高磊,劉曉巍
(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院圍產(chǎn)醫(yī)學部,北京 100026)
產(chǎn)婦在分娩時和產(chǎn)褥期中生理結構發(fā)生變化,機體免疫能力下降,部分產(chǎn)婦還會承受手術創(chuàng)傷,生殖道容易受到多種病原菌的侵襲,如大腸埃希菌、厭氧菌等,引起局部或全身感染[1],造成產(chǎn)褥感染。產(chǎn)褥感染發(fā)病率較高,發(fā)生后應及時采取積極有效的措施控制病情,否則將引起全身炎癥,造成多器官功能障礙,甚至導致產(chǎn)婦死亡[2]。因此,早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)褥感染并進行有效的治療較為重要,有利于改善患者預后和降低病死率。機體的局部、全身炎癥變化是產(chǎn)褥感染的重要癥狀,而炎癥因子是引起產(chǎn)褥感染的炎癥反應的重要免疫介質[3]。炎癥因子分為不同種類,根據(jù)在炎癥反應中的作用不同,可分為促炎因子和抗炎因子。其中,促炎因子[白細胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等]會降低機體免疫功能,增加感染的易感性,促進產(chǎn)褥感染;抗炎因子主要包括IL-4、IL-10等,有拮抗炎癥遞質的作用,利于免疫協(xié)調,從而防止感染的發(fā)生[4]。研究表明,炎癥因子會影響產(chǎn)褥感染患者的炎癥反應程度,在產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5-6]。近年來,逐步開展的產(chǎn)褥感染相關炎癥因子研究為產(chǎn)褥感染早期診斷與治療提供了新方向。為指導產(chǎn)褥感染的早期合理預測及治療,現(xiàn)就產(chǎn)褥感染相關炎癥因子的研究進展予以綜述。
產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應過程聯(lián)系密切,當病原體侵犯產(chǎn)褥期產(chǎn)婦生殖道時,炎癥效應細胞表面的受體識別病原體,并影響機體酶的活化,誘導多種促炎因子的釋放,擴大機體的炎癥反應[7]。促炎因子的大量釋放使機體炎癥因子失衡,通過反饋通路和抗原-抗體反應,使機體炎癥反應逐漸擴大形成瀑布效應,加重炎癥反應[8]。其中,IL-6、IL-10、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)等促炎因子參與調解機體的炎癥反應和免疫應答,同時這些因子干擾機體各時相的炎癥反應具有促炎作用,影響感染機體的促炎、抗炎因子平衡及免疫應答,如IL-6在病原體刺激機體時大量分泌,對B細胞產(chǎn)生刺激,誘導B細胞增殖、分化,促進炎癥反應[9]。
1.1IL IL-1是IL的一種,其活性形式包括IL-1α、IL-1β等,主要通過IL-1β表達發(fā)揮作用。IL-1β具有啟動炎癥反應的作用,不僅能誘導內皮細胞釋放內皮素1,增加一氧化氮,引起炎癥損傷;還能通過刺激內皮細胞,增加細胞黏附因子的分泌,從而促進內皮細胞的黏附與浸潤,加快炎癥反應[10]。同時,IL-1β還能增加中性粒細胞和巨噬細胞的活性,增加單核細胞趨化蛋白、IL-8等趨化因子的分泌,使其快速聚集于炎癥局部,誘導溶酶體酶的釋放,增加各種炎癥因子的分泌,促進炎癥反應[11]。劉翠云和鄧麗慧[12]研究分析剖宮產(chǎn)術后感染患者的IL水平變化發(fā)現(xiàn),感染產(chǎn)婦的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8水平均高于非感染產(chǎn)婦,說明產(chǎn)褥感染與IL-1β的變化有關,會引起IL-1β水平異常升高。因此,產(chǎn)褥期產(chǎn)婦應積極檢測IL-1β,進行針對性干預,預防產(chǎn)褥感染。
