熱消融技術(shù)在乳腺疾病治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

馬燕飛，唐乾利

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腺體外科，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院桂西高發(fā)病防治重點實驗室，廣西 百色 533000)

隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，近幾年來以熱消融 (thermal ablation)為代表的微創(chuàng)治療技術(shù)在臨床許多系統(tǒng)疾病中使用越來越廣泛，尤其在皮膚、前列腺、肝臟[1-2]、腎臟[3]、肺[4]、骨、乳腺[5]、甲狀腺[6-7]等臟器惡性或良性病變中的治療效果逐漸得到認(rèn)可。

1 熱消融的概述

超聲引導(dǎo)下熱消融技術(shù)是一種微創(chuàng)的原位介入治療，其原理為局部高溫使蛋白質(zhì)發(fā)生凝固性壞死，繼而壞死組織逐漸被機體吸收從而達(dá)到原位治愈的目的[8]。

1.1 熱消融的分類 根據(jù)熱消融原理和設(shè)備的不同，分為射頻消融 (radio frequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、激光消融(laser ablation，LA)及高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)等[9]。

1.2 射頻消融術(shù)(radio frequency ablation，RFA) 是通過射頻發(fā)生器產(chǎn)生一種特定頻率的電磁波(射頻)作用于病變部位，起到治療作用?？葿超或CT引導(dǎo)下，通過經(jīng)皮穿刺、腹腔鏡或開腹等途徑將射頻電極插入腫瘤組織中，利用高頻交流電流[10]，通過產(chǎn)生摩擦熱的快速電子振動加熱組織，使局部溫度增高，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮治療作用[11]。RFA在房顫[12]及肝臟腫瘤[13]應(yīng)用較為廣泛。

1.3 微波消融(microwave ablation，MWA) 在臨床上最常用的頻率為915 MHz和2 450 MHz。目前微波消融已經(jīng)成為射頻消融的一種替代方法，成為腫瘤熱消融治療的另一種有效治療方法[10]。其主要是基于微波的生物熱效應(yīng)工作機制，通過電磁輻射誘導(dǎo)的偶極分子(如水)旋轉(zhuǎn)，將能量儲存到組織中，增加分子運動，吸收微波能量，從而產(chǎn)生摩擦熱[14]。與射頻相比，微波消融具有溫度更高、消融時間更短、消融區(qū)域更廣泛、受熱沉效應(yīng)影響小的優(yōu)勢，在較大腫瘤的消融治療中得到廣泛推廣[9]。

1.4 激光消融(laser ablation，LA) 激光是一種高度相干、準(zhǔn)直和單色的能量，可以從一次光源或通過光纖精確地傳遞到小目標(biāo)，這種能量允許在長度和形狀上有很大的變化。常見的一次光源是激光二極管或銣-銥鋁石榴石，它們產(chǎn)生的波長為820 nm或1064 nm。當(dāng)激光擊中目標(biāo)時，局部溫度升高，然后熱能在光纖周圍組織擴展傳遞，造成永久性損傷，如凝固性壞死(46～100 ℃)和組織碳化/汽化(100～110 ℃)[15]。相較于射頻消融，激光消融的功率較小、能量集中，消融范圍可控性較好，更加準(zhǔn)確和安全[16]。

1.5 高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU) HIFU作為一種新型的治療良性和惡性腫瘤的微創(chuàng)療法，使用“超聲波”或“MRI”進(jìn)行成像，提供綜合治療規(guī)劃、實時治療控制(空間定位和溫度控制)和評估[17]。超聲波是一種機械振動波，能夠穿透活體組織而不對組織造成傷害，可用于治療疾病。超聲可以聚焦在患者體內(nèi)的一個點上，吸收和隨后的能量耗散導(dǎo)致目標(biāo)組織快速局部加熱。超過55 ℃的溫度基本上會立即引起凝固性壞死致使細(xì)胞發(fā)生不可逆死亡。在這個過程中，主要產(chǎn)生兩種生物學(xué)效應(yīng)：熱效應(yīng)和機械效應(yīng)[18]。該技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤的治療和骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛緩解[19]。

