血管緊張素轉換酶基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學中的研究進展*

伍玉娟 綜述，高電薩 審校

(1.重慶醫(yī)科大學，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

隨著腫瘤治療技術的發(fā)展，患者生存期明顯延長，但抗腫瘤治療所帶來的心血管損傷促使心血管事件發(fā)生率明顯升高，腫瘤心臟病學作為一門新興交叉學科應運而生。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對調(diào)節(jié)血壓、維持電解質和體液平衡有重要意義。血管緊張素轉換酶(ACE)作為RAAS關鍵調(diào)控因子，可將血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，參與心血管疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。ACE基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展存在關聯(lián)，目前研究較多的是ACE基因的第16個內(nèi)含子，由于存在插入或缺失1個287 bp的DNA片段而表現(xiàn)為插入/缺失(I/D)基因多態(tài)性[1-2]。目前已有多項研究發(fā)現(xiàn)ACE I/D基因多態(tài)性與多種腫瘤和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關。隨著血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)在腫瘤治療中的應用，該基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學中的作用逐漸凸顯出來。因此，本文對ACE I/D基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學中的進展做一綜述。

1 腫瘤心臟病學

近年來，腫瘤診療技術的迅猛發(fā)展，患者生存期延長，而抗腫瘤治療所帶來的心臟毒性問題逐漸凸顯，腫瘤心臟病學這一交叉學科應運而生。首先，腫瘤與心血管疾病有很多共同危險因素，如遺傳易感性、肥胖、吸煙等。其次，抗腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性有一系列不同表現(xiàn)，包括心肌功能不全與心力衰竭、心律失常等9大類，不同抗腫瘤治療產(chǎn)生心臟毒性的機制也不同[3]。此外，心臟和心包腫瘤雖然發(fā)生率低，但也屬于腫瘤心臟病學的范疇。因此，腫瘤心臟病學的主要研究內(nèi)容為腫瘤與心血管疾病的共同危險因素干預、抗腫瘤治療過程中所產(chǎn)生的心臟毒性及心臟占位病變?nèi)矫鎇4]。本文主要從前兩方面闡述ACE I/D基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學中作用。

2 ACE I/D基因多態(tài)性與腫瘤、心血管疾病

ACE I/D基因多態(tài)性可通過影響經(jīng)血管緊張素Ⅱ受體1型(AT1R)發(fā)揮其細胞作用的活性肽AngⅡ、調(diào)節(jié)ACE的生物酶活性等方式，影響腫瘤和心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，為二者共同相關因素。

2.1腫瘤易感性 隨著社會發(fā)展，腫瘤逐漸成為繼心血管疾病后又一嚴重的全球公共衛(wèi)生問題。不斷深入的腫瘤遺傳易感基因研究發(fā)現(xiàn)，ACE I/D基因多態(tài)性與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關；ACE ID和DD基因型與子宮平滑肌瘤高風險發(fā)病率相關[5]；通過檢測結腸癌患者的ACE I/D多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)D等位基因高表達可能會提高結腸癌易感性，且與淋巴結轉移發(fā)生風險顯著相關[6-8]；也有研究發(fā)現(xiàn)D等位基因可能是小細胞肺癌的易感因素，而這一結論也可能適用于非小細胞肺癌[9]。但值得注意的是，ACE I/D基因多態(tài)性中ID和DD基因型并不與所有腫瘤易感性呈正相關。袁芳等[10]發(fā)現(xiàn)ACE ID和DD基因型可能與肝細胞癌易感性呈負相關，且有研究顯示，通過抑制ACE可降低其患病率[11]；最新的meta分析提出該多態(tài)性與肺癌的患病風險無關[12]。

人群中ACE基因II、ID、DD基因型血清中的ACE水平是逐漸升高的[13]。ACE I/D基因多態(tài)性通過調(diào)節(jié)ACE水平可進一步調(diào)節(jié)AngⅡ，參與細胞增殖、黏附、炎癥的發(fā)生，以及血管內(nèi)皮生長因子的合成分泌；也可降解緩激肽，通過增加細胞膜對電解質和多肽類的通透性參與腫瘤的發(fā)展。但腫瘤的復雜性決定了該基因多態(tài)性與腫瘤的關聯(lián)是多方面的，其與腫瘤之間的確切關系需要更多大樣本多中心的研究進行論證。

2.2心血管疾病易感性 已有研究表明，ACE I/D基因多態(tài)性與多種心血管疾病相關，本文主要以心肌病、心力衰竭(HF)作為切入點進行介紹。心肌病是一組異質性心肌疾病，包括擴張型心肌病(DCM)、肥厚型心肌病(HCM)、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病和常表現(xiàn)為HF綜合征的非分類心肌病[14]。ACE I/D基因多態(tài)性的插入(I)可抑制ACE基因的轉錄；也可能通過抑制增強子，影響其他基因位點，改變蛋白構象，從而降低ACE的生物酶活性，心室的肥大和纖維化的程度可隨不同基因型血清中ACE水平升高而增加。此外，ACE活性可影響AngⅡ的濃度，對心臟重塑存在重要作用。AngⅡ可通過激活AT1R提高心率、增強心肌收縮力，并促進心肌細胞中Egr-I、c-fos、c-myc的表達，調(diào)節(jié)心肌細胞生長發(fā)育，促進間質細胞增殖，最終導致心肌肥厚[15]。早有研究表明，ACE DD基因型可能增加DCM患病風險。近年，房慧娟等[16]納入最新中英文文獻經(jīng)meta分析提出東亞國家人群ACE I/D多態(tài)性的D等位基因頻率越高，DCM患病風險就越大。但一項只納入英文文獻的研究提出了不一樣的觀點，認為ACE I/D基因多態(tài)性與DCM并沒有關聯(lián)[17]，這一相反結論的得出可能與該文獻納入的樣本量較少及人群差異性有關。與此同時，多項meta分析均提示D等位基因也可提高HCM發(fā)病風險[17-19]，而陳玲等[20]分析認為該結論在歐洲人群中不適用。

