發(fā)生的先天易感因素，環(huán)境因素也發(fā)揮了重要作用。環(huán)境中腸道菌群的失衡、微量元素的含量、病毒感染以及生活習(xí)慣等都與橋本甲狀腺炎的發(fā)病密切相關(guān)。

1.2.1 腸道菌群：甲狀腺和腸道有一個共同的胚胎起源，多項研究表明甲狀腺—腸道軸對甲狀腺功能有利弊雙重影響。腸道微生物群失調(diào)會破壞腸道屏障并增加腸道通透性，從而使抗原進(jìn)入循環(huán)并激活免疫系統(tǒng)；循環(huán)中的抗體可能與細(xì)菌抗原發(fā)生反應(yīng)，增強(qiáng)炎癥小體的激活；另外短鏈脂肪酸、膳食纖維、共生菌發(fā)酵的代謝物可能參與了免疫調(diào)節(jié)。薈萃分析顯示，HT患者的腸道菌群豐富度更高，這可能與腸道細(xì)菌過度生長有關(guān)；而乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌的比例顯著降低。一些腸道菌群與TPOAb呈有意義的相關(guān)性[3]。同樣HT患者體內(nèi)抗體和甲狀腺激素水平的升高可能會影響和改變腸道菌群的組成和數(shù)量[4]。

1.2.2 微量元素：甲狀腺含有最高濃度的硒，如谷胱甘肽過氧化物酶、硒蛋白P等。通過硒刺激調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性，阻止IL-2的釋放，進(jìn)而抑制T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對甲狀腺的抗體。Treg細(xì)胞是控制免疫反應(yīng)關(guān)鍵細(xì)胞亞群，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，硒上調(diào)了小鼠脾臟Treg細(xì)胞，減少了甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤；一項國內(nèi)試驗也得出類似結(jié)論，硒補(bǔ)充可能通過提高抗氧化活性和上調(diào)激活的Treg細(xì)胞，對甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能產(chǎn)生有益的影響[5]。

碘攝入不足與過量均會引起甲狀腺的病變，研究表明飲食中過量的碘可能決定易感個體的HT發(fā)作。一項意大利研究顯示，在碘缺乏地區(qū)進(jìn)行碘預(yù)防觀察期間，抗甲狀腺抗體的發(fā)生率增加1倍，HT的發(fā)生率增加4倍[6]。有中國的流行病統(tǒng)計，輕度缺碘地區(qū)0.3%的患者存在自身免疫性甲狀腺炎，而碘攝入量過多的患者中有1.3%存在自身免疫性甲狀腺炎[7]。維生素D可能在HT中發(fā)揮作用，傅莉萍等[8]發(fā)現(xiàn)維生素D可以通過下調(diào) IL-17、上調(diào) IL10 影響 Th17/Treg 平衡，從而降低橋本甲狀腺炎患者抗體滴度。最近有薈萃分析顯示補(bǔ)充維生素D 6個月后，TgAb、TPOAb水平顯著降低[9]。HT患者的血清維生素D水平較低，是不是與甲減的代謝變化有關(guān)需要進(jìn)一步研究。

1.2.3 藥物：使用IFN-α可能引起誘發(fā)HT，有研究顯示甲狀腺細(xì)胞體外暴露于IFN-α的后可導(dǎo)致致病性甲狀腺球蛋白肽的釋放，而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。另外酪氨酸激酶抑制劑與HT發(fā)病同樣具有相關(guān)性[10]。

1.2.4 其他：病毒感染如丙型肝炎病毒、人類皰疹病毒6都可能與自身抗原之間存在分子模擬機(jī)制，引起HT的惡化[11]。日常生活方式同樣影響HT發(fā)生，吸煙和酒精在HT發(fā)病機(jī)制中的作用仍有爭議，目前尚無明確的證據(jù)。另外，情緒和應(yīng)激可能通過皮質(zhì)醇對免疫細(xì)胞產(chǎn)生影響。

