張楊，程婷，趙悅，丁悅悅，任靜，吳偉東，李雨，閆穎

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053)

慢性胃炎(chronic gastritis，CG)是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)CG的患病率約為胃鏡檢查患者的90%[1]。CG是一種各類致病原因?qū)е挛葛つぐl(fā)生慢性炎癥或萎縮性病變的疾病[2]。上腹部不適、脹滿、反酸、疼痛、飲食不佳、噯氣等是它的主要癥狀,部分病人可能會(huì)有焦慮、抑郁、健忘及心理障礙的表現(xiàn)。幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染、藥物性損傷、膽汁反流、遺傳、免疫和輻射等為常見(jiàn)病因[3]。西醫(yī)針對(duì)CG的主要治療方法除了緩解癥狀、消除病因及改善胃黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)外[4],無(wú)其他更好措施。而中醫(yī)學(xué)的診治則是在整體觀念及辨證論治的指導(dǎo)下進(jìn)行, CG患者臨床癥狀及預(yù)后方面體現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。半夏瀉心湯是一種消痞散結(jié)、寒熱平調(diào)的常見(jiàn)中醫(yī)藥名方,可以說(shuō)它具有顯著胃黏膜保護(hù)、抗炎殺菌、調(diào)節(jié)人體的自身免疫、調(diào)節(jié)人體的腸道菌群及控制胃腸道的運(yùn)動(dòng)等功效,較廣泛地應(yīng)用于治療消化系統(tǒng)疾病[5]。目前,有許多關(guān)于半夏瀉心湯臨床治療CG的相關(guān)研究和藥理作用機(jī)制的綜合研究,但其具體治療的體現(xiàn)和藥理機(jī)制還未完全明確地闡述明白,現(xiàn)通過(guò)查閱近幾年的文獻(xiàn),從其理論依據(jù)、臨床試驗(yàn)和藥理作用機(jī)制上,將半夏瀉心湯治療CG近年研究做一綜述，為臨床實(shí)踐應(yīng)用半夏瀉心湯治療CG提供更確切的理論依據(jù)，使其能更好地在臨床上發(fā)揮作用。

1 理論基礎(chǔ)研究

1.1 理法

中醫(yī)古籍對(duì)CG癥狀的認(rèn)識(shí)，如胃脘部疼痛、脹滿等均有相關(guān)記載。如《靈樞·邪氣臟腑病形》描述胃痛為“腹脹，胃脘當(dāng)心而痛?！薄秱摗氛撌隽似M的病因病機(jī)中，有因感受外邪而致“脈浮而緊，而復(fù)下之，緊反入里，則作痞”，有因飲食阻滯而致“谷不化，腹中雷鳴，心下痞硬而滿”，有因情志所傷而致“怒氣暴傷，肝氣未平而痞”，均可引起中焦脾胃氣機(jī)不暢，發(fā)為痞滿。

當(dāng)代中醫(yī)各家從臨床實(shí)踐出發(fā)，在對(duì)CG病名的認(rèn)識(shí)上，疼痛為主癥，可以診斷為胃脘痛；脹滿為主，可以診斷為痞滿：以上兩個(gè)癥狀不明顯時(shí)，根據(jù)其他相關(guān)癥狀可以診斷為反酸、嘈雜、噯氣等病，可見(jiàn)其主要以臨床癥狀來(lái)命名[3]。對(duì)CG的病機(jī)認(rèn)識(shí)亦莫衷一是，如王彥剛教授[6]認(rèn)為濁毒是CG的病機(jī)關(guān)鍵所在，濁毒阻滯，中焦脾胃升降失司，氣機(jī)郁滯，胃絡(luò)受阻，氣不布津，血不養(yǎng)經(jīng)，胃失滋潤(rùn)濡養(yǎng)而致，并在化濁解毒的基礎(chǔ)上構(gòu)建了化積、通滯、祛濕、解毒、散瘀、補(bǔ)虛“六位一體”的治療網(wǎng)絡(luò)。姜樹(shù)民教授[7]指出脾失健運(yùn)，中焦?jié)駸巅諟?，脾胃升降失常為CG的基本病機(jī)，提倡以健脾和胃，清熱利濕為治療原則。趙歡等[8]通過(guò)對(duì)當(dāng)代87位名老中醫(yī)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀分析得出，眾多醫(yī)家認(rèn)為CG為虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜之證，基本病機(jī)為脾胃濕熱、肝郁氣滯、氣滯血瘀。主要以健脾益氣、活血化瘀為本病的首選治療大法，疏肝和胃，清熱化濕，益氣養(yǎng)陰其次。金實(shí)教授[9]認(rèn)為CG是一個(gè)本虛標(biāo)實(shí)之證，并明確指出其本為脾胃虛弱，其標(biāo)則是以氣滯、濕熱為主，病久成瘀化毒，因此提出健脾和胃、清化瘀毒的治療大法。劉鳳斌教授[10]認(rèn)為CG的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以“脾虛氣滯、熱郁絡(luò)瘀”為主，治療上以健脾清熱解毒活血法為主。

