戴星辰，王芳，高玉婧，吳曉婷

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科，銀川 750004； 2.寧夏醫(yī)科大學(xué) a.臨床醫(yī)學(xué)院，b.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系，銀川 750004)

結(jié)直腸癌約占全球每年確診的癌癥和癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的10%，且女性發(fā)病率和病死率較男性低約25%[1]。據(jù)2018年中國(guó)國(guó)家癌癥中心報(bào)告顯示，雖然我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率低于世界平均水平，但由于人口眾多，我國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)病例和相關(guān)死亡病例仍居世界前列[2]。隨著人民生活水平的提高、生活方式西化趨勢(shì)，兒童結(jié)直腸癌患者也顯著增加，給患者家庭及社會(huì)均造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。除泛素蛋白酶體系統(tǒng)外，自噬是真核細(xì)胞中另一個(gè)主要的蛋白質(zhì)降解途徑。與蛋白酶體局限于降解單個(gè)泛素化蛋白的功能不同，自噬是機(jī)體大規(guī)模降解部分細(xì)胞質(zhì)(包括完整的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖原等)的主要方式。然而，自噬并非一種簡(jiǎn)單的分解代謝過程，還包括生物合成及能量產(chǎn)生的過程。自噬包括大自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。雖然自噬的類型存在差異，但均有一個(gè)共同特征，即最終目的均是將細(xì)胞內(nèi)“貨車蛋白”(cargo)運(yùn)送至溶酶體腔內(nèi)[4-5]。大自噬在細(xì)胞內(nèi)普遍存在，因此通常所稱的自噬即為大自噬?，F(xiàn)就自噬在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 自噬的形成過程

自噬是一種在應(yīng)激條件下產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)降解過程，常見的應(yīng)激包括細(xì)胞器損傷、異常蛋白質(zhì)的存在以及營(yíng)養(yǎng)缺乏等。在應(yīng)激條件下，細(xì)胞質(zhì)中損傷的細(xì)胞器、異常折疊的蛋白質(zhì)、病毒和細(xì)菌等周圍可形成吞噬泡或隔離膜，將其隔離為一個(gè)雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小體；自噬小體形成后，將其包裹的內(nèi)容物協(xié)同運(yùn)送至溶酶體附近，小體外膜與溶酶體融合形成自噬溶酶體，其內(nèi)容物再被溶酶體的相關(guān)水解酶降解；自噬溶酶體內(nèi)的降解產(chǎn)物可在細(xì)胞內(nèi)循環(huán)利用，以滿足細(xì)胞的代謝需求[6]。自噬的這種“自我消化后循環(huán)利用”過程通過細(xì)胞骨架微管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，其中微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3)-Ⅰ可與磷脂酰乙醇胺偶聯(lián)，并加工形成LC3-Ⅱ，因此研究人員可通過蛋白免疫印跡法檢測(cè)LC3-Ⅱ和(或)LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，判斷自噬流水平，評(píng)價(jià)自噬活躍程度[7]。

2 自噬調(diào)節(jié)在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用

腫瘤的發(fā)生是多種應(yīng)激條件下產(chǎn)生的漸進(jìn)式突變及變異，其中涉及基因、表觀遺傳學(xué)以及周邊微環(huán)境的變化，且逐漸不受體內(nèi)機(jī)制的調(diào)節(jié)和控制，最終形成腫瘤細(xì)胞。而自噬在腫瘤發(fā)生中起重要作用，這種作用不僅體現(xiàn)在對(duì)腫瘤發(fā)生的抑制作用，還包括對(duì)腫瘤發(fā)生的促進(jìn)作用[8]。

2.1自噬對(duì)結(jié)直腸癌的抑制作用 自噬可通過抑制炎癥反應(yīng)、維持基因組穩(wěn)定性、促進(jìn)細(xì)胞衰老等機(jī)制抑制腫瘤的發(fā)生，并在腫瘤生長(zhǎng)過程中起重要作用[9]。炎性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，其長(zhǎng)期存在可增加患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，抑制炎癥反應(yīng)有助于結(jié)直腸癌的早期預(yù)防與控制。K?kten等[11]發(fā)現(xiàn)，抑制髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1可恢復(fù)正常細(xì)胞受損的自噬活性，減輕小鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。與腸道炎癥相關(guān)基因及受體的發(fā)現(xiàn)，為結(jié)腸炎與結(jié)直腸癌的相關(guān)研究提供了理論依據(jù)。