IL-6是機體出現(xiàn)炎癥反應的標志,與機體炎癥反應、感染的嚴重程度相關,當機體遭受感染處于應激狀態(tài)時,兒茶酚胺大量分泌并刺激IL-6釋放[13]。IL-6是巨噬細胞、單核細胞分泌的一種多肽物質,作為B細胞、T細胞活化的輔助因子,其在炎癥反應中起核心調節(jié)作用[14]。IL-6是炎癥免疫反應的重要介質,能協(xié)同TNF-α誘導T細胞增殖,造成機體免疫功能紊亂,影響炎癥反應[15]。有研究將IL-6用于產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染的檢測,發(fā)現(xiàn)感染產(chǎn)婦IL-6水平明顯高于非感染產(chǎn)婦,且IL-6檢測產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染的靈敏度為92.5%,特異度為60.3%[16]。說明IL-6水平與產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染有密切聯(lián)系,且檢測的靈敏度較高,但特異度較低。而且,IL-6還能反映機體細胞因子級聯(lián)反應的激活,與炎癥反應的程度密切相關。此外,IL-6可刺激補體成分5a受體1表達,從而促進炎癥反應。
IL-8是主要的炎癥因子之一,主要由巨噬細胞產(chǎn)生,當機體發(fā)生感染時IL-8水平升高。其能激活與趨化中性粒細胞,促進中性粒細胞變形、脫顆粒反應等,誘導中性粒細胞活化,增加活性氧類分子產(chǎn)物,促進表面黏附分子表達,加劇促炎作用[17]。同時,IL-8通過趨化中性粒細胞,能增加蛋白酶、超氧化物歧化酶的釋放,利于中性粒細胞聚集于炎癥區(qū)域,加重炎癥浸潤[18]。研究表明,IL-8水平與產(chǎn)褥感染的程度具有一定聯(lián)系,能在一定程度上指導產(chǎn)褥感染的發(fā)現(xiàn)和治療[19]。提示IL-8與剖宮產(chǎn)術后感染有關,故應注意觀察產(chǎn)褥期產(chǎn)婦IL-8水平的變化,及時采取措施預防產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展。
1.2CRP CRP屬于急性時相反應蛋白,主要在肝臟合成,在臨床較為常用,電泳分布在b區(qū)帶,也是機體在應激或感染等狀態(tài)下產(chǎn)生的炎癥指標[20]。正常狀態(tài)下,血清CRP水平較低,當產(chǎn)褥期產(chǎn)婦生殖道受到病原菌侵襲,發(fā)生感染時,血清CRP水平會在幾小時內急劇升高。CRP通過誘導吞噬細胞活性,激活補體,提升吞噬功能與機體免疫調節(jié)功能[21]。CRP在診斷細菌感染方面具有重要的價值,其水平隨炎癥或感染的加重而升高,可反映炎癥或感染的嚴重程度。研究發(fā)現(xiàn),無發(fā)熱癥狀產(chǎn)婦血清CRP水平在剖宮產(chǎn)術后2~4 d內的下降量顯著高于有發(fā)熱癥狀產(chǎn)婦,且血清CRP水平對預測產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)后早期感染具有一定價值[22]。除診斷細菌感染方面的價值外,CRP水平還能反映炎癥、感染相關疾病的治療效果。農(nóng)冬梅等[23]對兩組不同血清CRP水平產(chǎn)褥期發(fā)熱患者的感染發(fā)生率進行了比較,發(fā)現(xiàn)血清CRP水平高組的產(chǎn)褥感染率高于血清CRP水平較低組。這表明,血清CRP水平有助于評估產(chǎn)婦是否發(fā)生產(chǎn)褥感染,從而指導針對性干預措施的實施。雖然CRP對感染診斷敏感性高,但血清CRP水平變化受較多影響因素,特異性不強[24]。研究證實,CRP和降鈣素原在預測產(chǎn)婦側切術后感染發(fā)生方面均具有一定的局限性,但兩者聯(lián)合可以提高預測的準確度[25]??梢?,應用CRP評估產(chǎn)褥感染時,可結合其他指標,提升評估效能。