1.3 表觀遺傳學(xué)因素 目前的研究表明，遺傳和環(huán)境因素通過調(diào)節(jié)表觀遺傳因子協(xié)同作用決定HT。HT相關(guān)的表觀遺傳因子很多，比如通過甲基化、組蛋白修飾和通過非編碼RNA的RNA干擾表觀遺傳修飾，進(jìn)而增加遺傳易感個體HT的發(fā)生。證據(jù)表明，女性在HT中的優(yōu)勢可能是由于X染色體失活，這被認(rèn)為是一個主要的表觀遺傳特征[12]。

2 HT的免疫機(jī)制

HT病理特征主要是淋巴細(xì)胞浸潤，尤其是T細(xì)胞浸潤和濾泡破壞以及實質(zhì)的萎縮。細(xì)胞免疫和體液免疫與HT的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.1 體液免疫 研究表明HT發(fā)病的一個重要機(jī)制是B細(xì)胞的功能改變與自身抗體的形成。60%～80%的HT患者TgAb陽性，90%～95%TPOAb陽性。

2.2 細(xì)胞免疫 T細(xì)胞功能障礙與針對甲狀腺組織的免疫穩(wěn)態(tài)的破壞有關(guān)。其中Treg在預(yù)防自身免疫中作用重要，研究表明，HT患者的Treg降低[13]。

2.3 甲狀腺細(xì)胞損傷 在甲狀腺細(xì)胞損傷方面，細(xì)胞因子和趨化因子起著關(guān)鍵作用，它們能夠刺激甲狀腺細(xì)胞自身釋放促炎介質(zhì)，從而放大和延續(xù)自身免疫反應(yīng)。IFN-γ依賴性趨化因子可被視為甲狀腺炎癥的標(biāo)志物，可導(dǎo)致甲狀腺功能減退和甲狀腺破壞，其阻斷途徑為新療法研究提供了方向。有研究表明在HT患者中外周免疫耐受的PD-1/PDL1通路被激活，但可能沒有達(dá)到抑制疾病進(jìn)展的程度，這同樣可能指導(dǎo)我們新治療研究[10]。

3 HT的治療

目前HT的治療有一定的被動性，臨床上當(dāng)患者甲狀腺功能正常，僅有TGAb和TPOAb升高時，如無臨床癥狀，則不予干預(yù)，定期復(fù)查甲功即可。當(dāng)患者出現(xiàn)甲減時，給予補(bǔ)充左旋甲狀腺激素替代治療。盡管糾正到甲功正常，許多HT患者仍有一些非特異性癥狀，如慢性疲勞、皮膚干燥、脫發(fā)、慢性易怒和緊張、軀體焦慮，進(jìn)而反復(fù)就醫(yī)，不僅增加了經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。隨著對橋本甲狀腺炎誘因及機(jī)制的研究深入，治療也從單純的甲減替代治療，向降低甲狀腺抗體滴度、抑制自身免疫過程的方向轉(zhuǎn)換。

3.1 替代治療 HT治療的主要目的是控制甲狀腺功能減退，目前比較常用的是口服合成激素左旋甲狀腺素，以糾正甲狀腺激素水平，改善臨床癥狀，但其不能治愈疾病。臨床中對于治療亞臨床甲減老年HT患者的風(fēng)險和收益關(guān)系值得深入研究；同時考慮到吸收不良患者及其他藥物干擾，通過調(diào)整藥物劑型等制定個性化治療方案，以獲得穩(wěn)定和持久的甲狀腺正常功能狀態(tài)。但臨床有部分患者雖然接受激素替代治療甲狀腺功能恢復(fù)正常，但癥狀仍持續(xù)存在。這種持續(xù)的癥狀被認(rèn)為與自身免疫有關(guān)，而不是與甲狀腺功能減退有關(guān)[14]，所以對抑制自身免疫過程本身值得探索。

3.2 免疫調(diào)節(jié)治療

3.2.1 常規(guī)替代治療的同時采用糖皮質(zhì)激素治療橋本甲狀腺炎能夠快速改善癥狀及體征。但是糖皮質(zhì)激素的副作用往往受到質(zhì)疑。國內(nèi)有研究局部應(yīng)用激素注射能有效控制甲狀腺免疫反應(yīng)，使患者甲狀腺明顯縮小，且 TPOAb、TgAb明顯降低[15]。短期使用口服甲潑尼龍可能對IgG4亞組HT有長期的收益。