自噬發(fā)生于細(xì)胞質(zhì)中，但其在維持基因組穩(wěn)定中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。自噬可通過線粒體自噬和抗氧化防御等過程調(diào)節(jié)活性氧類(reactive oxygen specie，ROS)的產(chǎn)生或通過選擇性降解核成分和修復(fù)DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand break，DSB)來維持基因組的穩(wěn)定性[12]。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，brahma相關(guān)基因1作為一個(gè)與自噬相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)控因子，可通過自噬依賴的氧化應(yīng)激作用減輕結(jié)腸炎癥、減少腫瘤的發(fā)生，主要表現(xiàn)為brahma相關(guān)基因1缺陷的腸上皮細(xì)胞的自噬存在缺陷，導(dǎo)致ROS水平升高，影響腸道屏障完整性。DJ-1是一種帕金森病蛋白7基因編碼的高度保守的同源二聚體蛋白，最初被克隆為與H-Ras協(xié)同轉(zhuǎn)化小鼠胚胎NIH/3T3細(xì)胞的癌基因[14]。Zhou等[15]發(fā)現(xiàn)，DJ-1缺失可導(dǎo)致線粒體功能障礙和ROS積聚，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)。亮氨酸拉鏈EF-hand結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白1是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤中高表達(dá)[16]。Che等[17]研究表明，沉默亮氨酸拉鏈EF-hand結(jié)構(gòu)域跨膜蛋白1可通過觸發(fā)ROS介導(dǎo)的AMP活化的蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路，誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞自噬，從而阻斷結(jié)直腸癌的進(jìn)展。以上研究表明，抗氧化相關(guān)防御機(jī)制可通過調(diào)節(jié)ROS影響自噬，從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展。

Wang等[18]發(fā)現(xiàn)一種新的核自噬底物，即沉默信息調(diào)節(jié)因子1，沉默信息調(diào)節(jié)因子1缺失可促進(jìn)機(jī)體衰老過程中免疫系統(tǒng)抵抗力降低，因此選擇性針對(duì)衰老過程中核自噬底物的降解可能成為一種抑制衰老和衰老相關(guān)疾病的新途徑。此外，與選擇性降解核成分有關(guān)的EB病毒BamHIF片段也可選擇性誘導(dǎo)并改善自噬過程中核膜的囊泡運(yùn)輸作用，在核裂解發(fā)生時(shí)，其可將核內(nèi)成分運(yùn)輸至胞質(zhì)并及時(shí)清除，這一發(fā)現(xiàn)為聚集性相關(guān)疾病的治療提供了依據(jù)[19]。

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因是DNA損傷修復(fù)反應(yīng)的重要組成部分，由細(xì)胞核中的DSB激活[20]。Seiwert等[21]研究表明，DSB以共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因和p53依賴的方式觸發(fā)有利于生存的自噬，這種自噬可被蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)2信號(hào)抑制，因此Akt2可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞DSB引發(fā)的促生存自噬。泛素特異蛋白酶14是電離輻射反應(yīng)中環(huán)指蛋白168表達(dá)及其相關(guān)泛素信號(hào)的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子[22]。Sharma等[23]發(fā)現(xiàn)，泛素特異蛋白酶14的DSB修復(fù)功能依賴于人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tension homologue deleted on chromsome ten gene，PTEN)缺陷的晚期腫瘤組織中Akt的激活，泛素特異蛋白酶14抑制或敲低均可恢復(fù)PTEN與自噬缺陷細(xì)胞中非同源性末端連接核心復(fù)合物的組裝以及DSB修復(fù)信號(hào)。Wang等[24]發(fā)現(xiàn)，選擇性自噬可調(diào)節(jié)DSB修復(fù)過程中的染色質(zhì)泛素化，自噬受體和底物p62/SQSTM1(sequestosome 1)可抑制DSB誘導(dǎo)的組蛋白和染色質(zhì)泛素化，在吸引關(guān)鍵修復(fù)因子到斷裂相應(yīng)位點(diǎn)過程中起關(guān)鍵作用。

癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老(oncogene-induced cellular senescence，OIS)是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的復(fù)雜過程，涉及多種不同的效應(yīng)機(jī)制。OIS在致癌信號(hào)異常激活時(shí)被觸發(fā)，可抑制細(xì)胞的增殖，相關(guān)癌基因誘導(dǎo)的衰老也可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[25]。此外，原癌基因(如Ras、Akt和細(xì)胞周期蛋白E)的激活以及抑癌基因(如PTEN1)的失活也可誘導(dǎo)OIS[26-27]。但自噬與OIS發(fā)生過程的相關(guān)性目前仍不清楚。研究證實(shí)，完整的自噬對(duì)衰老相關(guān)分泌表型有積極影響，自噬的激活可促進(jìn)細(xì)胞衰老[28]。有研究表明，mTOR作為自噬啟動(dòng)的內(nèi)在抑制劑，對(duì)衰老相關(guān)分泌表型具有積極的控制作用[29]。Su等[30]發(fā)現(xiàn)，阻斷經(jīng)典的蛋白(包括多囊腎病基因1、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白關(guān)聯(lián)糖蛋白、磷脂酶D1和磷脂酰肌醇-4-激酶2β等)分泌途徑，可減少白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和IL-8的分泌，并導(dǎo)致衰老相關(guān)分泌表型誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞中的IL-6、IL-8積聚，干擾蛋白激酶D1介導(dǎo)的經(jīng)典蛋白分泌通路則可影響Ras相應(yīng)OIS的建立，同時(shí)可誘導(dǎo)衰老的成纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.2自噬對(duì)結(jié)直腸癌的促進(jìn)作用 提高細(xì)胞的自噬水平可有效抑制早期腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)，但在多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較正常細(xì)胞更強(qiáng)的自噬依賴性，因此一定基礎(chǔ)水平的自噬對(duì)于正常的組織動(dòng)態(tài)平衡非常重要，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)[31]。而自噬在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖方面主要表現(xiàn)為可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)內(nèi)外界的應(yīng)激能力以及提高自身代謝水平兩方面的效應(yīng)。

腫瘤細(xì)胞面臨的應(yīng)激壓力主要包括葡萄糖、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏以及缺氧、饑餓和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等[32]。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏一方面可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，另一方面也可通過p27調(diào)控mTOR活性而激活自噬[33]。mTOR是一種可感知細(xì)胞代謝水平的感受器，氨基酸(如谷氨酰胺)及生長(zhǎng)因子等均可增強(qiáng)mTOR復(fù)合物1活性[34-35]。腫瘤細(xì)胞氨基酸水平降低，可解除其對(duì)Ras/Raf1/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的抑制，從而激活自噬[36-37]。腫瘤細(xì)胞葡萄糖水平降低，可導(dǎo)致AMP/ATP比值升高，從而激活A(yù)MP活化的蛋白激酶感受器，進(jìn)而激活自噬[38]。Ge等[39]發(fā)現(xiàn)，在人類結(jié)直腸癌細(xì)胞(SW480細(xì)胞和HCT116細(xì)胞)中敲除Livin基因可消除饑餓誘導(dǎo)的自噬。表明在饑餓或營(yíng)養(yǎng)缺乏等情況下，結(jié)直腸癌細(xì)胞與自噬密切相關(guān)。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏等可通過一系列途徑激活自噬，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)破損的細(xì)胞器和大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被降解，從而被細(xì)胞循環(huán)利用，以滿足腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)需求。

此外，低氧及ROS水平升高也可激活自噬，并通過自噬分解、合成，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供必要的生物成分。低氧可通過兩種途徑激活自噬：①上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)表達(dá)，HIF-1α可使B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukaemia，Bcl-2)/腺病毒E1B 19 kDa結(jié)合蛋白3和Bcl-2/腺病毒E1B 19 kDa結(jié)合蛋白3樣蛋白的表達(dá)增加，從而激活自噬[40-41]。②低氧可導(dǎo)致細(xì)胞微環(huán)境pH值降低，酸化微環(huán)境可上調(diào)磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/mTOR信號(hào)通路的表達(dá)，從而激活自噬[42-43]。饑餓可導(dǎo)致c-Jun氨基端激酶激活，從而使Bcl-2磷酸化，導(dǎo)致Bcl-2-Beclin-1復(fù)合物發(fā)生解離，最終誘導(dǎo)自噬發(fā)生，該過程亦有ROS參與[44-45]。Myc等原癌基因過表達(dá)可增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激壓力，產(chǎn)生過量或錯(cuò)誤折疊的蛋白[46]。這些過量或錯(cuò)誤折疊的蛋白不利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而自噬可有效清除這些蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。Che等[47]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細(xì)胞中缺氧介導(dǎo)的自噬受miR-20a/自噬相關(guān)蛋白5/FIP200(分子量為200 000的黏著斑激酶家族相互作用蛋白)信號(hào)通路的調(diào)控，而在結(jié)直腸癌的發(fā)生過程中，miR-20a介導(dǎo)的自噬缺陷可能在缺氧誘導(dǎo)的自噬中起重要作用。Deng等[48]研究表明，錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白37對(duì)低氧環(huán)境下自噬激活和結(jié)直腸癌細(xì)胞的適應(yīng)性均非常重要。以上研究為缺氧誘導(dǎo)結(jié)直腸癌自噬的機(jī)制提供了理論支持，值得研究者進(jìn)一步探索。