1.3TNF-α TNF-α是早期炎癥反應產(chǎn)生的細胞因子,TNF-α水平異??沙霈F(xiàn)于感染性或非感染性疾病,在炎癥反應中較早出現(xiàn)并迅速達到高峰[26]。但是,對于易感人群使用抗菌藥物能降低感染風險,同時降低TNF-α水平。研究表明,對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術前預防性使用抗菌藥物不僅能降低感染發(fā)生率,還能降低血清TNF-α水平[27]。提示TNF-α與產(chǎn)褥感染具有一定聯(lián)系。TNF-α在啟動炎癥反應中具有重要作用,在炎癥反應初期,TNF-α刺激內皮細胞,增加血管黏附因子、細胞黏附因子等因子的釋放,促進IL-1β、IL-6釋放,加劇炎癥反應;同時,其還能誘導中性粒細胞聚集于炎癥部位,加重炎癥反應[28]。研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦的IL-6、降鈣素原、白細胞及TNF-α水平均高于無產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦,且該研究證實TNF-α與產(chǎn)褥感染具有相關性[29]。此外,TNF-α也是激活細胞因子級聯(lián)反應的主要介質,能通過促進中性粒細胞能力提升,誘導中性粒細胞分泌溶酶體及脫顆粒,刺激內皮細胞,增加大量炎癥因子,促進炎癥級聯(lián)反應;而且TNF-α能刺激中性粒細胞和單核巨噬細胞分泌TNF-α,增強TNF-α的作用,擴大局部、全身的炎癥反應[30]。可見,TNF-α可能用于產(chǎn)褥感染的預測或評估。如劉雪彩等[31]通過研究TNF-α與IL-6、IL-8檢測預測胎膜早破產(chǎn)婦早期宮內感染,發(fā)現(xiàn)三者單獨檢測均具有一定意義,且聯(lián)合檢測可提升檢測的準確度[31]。
1.4γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ) IFN-γ是一種水溶性糖蛋白,由樹突狀細胞、自然殺傷細胞、B細胞等分泌,在機體炎癥反應和免疫反應中起重要的促炎作用[32]。IFN-γ作為一種重要的多功能細胞因子,在機體感染后較早產(chǎn)生,能在一定程度上反映機體的炎癥、感染程度;當機體出現(xiàn)血清IFN-γ水平異常升高時,說明機體出現(xiàn)了嚴重的炎癥反應,可能與創(chuàng)傷、感染等有關[33]。研究表明,剖宮產(chǎn)后產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦體內的IFN-γ等炎癥因子水平升高[34]。IFN-γ對T細胞介導的免疫反應具有調控作用,能增強T細胞功能,抑制輔助性T細胞(helper T cell,Th細胞)2表達,從而抑制IL-4、IL-10表達,而IL-4、IL-10具有一定的抗炎作用[35]。同時,IFN-γ能增加內皮細胞、巨噬細胞、單核細胞活性,刺激巨噬細胞釋放TNF-α等促炎介質,導致炎癥反應失衡,起到促炎作用,加重組織炎癥損傷程度[36]。有文獻報道,剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦在發(fā)生產(chǎn)褥感染后,血清IFN-γ水平明顯高于未發(fā)生產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦,且其水平隨著感染嚴重程度加重而升高[37]。說明血清IFN-γ水平與產(chǎn)褥感染的發(fā)生和嚴重程度有關,應重視對產(chǎn)婦血清IFN-γ水平的監(jiān)測,并及時實施干預措施。另有研究顯示,IFN-γ與產(chǎn)婦宮內感染的發(fā)生發(fā)展有關[38]。
除促炎因子外,抑炎因子也對機體的炎癥反應具有重要作用,促炎、抑炎因子的平衡被打破會促進機體炎癥的發(fā)展[39]。抑炎因子通過參與機體自身防御,作用于釋放促炎因子的細胞因子并抑制其形成,促進炎癥的消散和炎癥組織的修復。抑炎因子包括IL-4、IL-10、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等,它們通常由Th2細胞分泌,不僅具有免疫抑制作用,而且能減緩炎癥急性期的反應過程,在產(chǎn)褥感染過程中可能對機體發(fā)揮保護作用。
