肺結(jié)節(jié)診斷及評估的研究進(jìn)展

李輝輝，張良，楊長良，程穎

1.長春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，吉林長春 130117；2.吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，吉林長春 130012

在我國， 肺癌的發(fā)病率和病死率多年來一直位居惡性腫瘤的首位[1]，由于絕大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)肺癌時已處于晚期，失去手術(shù)根治的最佳機(jī)會，通常預(yù)后較差。 近年來，隨著人們體檢觀念的加強(qiáng)，以及低劑量螺旋CT 在臨床的廣泛應(yīng)用， 使得肺部結(jié)節(jié)的檢出率逐年提高， 檢出的肺部結(jié)節(jié)存在一定比例的早期肺癌，但絕大多數(shù)結(jié)節(jié)為良性病變[2]。因此，快速有效地鑒別肺結(jié)節(jié)， 精準(zhǔn)處理肺結(jié)節(jié)患者是我們迫切需要解決的問題。為更加準(zhǔn)確地判定肺部結(jié)節(jié)性質(zhì)，了解肺部結(jié)節(jié)的評估手段， 該文對肺部結(jié)節(jié)診斷及評估技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的闡述。

1 肺結(jié)節(jié)的定義及分類

1.1 肺結(jié)節(jié)的定義

肺結(jié)節(jié)（pulmonary nodule, PN）是指肺內(nèi)直徑≤3 cm 的類圓形或不規(guī)則形病灶，邊界可清晰或不清晰，病灶可單發(fā)或多發(fā)，其在影像學(xué)上表現(xiàn)為密度增高的陰影[3]。

1.2 肺結(jié)節(jié)的分類

根據(jù)結(jié)節(jié)大小分類：為方便精準(zhǔn)管理肺結(jié)節(jié)患者，更好地指導(dǎo)肺結(jié)節(jié)診療工作，將結(jié)節(jié)分為直徑＜5 mm的微小結(jié)節(jié)和直徑為5～10 mm 的小結(jié)節(jié)[4]。 肺部結(jié)節(jié)的大小是臨床處理策略的重要參考因素， 對于直徑為10～30 mm 的肺結(jié)節(jié)則應(yīng)及早診治。

根據(jù)結(jié)節(jié)密度分類： 根據(jù)肺結(jié)節(jié)內(nèi)實性成分比例， 可將其分為實性結(jié)節(jié)、 純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodules，pGGN） 及 混 合 磨 玻 璃 結(jié) 節(jié)（mixed ground-glass nodules，mGGN），mGGN 也可稱為部分實性結(jié)節(jié)[5]。 純磨玻璃結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)模糊的、局灶性的密度增高影， 并且其內(nèi)的血管和支氣管輪廓可見， 實性結(jié)節(jié)是指其內(nèi)全部是軟組織密度的結(jié)節(jié)，陰影內(nèi)的血管和支氣管被掩蓋，部分實性結(jié)節(jié)是介于兩者之間的密度不均勻的結(jié)節(jié)影[5]。 3 種不同密度的肺結(jié)節(jié)中，惡性率最高的是部分實性結(jié)節(jié)[6]。

根據(jù)結(jié)節(jié)的病理性質(zhì)分類：世界衛(wèi)生組織（WHO）2021 年對肺腫瘤組織病理進(jìn)行了重新分類[7]，肺部的上皮性腫瘤（Epithelial Tumours）分成良性腫瘤、前驅(qū)病變(Precursor Lesions) 和腺癌(Adenocarcinoma)，良性腫瘤包括乳頭狀瘤和腺瘤等病變，腺體前驅(qū)病變包括非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS），在2021 版的WHO 分類中，原位腺癌和非典型腺瘤樣增生一樣，歸入腺體前驅(qū)病變范疇。腺癌包括微浸潤腺癌、浸潤性非黏液性腺癌、浸潤性黏液腺癌等。

2 肺結(jié)節(jié)的評估方法

2.1 臨床評估

臨床評估可以為肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷提供指導(dǎo)意義。有研究顯示年齡是惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素，年齡與肺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，結(jié)節(jié)惡性的概率增加，尤其是40 歲以上人群，年齡每增加10 歲，肺癌的發(fā)病率也會穩(wěn)步上升[8]。吸煙也是惡性結(jié)節(jié)發(fā)生的重要因素， 有研究顯示與不吸煙者相比，吸煙者的發(fā)病風(fēng)險可增加10～30 倍[9]。 空氣污染、腫瘤家族史、種族差異、職業(yè)及油煙暴露等也可能與惡性肺結(jié)節(jié)的發(fā)生相關(guān)[10]。 因此，肺結(jié)節(jié)的評估需要考慮患者的臨床因素， 同時結(jié)合其他評估方法進(jìn)行綜合判定。