綜上，ACE I/D基因多態(tài)性與心肌病的關聯(lián)程度仍存在人群差異，因此需要更多大樣本多中心研究。這其中詳細的機制仍需要更多的分子生物學研究來證實。

HF是由心臟結構和(或)功能異常導致靜息或負荷時心輸出量減少和(或)心腔內(nèi)壓力增高，從而引起組織器官灌注不足的一組臨床綜合征[21]。HF是各種心臟疾病的終末階段，死亡率高。根據(jù)目前研究，ACE I/D多態(tài)性與HF的關系存在較大爭議，各項研究得到的結論不同。白強等[22]發(fā)現(xiàn)ACE基因I/D多態(tài)位點D等位基因可增加HF的易感性；但BAI等[23]認為兩者并無關系。結論的不同可能與實驗設計、實驗對象有關，需要更加深入的研究。ACE I/D基因多態(tài)性通過影響ACE調(diào)節(jié)AngⅡ水平，繼而可促進醛固酮的產(chǎn)生。AngⅡ和醛固酮的共同作用是最后導致左心室肥厚的重要機制[24]，是造成HF發(fā)生發(fā)展的重要原因。

3 ACE I/D基因多態(tài)性與ACEI

作為心臟保護藥物，ACEI不僅在心血管疾病中具有重要作用，近年也在腫瘤治療中有不錯成效。ACE I/D基因多態(tài)性與ACEI具有共同的作用靶點ACE，故該基因多態(tài)性對ACEI療效的影響值得關注。

3.1ACEI ACEI是一種RAAS抑制劑，主要通過抑制AngⅡ合成，抑制緩激肽降解，從而達到心血管保護作用。隨著ACEI在腫瘤治療中的應用，其在抗腫瘤治療中顯著的心肌保護作用也逐漸顯現(xiàn)。首先，臨床研究表明ACEI在腫瘤治療中應用能使腫瘤復發(fā)率降低、生存期延長，有較好的腫瘤預后。ACEI可降低癌癥發(fā)病率[25]，其中卡托普利不僅可抑制腫瘤的血管生成，還可降低肝轉移的程度[26]。但ACEI能否降低癌癥發(fā)病率仍是一個有爭議的問題，部分研究提出ACEI可能還會增加患癌風險[27-29]。這一結論的差異性，可能由于不同類型的癌癥患者的AT1R表達不同，而AngⅡ主要通過AT1R發(fā)揮作用，從而導致ACEI抗癌作用的差異性。其在腫瘤治療方面的具體機制仍需更多的分子生物學研究及臨床證據(jù)。其次，ACEI作為心臟保護藥物，已有多項隨機對照試驗表明其可在腫瘤治療中起到心臟保護作用，減輕腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性，并已被納入指南，但僅推薦發(fā)生心血管毒性的高?；颊呤褂肹30-31]。因此，ACEI的心臟保護作用也是腫瘤心臟病學未來研究的重要方向。

3.2ACE I/D基因多態(tài)性與ACEI的療效 ACE作為ACEI的作用靶點，其基因多態(tài)性對于ACEI的治療效果也一定影響。HA等[32]通過比較ACEI對非胰島素依賴型糖尿病患者的抗蛋白尿效果，發(fā)現(xiàn)DD基因型有更好的療效；同樣在HF治療中，ACE DD基因型對培哚普利最敏感，且預后更好[33]。因此，ACE DD基因型對ACEI更加敏感。值得注意的是，目前無更多研究關注于ACE I/D多態(tài)性與ACEI在腫瘤治療中的療效關系。由于ACE I/D基因多態(tài)性與多種心血管疾病密切相關，甚至可認為ACE DD基因型為心血管疾病的危險人群；其次，前文已闡明ACE I/D基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，盡管不同的腫瘤存在差異性。因此，腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性是否與ACE I/D基因多態(tài)性相關值得進一步研究，與原發(fā)性心臟病又有哪些具體的共同點和區(qū)別，該基因多態(tài)性是否為共同通路的關鍵點，這些問題都仍需要更多臨床證據(jù)及大樣本多中心研究，促進該基因多態(tài)性指導ACEI在腫瘤治療中用藥，進一步實現(xiàn)個體化用藥、精準用藥，改善患者預后。

4 小 結

ACE I/D基因多態(tài)性雖然在腫瘤心臟病學中的研究并不多，但本篇綜述通過闡明其一方面為腫瘤、心血管疾病的共同危險相關因素；另一方面可影響具有腫瘤治療和緩解抗腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性雙重作用的ACEI療效，系統(tǒng)地闡述了ACE I/D基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學中的最新進展。該基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學中的作用迫切需要進行從分子到基因水平的大規(guī)?；A和臨床研究，從而為減輕腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性提供新線索。