腫瘤細(xì)胞大多通過糖酵解途徑獲得能量，即使在有氧或營(yíng)養(yǎng)充足的條件下也是如此。線粒體自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬均可幫助腫瘤細(xì)胞由有氧氧化轉(zhuǎn)向糖酵解途徑獲取能量[49-50]。K-Ras作為Ras的一種異構(gòu)體，在肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)[51]。K-Ras持續(xù)表達(dá)是原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞生存所必需，且K-Ras可通過激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[52]。K-Ras激活可導(dǎo)致細(xì)胞代謝水平升高，腫瘤細(xì)胞為了應(yīng)對(duì)這種高代謝需求，需要更多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量的合成。自噬缺失可導(dǎo)致三羧酸循環(huán)相關(guān)中間產(chǎn)物的水平顯著降低，從而使K-Ras突變細(xì)胞的增殖能力及活力均顯著減弱[53]。因此，自噬的存在可滿足K-Ras突變細(xì)胞代謝和營(yíng)養(yǎng)的需求，有助于結(jié)直腸癌細(xì)胞的存活。V-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1基因突變常見于黑素瘤、甲狀腺癌和結(jié)直腸腺癌等，V-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1基因過表達(dá)可導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞中的線粒體合成速度顯著降低，從而促進(jìn)細(xì)胞有氧氧化向糖酵解途徑轉(zhuǎn)變[53-54]。鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)因子1-1L在氧化應(yīng)激時(shí)表達(dá)上調(diào)，可導(dǎo)致AMP/ATP比值升高，從而通過AMP活化的蛋白激酶途徑抑制mTOR通路，增加線粒體自噬，同時(shí)還可促進(jìn)細(xì)胞能量代謝向糖酵解途徑轉(zhuǎn)化[55]。

此外，自噬還可降低機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子合成、分泌減少，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活。Yamamoto等[56]發(fā)現(xiàn)，自噬可通過降解主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞免疫逃逸，從而使腫瘤細(xì)胞存活。Maisonneuve等[57]發(fā)現(xiàn)，NOD樣受體可促進(jìn)自噬激活、調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞的免疫抑制活性，幫助結(jié)直腸癌細(xì)胞成功逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。目前關(guān)于自噬通過抑制免疫促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生與發(fā)展的研究較少，仍需未來進(jìn)一步研究。

總之，自噬在腫瘤的發(fā)生中具有雙重作用。在結(jié)直腸癌發(fā)生的早期，自噬常通過抑制炎癥反應(yīng)、維持基因組穩(wěn)定性、促進(jìn)細(xì)胞衰老等機(jī)制保護(hù)正常細(xì)胞的穩(wěn)定和生長(zhǎng)，并抑制正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變；在結(jié)直腸癌發(fā)生的晚期，腫瘤已經(jīng)初步形成，初始腫瘤細(xì)胞需要克服周邊微環(huán)境營(yíng)養(yǎng)不足等影響而不斷生長(zhǎng)，最后轉(zhuǎn)化為成熟腫瘤細(xì)胞。因此，研究者可借助自噬對(duì)腫瘤細(xì)胞的雙重作用、針對(duì)結(jié)直腸癌不同的生長(zhǎng)階段，通過相關(guān)藥物或基因水平的調(diào)控靶向作用于結(jié)直腸癌，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