2.2 影像學(xué)評估

影像學(xué)特征對于區(qū)分結(jié)節(jié)的良惡性非常重要，惡性結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為分葉征、毛刺征、空泡征、血管集束征、胸膜凹陷征等特征性影像學(xué)表現(xiàn)。結(jié)節(jié)大小也是肺結(jié)節(jié)管理的主要因素， 隨著結(jié)節(jié)直徑的增大，惡性的概率也隨之增高。 研究發(fā)現(xiàn)＜6 mm的結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險＜1%，6～8 mm 的結(jié)節(jié)平均風(fēng)險大約為0.5%～2.0%，而在＞8 mm 的結(jié)節(jié)中，惡性風(fēng)險超過3%[11]。 要綜合考慮結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)體積、結(jié)節(jié)位置以及結(jié)節(jié)密度等特征，來評估惡性結(jié)節(jié)的風(fēng)險[12]。

基于影像學(xué)特征建立預(yù)測模型也是近年來的研究熱點， 有研究通過提取結(jié)節(jié)大小和紋理特征建立了預(yù)測模型， 發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測肺結(jié)節(jié)惡性程度的準(zhǔn)確率為84.6%， 比肺部影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)的準(zhǔn)確率提高了12.4%[13]。 Liu A 等[14]從612 例患 者CT 圖像中提取了1 288 個影像學(xué)特征， 并從中篩選出20個特征，建立多因素Logistic 回歸模型，其中訓(xùn)練隊列的AUC 值為0.836，驗證隊列的AUC 值為0.809，之后又將僅使用臨床變量（包括年齡、性別、肺結(jié)節(jié)位置）的回歸模型的ROC 曲線與加入影像組學(xué)特征的回歸模型的ROC 曲線進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)混Logistic 回歸模型的AUC 高于臨床變量的AUC， 此研究進(jìn)一步驗證了基于影像組學(xué)建立模型判定肺部結(jié)節(jié)的價值。 此外，有研究開發(fā)了一種基于PET/CT 的肺結(jié)節(jié)預(yù)測模型，該模型提示年齡、吸煙史、直徑、毛刺、分葉、空洞和18F-FDG 攝取是惡性肺結(jié)節(jié)的獨立預(yù)測因子，可以用來識別惡性肺結(jié)節(jié)，對于不確定的肺部結(jié)節(jié)可以使用該預(yù)測模型來分辨[15]。 因此，基于影像學(xué)特征的預(yù)測模型在肺結(jié)節(jié)的評估中占據(jù)著重要的地位， 對于鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性具有不可忽視的作用，未來需要進(jìn)一步開發(fā)適合評估的模型，以便更好地判斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)。

2.3 人工智能評估

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步以及人工智能的發(fā)展， 越來越多的人工智能預(yù)測模型被開發(fā)用于肺部結(jié)節(jié)的鑒別診斷。 Nasrullah N 等[16]提出了一種基于多策略深度學(xué)習(xí)的肺結(jié)節(jié)檢測與分類方法， 該方法分為3 個階段： 第一階段使用混合鏈接網(wǎng)絡(luò)和U-Net類編解碼器對肺部CT 圖像進(jìn)行3D 快速掃描，通過結(jié)節(jié)的特征判斷是否存在結(jié)節(jié)； 第二階段對檢測到的結(jié)節(jié)進(jìn)行進(jìn)一步分析，將結(jié)節(jié)分為良、惡性結(jié)節(jié)，分類準(zhǔn)確性為87.21%； 第三階段結(jié)合患者家族史、年齡、吸煙史、結(jié)節(jié)大小和位置等多種因素對基于深度學(xué)習(xí)的結(jié)節(jié)分類結(jié)果進(jìn)行評價，該人工智能系統(tǒng)在結(jié)節(jié)良惡性評估方面展現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢。也有研究使用PNN 模型對肺部圖像進(jìn)行預(yù)處理，并提出基于特定算法（CCSA）判定結(jié)節(jié)性質(zhì)，準(zhǔn)確率達(dá)90%[17]，該研究提示使用CCSA 可以提高肺結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性。