2 熱消融技術(shù)在乳腺疾病治療中的應(yīng)用

2.1 RFA與乳腺癌 RFA在早期且病變小的乳腺癌治療上，有一定優(yōu)勢，復(fù)發(fā)率低，但有局部感染的可能。一項隨機臨床對照Ⅱ期研究提示，患有腫瘤直徑≤2 cm乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的女性患者被隨機分配到接受RFA加手術(shù)切除(治療組)或單純的乳房腫瘤切除術(shù)組(對照組)，對這40例受試者(RFA組20例、乳房腫瘤切除術(shù)組20例)進(jìn)行評估。結(jié)果將腫瘤進(jìn)行NADH和CK18染色，表明RFA后腫瘤細(xì)胞活力消失，20例乳房腫瘤切除術(shù)患者中有11例(55%)手術(shù)切緣陽性，20例RFA患者中有4例(20%)手術(shù)切緣陽性，對照組高于RFA組。中位隨訪25個月(范圍1～83個月)，RFA組術(shù)后局部乳腺炎癥發(fā)生率高于乳房腫瘤切除術(shù)組，對照組均未出現(xiàn)局部感染。研究期間，兩組均無復(fù)發(fā)或二次手術(shù)。這項研究初步表明RFA對局部腫瘤的控制是有效的，RFA比腫瘤切除術(shù)更容易獲得無瘤邊緣，但其局部炎癥發(fā)生率高[20]。另一項非隨機實驗研究提示，治療組40例患者在保乳手術(shù)(BCS)后接受RFA治療，對照組40例患者僅接受BCS治療，分析RFA對手術(shù)切緣腫瘤細(xì)胞活力的影響，RFA后共分析240個切緣，結(jié)果獲得大量無瘤切緣，與對照組相比，再次手術(shù)率顯著降低，在術(shù)后并發(fā)癥或美容效果方面沒有差異[21]。

2.2 MWA與乳腺癌 MWA具有溫度更高、操作時間更短、受熱沉效應(yīng)影響更小的優(yōu)勢，與射頻消融比較，消融范圍更大，可針對相對較大的腫瘤。一項回顧性隊列研究，入組采用MWA或乳頭保留乳房切除術(shù)(NSM)治療腫瘤直徑≤5 cm乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的女性，主要終點是腫瘤進(jìn)展，次要終點包括生存率、美容效果和并發(fā)癥，MWA組21例患者，NSM組43例患者，腫瘤平均大小為2.3 cm(范圍為0.3～5.0 cm)，中位隨訪時間為26.7個月(范圍為14.6～62.5個月)，MWA組的平均年齡比NSM組大24歲，所有患者均獲得技術(shù)效果。結(jié)果，在MWA組術(shù)后42個月和28個月分別發(fā)生了1例局部腫瘤進(jìn)展和1例同側(cè)乳房腫瘤復(fù)發(fā)，NSM組術(shù)后31.2個月、34個月和30.5個月共發(fā)生1例同側(cè)乳房腫瘤復(fù)發(fā)和2例骨轉(zhuǎn)移。兩組患者腫瘤進(jìn)展情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者中均未發(fā)生癌癥相關(guān)性死亡和主要并發(fā)癥，然而，MWA組住院時間更短，患者對治療后期美容效果極為滿意并認(rèn)為治療過程容易接受。MWA在乳腺癌控制方面獲得與乳頭保留乳房切除術(shù)相似的短期療效和更好的美容滿意度，對不能耐受手術(shù)的老年乳腺癌患者具有更好的效果和安全性[22]。

另一個前瞻性多中心研究評價MWA對乳腺良性病變(BBLs)的臨床療效，并比較國際放射科醫(yī)師(ORS)和外科醫(yī)生的學(xué)習(xí)曲線。該研究從2014年2月—2018年7月，共納入了來自5個中心的755例臨床病理確診為乳腺良性病變(BBLs)的患者，病變平均最大直徑為(1.7±0.6) cm，分析了消融術(shù)后的技術(shù)成功程度、并發(fā)癥、體積縮小比(VRR)、可觸及性和美容滿意度。此外，還分析了消融時間(AT)和能量(AE)及手術(shù)次數(shù)，以進(jìn)行學(xué)習(xí)曲線評價。結(jié)果，完全消融率達(dá)到100%，中位隨訪13.7個月后，所有病變的12個月VRR為97.9%，1.0～2.0 cm和≥2.0 cm病變的12個月VRR分別為98.6%和96.9%，有55.9%的病例消融后病變無法觸及(85.7%的病例MWA前病變可觸及)。美容和微創(chuàng)滿意度分別為98.4%和94.5%。中位數(shù)AT/cm3和AE/cm3隨著經(jīng)驗的增加而降低。5年經(jīng)驗的ORS的AE/cm3低于1年經(jīng)驗的介入放射科和外科醫(yī)生，而外科醫(yī)生的AT/cm3與5年相對成熟期經(jīng)驗的ORS相當(dāng)。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA是一種有價值的治療BBLs的技術(shù)[23]，其創(chuàng)傷小，完全消融率高，治療后病變體積明顯縮小甚至消失，美觀、超聲介入與臨床相結(jié)合更能提高療效和安全性[24]。

