頸動脈易損斑塊生物標記物與急性缺血性腦卒中研究進展

張燕春 侯 倩

1）青海大學研究生院，青海 西寧 810000 2）青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810007

腦卒中是位居中國首位、全球第二的致死性疾病，其預后差、致殘率高，給全球帶來嚴重的經(jīng)濟負擔。因此，了解缺血性腦卒中的病因及其危險因素，對早期識別缺血性腦卒中、預防其發(fā)生至關(guān)重要［1-3］。腦動脈缺血引起的卒中發(fā)病率最高，大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計可達80%左右，而斑塊破裂、脫落引起的卒中僅占腦卒中發(fā)生率的20%［4］。頸動脈作為機體表淺大動脈，其粥樣硬化程度可反映全身動脈血管整體硬化的情況，因此可作為全身動脈血管粥樣硬化程度的觀察窗口。頸動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊可引起缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作［5-6］，是急性缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。研究表明，炎性反應是動脈粥樣硬化形成、易損斑塊破裂、斑塊脫落的關(guān)鍵點［7］。部分研究提出，缺血性腦卒中的發(fā)生與頸動脈易損斑塊的組成成分相關(guān)，而不僅僅指斑塊大小及頸動脈的狹窄程度［8-9］，因此，盡早識別導致斑塊不穩(wěn)定的相關(guān)因素，針對性采取相應的干預措施，對降低缺血性腦卒中的發(fā)生具有深遠意義。

1 概述

1.1 易損斑塊的定義關(guān)于頸動脈斑塊，其形態(tài)學、組織學研究提出“易損斑塊”的概念，它代表不穩(wěn)定和易破裂的斑塊。易損斑塊也被描述為非同源性或者異質(zhì)性斑塊，也可指表面不規(guī)則、潰瘍的斑塊［10］。

1.2 易損斑塊的特點易損斑塊的免疫組織學和病理學的特征主要包括以下幾點［11-12］：（1）薄壁粥樣斑塊；（2）斑塊內(nèi)大脂質(zhì)核心；（3）斑塊被大量炎性細胞浸潤（4）斑塊內(nèi)新生血管的情況；（5）斑塊內(nèi)出血；（6）斑塊內(nèi)炎性標志物的增加。

2 生物標記物與頸動脈易損斑塊的關(guān)系

2.1 骨橋蛋白（osteopontin，OPN）骨橋蛋白是一種酸性磷酸蛋白酶，帶有負電荷，具有細胞黏附、遷移和免疫調(diào)節(jié)等多種功能，可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)［13］。OPN 是一種炎性細胞因子，高度表達時可加速動脈粥樣硬化斑塊進展、導致斑塊破裂，干預其表達時可減輕頸動脈內(nèi)膜的增厚［14］。OPN與CD44 蛋白表面受體結(jié)合后能夠刺激T 淋巴細胞趨化、黏附，進一步抑制巨噬細胞釋放白細胞介素-10（IL-10）［15］。OPN 在體內(nèi)快速升高時，有加速缺血后新生血管的生成，減輕血管鈣化的作用，而緩慢升高則與心血管不良預后相關(guān)［16］。血小板源性生長因子、白介素-1a可誘導OPN的表達，引起巨噬細胞趨化、血管平滑肌細胞黏附、遷移，加速動脈粥樣硬化的進展，引起血栓形成，這都與缺血性腦卒中的發(fā)生及發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)［17］。臨床研究表明，缺血性腦卒中患者7 d 后OPN 水平的升高與腦梗死體積及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分呈正相關(guān)［18］。因此，血清OPN 可作為頸動脈易損斑塊的生物標記物，對于預防缺血性腦卒中的發(fā)生具有重要意義。