近年來， 基于深度學(xué)習(xí)的計算機(jī)輔助檢測系統(tǒng)受到了廣泛的關(guān)注， 有研究開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)方法--肺癌預(yù)測卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，與傳統(tǒng)模型相比，該模型可以將不確定結(jié)節(jié)正確地重新分類為低風(fēng)險和高風(fēng)險類別[18]。也有研究依靠深度學(xué)習(xí)建立3D 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來評估結(jié)節(jié)良惡性，結(jié)果表明，在自動癌癥檢測系統(tǒng)中結(jié)節(jié)的評估可以使識別癌癥的能力提高14.7%，因此，整合結(jié)節(jié)惡性的預(yù)測模型可提高肺結(jié)節(jié)的預(yù)測能力[19]。 Peng H 等[20]提出了一種基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的3D 多尺度肺結(jié)節(jié)檢測方法,該方法分為兩個階段： 結(jié)節(jié)候選檢測階段和假陽性減少階段,該方法不僅有利于實性結(jié)節(jié)的檢測，而且有利于肺磨玻璃結(jié)節(jié)的檢測。 但該系統(tǒng)還有待優(yōu)化對極小結(jié)節(jié)進(jìn)行特殊數(shù)據(jù)增強(qiáng)的能力。 為研究亞實性結(jié)節(jié)影像學(xué)特征與肺腺癌組織學(xué)侵襲性之間的關(guān)系，Wu YJ 等[21]使用基于GLCM 的影像組學(xué)特征的模型，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測肺腺癌侵襲性的敏感度和特異度分別為84.8% 和79.2%，該模型可以提供更優(yōu)的診斷效能。以上檢測模型為肺結(jié)節(jié)的評估提供了方向，未來，我們可以基于深度學(xué)習(xí)提取特定特征自動分類結(jié)節(jié)，從而開發(fā)相關(guān)計算機(jī)輔助檢測系統(tǒng)， 以區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)，另外，影像科醫(yī)生和人工智能檢測模型結(jié)合可能會進(jìn)一步提高肺結(jié)節(jié)判斷的效率。

2.4 液體活檢技術(shù)評估

液體活檢技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于指導(dǎo)晚期肺癌診療，近年來，基于液體活檢技術(shù)的生物標(biāo)志物檢測用于肺結(jié)節(jié)的評估是熱門的研究方向。 常用的液體活檢指標(biāo)包括cfDNA 甲基化、miRNA 和CTC 等[22]。 有研究分析了直徑≤10 mm 的肺結(jié)節(jié)患者中基因甲基化情況， 發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)患者血清中RUNX3 和RASSF1A 基因的甲基化率顯著高于良性肺結(jié)節(jié)，兩種基因甲基化率在惡性和良性結(jié)節(jié)中分別為65.5%、12.3%和67.2%、10.1%， 因 此，RUNX3 和RASSF1A 基因甲基化水平可以作為評估肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的標(biāo)記物[23]。最近有研究[24]建立了基于高通量測序和機(jī)器學(xué)習(xí)的惡性肺結(jié)節(jié)預(yù)測模型， 通過高通量測序分析血漿cfDNA 樣本中基因組甲基化，然后利用該預(yù)測模型可以區(qū)分惡性肺腫瘤與正常者， 特異性和敏感性分別為93.3%和91.0%。 Xi K 等[25]結(jié)合三種miRNA （miRNA-146a、miRNA-200b、miRNA-7）和CT 特征建立了一種預(yù)測模型， 評估其對肺結(jié)節(jié)診斷的效能， 在訓(xùn)練隊列中的敏感性和特異性分別為92.9%和83.3%，對于驗證隊列中，敏感性和特異性分別為71.8%和69.2%，研究結(jié)果顯示基于miRNA 的預(yù)測模型可以輔助判定肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)。外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）也是評估肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的一種生物標(biāo)志物，有研究發(fā)現(xiàn)外周血CTC 水平對肺癌診斷的敏感性為87.05%，并且CTC 水平可以對肺結(jié)節(jié)侵襲性做出判斷[26]。

此外， 自身抗體在診斷惡性肺結(jié)節(jié)方面的臨床價值已經(jīng)被證實，Wang W 等[27]發(fā)現(xiàn)7 種自身抗體（7-AAB） 在鑒別結(jié)節(jié)良惡性方面的價值高于影像學(xué)， 結(jié)果顯示其特異性為90.2%， 陽性預(yù)測值為92.7%；隨后有研究結(jié)合Mayo 模型再一次驗證了7-AAB 的價值，該研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用7-AAB 聯(lián)合Mayo 模型可顯著提高良惡性結(jié)節(jié)診斷的靈敏度， 靈敏度為93.5%[28]。液體活檢技術(shù)可以為肺結(jié)節(jié)的判斷提供新方法，未來仍需要進(jìn)行大規(guī)模前瞻性臨床研究，液體活檢技術(shù)與影像學(xué)評估相結(jié)合可能有助于進(jìn)一步提高結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確率。

3 總結(jié)與展望

肺癌的早診早篩已經(jīng)進(jìn)入了一個新的階段，如何更加準(zhǔn)確評估肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)， 仍然是臨床面臨的重要問題，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展、人工智能預(yù)測模型的建立以及液體活檢技術(shù)的應(yīng)用， 極大地豐富了肺部結(jié)節(jié)的評估手段， 并展現(xiàn)了極具潛力的應(yīng)用前景。 目前，這些評估技術(shù)仍在探索和研發(fā)過程中，未來仍需要進(jìn)行大樣本的前瞻性臨床研究， 構(gòu)建更合適的預(yù)測模型以及開發(fā)更加精準(zhǔn)的檢測技術(shù)。 此外，對于肺結(jié)節(jié)的處理策略，需要多學(xué)科協(xié)作，致力于肺部結(jié)節(jié)的診斷、治療及隨訪，實現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)的全程管理。