MWA也誘發(fā)相關(guān)的免疫應(yīng)答，一項關(guān)于Ⅳ期乳腺癌MWA術(shù)后固有免疫應(yīng)答的研究提示，原發(fā)灶乳腺癌的MWA治療能抑制肺轉(zhuǎn)移的進(jìn)展并提高生存率。在對原發(fā)灶腫瘤進(jìn)行MWA治療后，NK細(xì)胞及其細(xì)胞毒性通路被激活，并表現(xiàn)出增強的細(xì)胞毒性功能。同時消耗實驗表明，不是CD4+或CD8+T細(xì)胞，而是NK細(xì)胞在延長存活時間中起到了關(guān)鍵作用。研究還發(fā)現(xiàn)與手術(shù)或?qū)φ罩委熛啾?，原發(fā)灶腫瘤的MWA治療還誘導(dǎo)了完全不同的NK細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子譜，激活產(chǎn)生IL-15，激活NK細(xì)胞抑制轉(zhuǎn)移進(jìn)展。這項研究說明了轉(zhuǎn)移性乳腺癌原發(fā)灶腫瘤的MWA治療通過巨噬細(xì)胞/IL-15/NK細(xì)胞軸抑制轉(zhuǎn)移性進(jìn)展。原發(fā)灶腫瘤的MWA治療可能是一種很有前途的新生治療Ⅳ期乳腺癌的策略，但還需要臨床進(jìn)一步證實[25]。

2.3 LA與乳腺疾病 LA在良性乳腺病變治療上效果明顯。國內(nèi)的一項研究提示，在<2.0 cm的乳腺纖維腺瘤治療上比較LA前及消融術(shù)后1周超聲造影檢查結(jié)果，結(jié)果LA前超聲造影呈均勻高增強，消融術(shù)1周后超聲造影呈無增強。LA后病灶血流減少，病灶增強影像提示體積明顯減小，提示LA在乳腺纖維腺瘤治療中有一定的療效[26]。LA在乳腺癌治療上，主要針對病灶較小的病變。有研究評估超聲(US)引導(dǎo)的真空輔助乳腺活檢(VAE)和超聲引導(dǎo)下激光間質(zhì)熱療法(LITT)治療腫瘤直徑≤1 cm的單灶乳腺癌的可行性，并評估消融率，分析后續(xù)手術(shù)切除后的最終組織病理學(xué)結(jié)果。11例腫瘤直徑≤1 cm的單灶乳腺癌女性患者，其病灶平均最大直徑為7.6 mm(5～10 mm)，均接受2種不同的經(jīng)皮微創(chuàng)US引導(dǎo)技術(shù)：先進(jìn)行VAE乳房活檢以去除病變，然后立即在活檢部位進(jìn)行LITT消融。4周后進(jìn)行隨訪，結(jié)果提示術(shù)中沒有病人報告疼痛或者不適，1例(9.1%)報告了早期輕微并發(fā)癥(輕微的淺表皮膚燒傷)；手術(shù)切除后，組織病理學(xué)評估提示10例(90.9%)完全消融目標(biāo)病灶，只有1例(9.1%)發(fā)現(xiàn)殘留癌；壞死-出血腔平均最大直徑為27.3 mm(20～35 mm)。說明了對于腫瘤直徑≤1 cm的單灶乳腺癌病灶，在切除活檢后進(jìn)行LA可以被認(rèn)為是一種替代手術(shù)切除的有效方法[27]。LA聯(lián)合其他療法治療乳腺癌在動物模型上也有一定效果。使用LA聯(lián)合光動力療法(PDT)治療乳腺癌的動物模型研究提示，將12只乳腺腫瘤小鼠模型分為4組：對照組(無任何治療)、LA組、PDT組、LA聯(lián)合PDT。結(jié)果LA聯(lián)合PDT組治療效果最好，乳腺癌細(xì)胞不僅被消融壞死，而且腫瘤邊緣也被PDT處理，說明LA和PDT相結(jié)合的治療方法比僅使用其中一種方法的單一治療技術(shù)效果更好[28]，也期望有進(jìn)一步的臨床研究證實。