3.2.2 二甲雙胍作為臨床應(yīng)用最廣泛的降糖藥，其保護(hù)心臟和腎臟、抗增殖、抗纖維化和抗氧化等降糖以外的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，研究表明，二甲雙胍干預(yù)自身免疫性疾病的多種免疫病理機(jī)制，如Th17/Treg細(xì)胞平衡、自身抗體產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞極化、細(xì)胞因子合成等[16]。甲狀腺功能減退和TSH水平高是HT最常見的表現(xiàn)，胰島素抵抗是甲狀腺功能減退的危險因素之一。薈萃分析發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低HT患者的自身免疫抗體水平，尤其是TPOAb，同時可以降低TSH水平和HOMA-IR水平[17]。目前臨床上能降低HT患者自身抗體水平的藥物很少，因此，二甲雙胍對HT的治療作用值得期待。

3.2.3 一項研究趨化因子受體拮抗劑 AMD3100 治療 NOD.H-2(h4)小鼠發(fā)現(xiàn)，該藥能降低小鼠血清甲狀腺抗體水平，減少淋巴細(xì)胞浸潤，這提示趨化因子軸上可能存在治療HT的新靶點[18]。近年來 miRNA 成為自身免疫疾病中的研究熱點，魏軍平等[19]推測部分 miRNA 會影響鈉碘轉(zhuǎn)運體的表達(dá)及功能。微量元素硒的缺乏和病毒的感染都會導(dǎo)致 miRNA 表達(dá)異常，而參與橋本甲狀腺炎發(fā)生，未來無論是橋本甲狀腺炎的診斷還是治療miRNA 都將發(fā)揮重要作用。Treg、Th17 細(xì)胞在橋氏甲狀腺炎中發(fā)揮了重要作用，調(diào)節(jié)這些細(xì)胞及細(xì)胞因子的表達(dá)介導(dǎo)作用可能成為新的治療靶點。

3.3 營養(yǎng)治療

3.3.1 腸道菌群：共生菌群在我們的生理過程中發(fā)揮著重要作用，影響著黏膜先天免疫和適應(yīng)性免疫以及宿主的代謝，包括碳水化合物的消化和發(fā)酵、維生素的合成、激素的產(chǎn)生和分泌、次生膽汁酸的合成、微量營養(yǎng)素的吸收，包括鐵、鋅、碘，進(jìn)而直接影響甲狀腺功能。大量證據(jù)表明腸道失調(diào)、細(xì)菌過度生長和腸道通透性增加有利于HT的發(fā)展[20]。因此，未來通過益生菌或糞便微生物群移植逆轉(zhuǎn)宿主免疫系統(tǒng)紊亂有望成為治療HT的新靶點。

3.3.2 維生素D：研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體在免疫細(xì)胞上表達(dá)，可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖和分化，導(dǎo)致甲狀腺損傷，維生素D已被證明與甲狀腺疾病有關(guān)。大量研究證明，HT患者普遍缺乏維生素D，維生素D與HT的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，補(bǔ)充維生素D有助于緩解HT狀況。有研究表明，補(bǔ)充維生素D可降低HT患者的TGAb和TPOAb滴度，如果患者服用維生素D3，且治療時間為>3個月，效果會增強(qiáng)[9]。維生素D作為一種免疫調(diào)節(jié)激素，已成為研究的熱點。由于體內(nèi)的維生素D水平受多種因素影響，維生素D在什么水平可以改善HT患者的病情這個問題值得探討。

3.3.3 微量元素：某些微量營養(yǎng)素(包括鐵、硒和碘)水平低與甲狀腺功能障礙之間存在著明顯的聯(lián)系。微量營養(yǎng)素缺乏與較低的生活質(zhì)量有關(guān)，并產(chǎn)生各種副作用，包括疲勞、虛弱、頭痛、頭暈或呼吸短促等。中國南京的一項研究，在未使用左甲狀腺素替代的HT患者中，硒補(bǔ)充與TPOAb、TGAb和TSH水平的降低有關(guān)；并推測硒水平低于120μg/L的HT患者可能容易受到硒補(bǔ)充的有益效果[5]。適當(dāng)?shù)奈鴶z入還可以預(yù)防碘的不良影響。鐵狀態(tài)的改善亦與甲狀腺功能的改善有關(guān)。這些微量元素基本上可從食物中獲取，基于此，就需要建立健康的飲食習(xí)慣，這樣不僅可以改善營養(yǎng)狀況，對HT癥狀的減輕也是有益的。