2.1IL IL-4是一種常見的抑炎因子,在機體炎癥反應中起抑制作用,能抑制Th1細胞功能,減少Th1細胞分泌促炎因子,從而起到抗炎作用;同時,IL-4能調節(jié)炎癥反應中的效應因子,起抑制炎癥反應的作用。IL-4對單核細胞、內皮細胞均具有抑制作用,能減少TNF-α、IL-6等前炎癥因子的分泌,從而抑制炎癥,減輕炎癥損傷[40]。另外,IL-4對Th2細胞具有調節(jié)功能,能誘導Th2細胞分泌IL-4和IL-10等抑炎因子,利于形成抗炎因子的正反饋,從而對抗機體產(chǎn)生的過度炎癥反應[41]。研究表明,剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術后感染患者的血清IL-4水平異常,說明IL-4水平與剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術后感染有關,故臨床應引起重視,要注意觀察患者血清IL-4水平的變化,并針對感染的原因針對性采取措施,從而有效降低產(chǎn)褥感染發(fā)生率[42]。
IL-10作為抗炎因子體系的中心,同時也是機體炎癥反應中重要的抗炎因子。IL-10由巨噬細胞、T細胞、單核細胞、嗜酸粒細胞等細胞產(chǎn)生,對幾乎所有促炎因子的合成和釋放均具有抑制作用,具有免疫抑制與抗炎的雙重作用[43]。IL-10能降低酪氨酸激酶活性,抑制巨噬細胞,減少巨噬細胞、單核細胞受脂肪酶刺激后分泌IL-1β、IL-6等促炎介質;IL-10不僅能廣泛抑制炎癥遞質,而且能抑制過度炎癥反應,發(fā)揮對組織的保護功能;此外,IL-10還能通過抑制多種基因轉錄,阻斷免疫炎癥發(fā)展過程,發(fā)揮抑炎效應[44]。據(jù)文獻報道,自然分娩后產(chǎn)褥感染患者的血清IL-10水平高于無產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦,血清IL-10水平在感染時升高,對抗機體炎癥反應,可為產(chǎn)褥感染的診斷和治療提供依據(jù)[45]。說明,IL-10水平可在一定程度上提示產(chǎn)褥感染的發(fā)生,臨床可參考血清IL-10水平,評估產(chǎn)褥感染的發(fā)生風險,從而及時采取預防措施。
2.2TGF-β TGF-β是一種新近發(fā)現(xiàn)的參與調節(jié)細胞生長、分化、增殖的細胞因子,具有多種功能,通常認為TGF-β屬于抑炎因子[46]。TGF-β在生物學的進程中具有調控作用,包括機體免疫調節(jié)、細胞分化、增殖和阻止修復、炎癥反應等。正常情況下,產(chǎn)婦血清中的TGF-β水平較低,但若產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)褥感染,伴隨炎癥反應TGF-β水平會出現(xiàn)異常。TGF-β是促進分泌IL-17的T細胞亞群分化的重要因子,能協(xié)同IL-6調節(jié)CD4+細胞的分化,具有一定的抑炎作用。但是,TGF-β也參與產(chǎn)褥感染的免疫機制,能夠發(fā)揮免疫抑制作用,誘導機體免疫耐受,有利于外來病原菌長期持續(xù)存在于產(chǎn)褥感染患者的生殖道中[47]。研究表明,產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦血清TGF-β水平異常升高,提示TGF-β對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)褥感染具有一定的診斷價值,但其單獨診斷產(chǎn)褥感染發(fā)生存在一定局限,聯(lián)合PCT和IFN-γ可提升診斷效能[48]。
產(chǎn)褥感染發(fā)生發(fā)展中,機體中既有發(fā)揮促炎作用的細胞因子(如IL-1β、TNF-α),也有IL-4、IL-10等具有抑炎作用的因子。目前,產(chǎn)褥感染患者炎癥因子相關研究較多,促炎因子、抑炎因子均有涉及。其中,有部分研究分析了炎癥因子與產(chǎn)褥感染的相關性,以提示產(chǎn)褥感染與炎癥反應程度的關系,即炎癥反應隨著產(chǎn)褥感染的加重而加重,體現(xiàn)產(chǎn)褥感染預防與治療的重要性。另有部分研究分析各種炎癥因子對產(chǎn)褥感染的檢測或預測價值,但單一的血清指標往往受其他因素影響較大,難以達到較高的準確性。在產(chǎn)褥感染中,聯(lián)合多種炎癥因子檢測可以提升診斷的靈敏度和特異度,但目前在產(chǎn)褥感染中優(yōu)先選擇何種組合可達到最佳的診斷效能尚不明確,仍有待進一步研究探討。