3 自噬在結(jié)直腸癌新輔助聯(lián)合化療中的作用

化療是中晚期和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的主要治療方法，而5-氟尿嘧啶等氟尿嘧啶類是姑息性和新輔助聯(lián)合化療的重要組成部分。但人群耐藥性的產(chǎn)生，給結(jié)直腸癌患者的治療帶來較大困難[58]。結(jié)直腸癌患者常伴隨細(xì)胞周期和糖代謝異常、氧化應(yīng)激、線粒體活性增強(qiáng)以及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等，這些因素均可促進(jìn)5-氟尿嘧啶耐藥性的產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在凋亡與自噬中的作用中趨于平衡，并順利存活[59]。除FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)[60]外，研究人員還嘗試?yán)?-氟尿嘧啶聯(lián)合其他非傳統(tǒng)化療藥物(或物質(zhì))方案克服5-氟尿嘧啶耐藥性帶來的治療局限。非傳統(tǒng)化療藥物(或物質(zhì))主要包括傳統(tǒng)中藥及其衍生物、降糖藥、抗生素以及腫瘤治療場(chǎng)等。

6-姜烯酚是一種從生姜中提取的中藥成分，具有一定的抗腫瘤作用[61]。Woz＇niak等[62]發(fā)現(xiàn)，在人結(jié)腸癌細(xì)胞(SW480細(xì)胞)中，與應(yīng)用單一化療藥物治療相比，6-姜烯酚聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物的療效顯著升高，主要表現(xiàn)為Beclin-1、自噬相關(guān)蛋白7等自噬相關(guān)蛋白及Bcl-2、Bcl-2相關(guān)X蛋白、胱天蛋白酶3等凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)均顯著上調(diào)，表明姜烯酚可能參與自噬激活及凋亡相關(guān)通路，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，但具體作用機(jī)制目前尚未明確。

二甲雙胍是一種傳統(tǒng)降糖藥物，近年來其非降糖作用越來越受到研究者關(guān)注。人前梯度蛋白2是近年發(fā)現(xiàn)的一種與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)的因子，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，且其高表達(dá)幾乎完全局限于惡性腫瘤[63]。Martisova等[64]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑可誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，同時(shí)導(dǎo)致結(jié)直腸癌保護(hù)性自噬作用減弱，但在人前梯度蛋白2敲除的SW480細(xì)胞中這種作用顯著增強(qiáng)，這為結(jié)直腸癌的治療提供了新思路。

克拉霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，臨床主要用于革蘭陽(yáng)性菌引起的相關(guān)疾病的治療。hERG1(human ether-a-go-go-related gene 1)基因是一種電壓門控鉀離子通道，其編碼的hERG1鉀通道能夠在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞中選擇性表達(dá)，并與腫瘤的侵襲力和化療敏感性密切相關(guān)[65]。Petroni等[66]發(fā)現(xiàn)，克拉霉素可增強(qiáng)體內(nèi)、外試驗(yàn)中5-氟尿嘧啶對(duì)HCT116細(xì)胞的毒性，且伴隨胱天蛋白酶3水平和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化水平降低，其主要通過削弱hERG1與磷脂酰肌醇-3-激酶之間的相互作用影響磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt通路，從而調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞的自噬水平，增強(qiáng)其化療敏感性。

腫瘤治療場(chǎng)是一種低強(qiáng)度、中頻、交變電場(chǎng)，可通過非侵入性傳感器陣列在腫瘤解剖區(qū)域周圍局部傳遞[67]。Lee等[68]發(fā)現(xiàn)，腫瘤治療場(chǎng)聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療可導(dǎo)致體外實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中自噬小體顯著增加、LC3表達(dá)顯著上調(diào)，與單一化療藥物治療相比，腫瘤治療場(chǎng)聯(lián)合化療藥物治療可加速結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡。因此，5-氟尿嘧啶與其他藥物(或物質(zhì))聯(lián)合的新輔助化療方案，可在一定程度上消除自噬為腫瘤細(xì)胞提供的保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)作用。

4 小 結(jié)

自噬是正常細(xì)胞重要的生理功能之一，其廣泛存在于包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多腫瘤細(xì)胞，并通過一系列生理作用影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。自噬在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用，但其具體作用機(jī)制目前仍未明確。結(jié)直腸癌的發(fā)生涉及基因、表觀遺傳學(xué)以及周邊微環(huán)境的變化等，而自噬在其中起重要作用。因此，未來深入研究自噬在結(jié)直腸癌中的具體靶點(diǎn)及作用機(jī)制，可以為結(jié)直腸癌患者的治療提供更多選擇。