2.4 HIFU與乳腺癌 HIFU技術(shù)具有定位準(zhǔn)確、無創(chuàng)、療效明顯等特點，其應(yīng)用在乳腺癌治療上需要一定的增效劑，而GVs-E.coli為一種新型生物靶向性HIFU增效劑。研究提示利用對聲學(xué)報告基因(ARG)進(jìn)行基因工程改造，使其在大腸桿菌(E.coli)中成功表達(dá)，從而產(chǎn)生蛋白質(zhì)納米顆粒-氣體囊泡(GV)，通過將細(xì)菌療法與HIFU療法相結(jié)合，在大腸桿菌中表達(dá)的 ARG 可以通過超聲在體外和體內(nèi)觀察到。靜脈注射后，含有GVs的大腸桿菌能特異性靶向腫瘤部位，在腫瘤微環(huán)境中連續(xù)定植，明顯抑制腫瘤生長。同時，含有 GVs 的大腸桿菌作為空化核可以在體外和體內(nèi)有效地協(xié)同 HIFU 治療，細(xì)菌療法與HIFU聯(lián)合治療可使腫瘤抑制率高達(dá)87%[29]。楊海燕[30]通過乳腺癌雌性BALB/c小鼠體外和體內(nèi)實驗來評價其 HIFU增效效果、聯(lián)合HIFU治療乳腺癌的療效，結(jié)果提示GVs-E.coli具備如超聲造影劑等含氣結(jié)構(gòu)能增強超聲空化效應(yīng)和熱效應(yīng)的作用，具有較好的安全性和特異性靶向腫瘤組織的能力。表達(dá)GVs的大腸桿菌能靶向定植于腫瘤組織，并且大腸桿菌體內(nèi)表達(dá)的GVs在HIFU消融時可增強空化效應(yīng)和熱效應(yīng)，達(dá)到增強HIFU消融腫瘤的效果。GVs-E.coli有作為一種新型生物靶向性HIFU增效劑的潛力，聯(lián)合HIFU治療乳腺癌能起到協(xié)同作用。在影像引導(dǎo)HIFU治療上，一項研究評估MRI引導(dǎo)的高強度聚焦超聲(MR-HIFU)消融在乳腺癌患者中使用專用乳房平臺的安全性和可行性，MR-HIFU消融通過使用質(zhì)子共振頻移磁共振測溫和一個專門為乳腺腫瘤消融設(shè)計的MR-HIFU系統(tǒng)進(jìn)行，該研究對早期浸潤性乳腺癌患者在手術(shù)切除前行部分腫瘤消融術(shù)。結(jié)果提示，10例女性患者行MR-HIFU治療，所有患者均未見皮膚發(fā)紅或燒傷，應(yīng)用能量與溫度升高之間沒有相關(guān)性；有6例患者，觀察到最大直徑為3～11 mm的腫瘤壞死，且靶向位置的數(shù)量與腫瘤壞死的區(qū)域數(shù)量相等。在組織病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用能量和腫瘤壞死的大小之間存在良好的相關(guān)性。研究結(jié)論提示使用專用乳房系統(tǒng)進(jìn)行MR-HIFU消融是安全的，組織病理學(xué)證實腫瘤壞死[31]，療效滿意。

3 小結(jié)與展望

目前熱消融治療是安全、有效的非手術(shù)治療乳腺良性或惡性疾病的方法，是最大限度提高療效和減少并發(fā)癥發(fā)生的重要手段。但目前熱消融仍存在許多不足和挑戰(zhàn)，如在評估腫瘤大小、定位、能量的選擇與治療時間的確定、消融過程的實時監(jiān)控、療效判定以及并發(fā)癥的處理等目前尚無統(tǒng)一共識[32]，多發(fā)良性病變的治療還要考慮病灶大小、位置、病情特點和患者經(jīng)濟(jì)條件、需求等多種因素，而惡性病變的熱消融治療技術(shù)上是可行的，但缺少大樣本、長期隨訪評估療效的研究，關(guān)鍵點是如何保證治療可以完全消融[33]。因此在進(jìn)行熱消融治療之前，必須要進(jìn)行合理的評估，來進(jìn)一步確定選擇何種熱消融治療的方法，同時評估遠(yuǎn)期療效，安全性、成本、效益的平衡以及患者的生存、生活質(zhì)量。