2.2 正五聚蛋白3（pentraxin-3，PTX3）PTX3屬于pentraxine 家族，是由381 個氨基酸組成的一種炎性因子，主要由巨噬細胞、活化的內(nèi)皮細胞、成纖維細胞分泌生成［19-20］。PTX3可參與機體炎癥反應和免疫表達，是一種新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病風險預測的生物標記物之一。PTX3 在腦血管疾病中能準確反映急性卒中患者的動脈粥樣斑塊負荷情況，并與卒中患者病情的嚴重程度相關(guān)［21］。PTX3 通過抑制粗纖維生長因子生成，削弱斑塊纖維帽結(jié)構(gòu)的完整性，介導內(nèi)皮細胞因子的生成，參與血栓的發(fā)生和發(fā)展［22］。PTX3 有氧化低密度脂蛋白的功能，加速炎癥反應，加快動脈粥樣斑塊的病理進程［23-24］。研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊組PTX3 濃度較穩(wěn)定斑塊組明顯增高，提出PTX3 可反映動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性［25］。還有研究［26］表明，PTX3可能是斑塊急性破裂的一種新型炎性生物標記物，可以識別動脈內(nèi)易損斑塊、預測預后，也可用于急性冠脈綜合征患者病情的評估。缺血性腦卒中發(fā)生時體內(nèi)PTX3升高明顯，循環(huán)中高表達的PTX3具有促凝血功能活性，從而加重了缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展［27］。還有研究指出，PTX3 水平與NIHSS評分呈正相關(guān)，提出PTX3水平可反映腦神經(jīng)功能缺損程度，可用于臨床預測急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損情況［28］。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）MMP-9 主要是由血管內(nèi)皮細胞、單核細胞、中性粒細胞分泌的一種基質(zhì)金屬蛋白酶，又稱明膠B，其對多種明膠底物具有分解作用［29］。生理條件下，MMP-9在外周血單核細胞表達水平很低，而在病理條件下，許多促炎因子和細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）上調(diào)時，MMP-9表達水平增加。當機體發(fā)生炎癥時炎性細胞釋放大量MMP-9 到組織中，然后降解細胞外基質(zhì)，引起斑塊纖維帽變薄，導致斑塊不穩(wěn)定［30］。缺血性腦卒中發(fā)生后促炎因子致MMP-9表達增多，MMP-9 生成增加可加速降解腦血管基膜中Ⅳ型明膠原蛋白，使血-腦屏障通透性增加，進一步誘導腦水腫、腦出血的發(fā)生，而過度降解的細胞外基質(zhì)可導致動脈粥樣硬化斑塊中纖維帽變薄，導致粥樣斑塊向易損斑塊轉(zhuǎn)化，使斑塊破裂、血栓生成，引起動脈閉塞或狹窄［31-32］。血漿中MMP-9活性增加還可加速腦神經(jīng)元凋亡，造成腦功能的缺失。多項研究表明，血漿中MMP-9活性與腦梗死的嚴重程度、梗死體積、不良預后和出血后轉(zhuǎn)化相關(guān)［33-34］。

2.4 視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein，RBP4）RBP4 主要是由肝細胞和脂肪細胞分泌的一種新型脂肪因子，是有“脂蛋白折疊”的三級結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)有利于與脂性小分子結(jié)合。RBP4 可將維生素A（視黃醇）從肝臟輸送到靶組織來調(diào)節(jié)視黃醇的循環(huán)水平，是目前已知僅有的特異性轉(zhuǎn)運蛋白。RBP4還在糖類物質(zhì)代謝和胰島素敏感性中起決定性作用［35-37］。部分流行病學研究［38］發(fā)現(xiàn)，RBP4 水平與缺血性腦卒中的發(fā)生呈正相關(guān)，原因是血漿中RBP4水平升高，可直接引起線粒體功能障礙和血管內(nèi)皮氧化損傷，引起血管內(nèi)皮早期功能障礙。RBP4還可參與血管壁慢性炎性反應，誘導內(nèi)皮下泡沫細胞形成，促進動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊形成。另外有不少學者提出，RBP4可致動脈斑塊不穩(wěn)定［39-40］。SASAKI等［41］提出RBP4可作為預測AS患者發(fā)生腦梗死的重要生物標志物，在急性缺血性腦卒中患者中RBP4水平顯著升高，并且與病情嚴重程度明顯相關(guān)［42］。外周血中升高的RBP4 還可促進血管收縮加重腦缺血，這是大動脈粥樣硬化型腦梗死急性期病情進展的重要預測指標［43-44］。

3 總結(jié)與展望

急性缺血性腦卒中發(fā)病機制十分復雜，大多數(shù)研究認為是由動脈血管粥樣硬化所致，忽略了易損斑塊與缺血性腦卒中的關(guān)系。頸動脈粥樣硬化易損斑塊可導致管腔狹窄、斑塊破裂、脫落及血流動力學改變，是頸動脈易損斑塊引起缺血性腦卒中的重要發(fā)病機制［45-50］。生物標記物可預測頸動脈斑塊的穩(wěn)定性，對缺血性腦卒中的嚴重性評估及預后發(fā)揮重要的作用。缺血性腦卒中作為世界范圍內(nèi)的重大致死、致殘性疾病，是中國首要致死病因，且其長期生存率低，因此，盡早識別缺血性腦卒中的病因及危險因素對于預防缺血性腦卒中的發(fā)生至關(guān)重要，可減輕家庭和社會的經(jīng)濟負擔。