3.4 手術(shù)治療 手術(shù)在HT的治療上很少首選，除非無創(chuàng)干預(yù)效果欠佳，比如局部嚴(yán)重的壓迫癥狀體征，甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性轉(zhuǎn)化，甲狀腺腫大的美容要求等。有研究表明，對于有嚴(yán)重橋本相關(guān)癥狀的患者，如果這些癥狀不能通過適當(dāng)?shù)募に靥娲委熅徑?，甲狀腺全切除術(shù)可改善患者的生活質(zhì)量和疲勞程度，并伴隨著血清TPOAb的消除?？紤]血清TPOAb可能導(dǎo)致與其他組織的交叉反應(yīng)。TPOAb的清除可能與其他免疫介質(zhì)的減少同時發(fā)生[21]。

3.5 中醫(yī)治療 針刺可以減輕甲狀腺疾病患者的癥狀，改善甲狀腺疾病患者的相關(guān)生物標(biāo)志物。藥物穿刺(一種新的針刺療法)可以調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡，有助于抑制自身免疫反應(yīng)，在一定程度上糾正免疫功能障礙。近期國內(nèi)開展的幾項研究，如針刺治療育齡期女性橋本病及生育改善療效的隨機(jī)對照研究[22]，針灸治療橋本甲狀腺炎隨機(jī)對照試驗的研究方案[23]，希望能得到更可靠的證據(jù)，并闡明針灸治療HT的價值。

中藥方劑提倡辨證論治的原則，中醫(yī)各家按照患者臨床癥狀進(jìn)行分型論治、分期論治或自擬方，對HT的治療各不相同，均取得了不錯的效果。在長期的中醫(yī)實踐中，夏枯草(PV)的抗炎作用已經(jīng)得到認(rèn)可。有研究表明，PV顯著降低了TPOAb和TGAb的滴度[24]，PV可能主要通過TNF信號通路、MAPK信號通路和PI3K-Akt信號通路對HT起作用。我們期待更多的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明中醫(yī)組方的治療價值，為HT治療提供新的思路。

3.6 生活方式和健康教育的作用 隨著現(xiàn)代人們生活節(jié)奏的加快，頻繁地食用高熱量、高脂肪、高蛋白質(zhì)、高鹽糖、低纖維的加工食品和快餐已經(jīng)成為主流。這種飲食方式可能通過增加炎癥和改變免疫平衡和腸道微生物組成直接增加HT的風(fēng)險，或通過增加脂肪和肥胖間接增加HT的風(fēng)險。美國的一項針對HT的飲食和生活方式改善計劃，發(fā)現(xiàn)通過減少動物蛋白和脂肪的攝入量，增加植物性食物的攝入量，患者的癥狀和生活質(zhì)量得到改善，部分患者的激素替代劑量進(jìn)一步減少，HT的整體免疫和炎癥反應(yīng)受到調(diào)節(jié)，而且沒有嚴(yán)重副作用[25]。臨床中除叮囑患者定期隨訪調(diào)整藥物劑量外，指導(dǎo)患者進(jìn)行生活方式調(diào)整和飲食、睡眠、情緒調(diào)節(jié)管理，配合運動鍛煉都有利于HT的高質(zhì)量治療。

HT可能是一種比通常認(rèn)識到的更復(fù)雜的多免疫性疾病，導(dǎo)致甲狀腺自身免疫反應(yīng)和疾病開始的機(jī)制仍不清楚。在精準(zhǔn)醫(yī)療的新時代，通過對遺傳因素、環(huán)境誘因及自身免疫攻擊的途徑等深入探索，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點是合適的。根據(jù)患者的個人特征，在獲得生化甲狀腺功能正常狀態(tài)的同時，提供包括免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)補(bǔ)充、中醫(yī)藥及生活方式指導(dǎo)等多方面?zhèn)€性化治療，以期提高HT患者的生活質(zhì)量。