綜上所述，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為在脾胃虛弱基礎(chǔ)上，外邪侵襲、飲食失節(jié)、情志失調(diào)等多種病理因素作用于脾胃，使脾胃升降失常，中焦氣機(jī)不利，氣血化生不足，從而產(chǎn)生寒凝、氣滯、痰濕、食滯、火郁、血瘀等各種病理產(chǎn)物。這些病理產(chǎn)物又成為致病因素相互疊加，發(fā)生發(fā)展為CG。臨床表現(xiàn)為寒熱錯(cuò)雜、本虛標(biāo)實(shí)之證。由此可見(jiàn)，雖然各地區(qū)醫(yī)家對(duì)CG的主要病因和病機(jī)、治法和治則沒(méi)有形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但寒熱錯(cuò)雜、脾胃升降失調(diào)被普遍認(rèn)為是CG的重要病機(jī)，因此，寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)亦應(yīng)為CG治療的重要法則。

1.2 方藥

半夏瀉心湯出自《傷寒雜病論》，“傷寒五六日……但滿而不痛者……宜半夏瀉心湯”。由此可見(jiàn)，該方為傷寒和解之良劑，原方主要治療傷寒時(shí)因誤用下法，損傷脾胃之氣，邪氣因而內(nèi)陷，寒熱相互錯(cuò)雜于中焦脾胃，氣機(jī)升降失常，致心下痞。該方藥具有和中健胃消痞、辛開(kāi)苦降之效。隨著后世演變，半夏瀉心湯逐漸成為異病同治的常用經(jīng)方，廣泛用于治療嘔吐、瀉利、心下痞滿、苔膩微黃之寒熱錯(cuò)雜證。

此方組方由半夏為君、黃芩、干姜、黃連為臣、人參、大棗為佐、甘草佐使而成。其中半夏作為君藥，辛溫升散，能散胃部之脹滿，并能起到降逆止嘔的作用。合干姜溫中散寒，干姜辛溫為辛開(kāi)，黃芩、黃連清熱和胃、苦寒降泄，能泄中焦之滿，二者苦寒為苦降。寒熱互相郁結(jié)大多是因?yàn)槠⑽柑撊酰薪故в诮∵\(yùn)，升降之氣失司所致，故佐之人參益氣、大棗以溫補(bǔ)脾虛，甘草補(bǔ)脾和中、調(diào)和全方。

縱觀全方，辛開(kāi)苦降，寒溫同用，陰陽(yáng)并調(diào)，以使脾胃健運(yùn)、氣機(jī)調(diào)暢。故臨床上半夏瀉心湯廣泛應(yīng)用于治療中焦氣機(jī)不暢之證，亦切合CG的中醫(yī)病機(jī)。

2 臨床試驗(yàn)研究

2.1 對(duì)CG患者臨床療效的影響

半夏瀉心湯在治療中可明顯提高CG病人的臨床療效,改善如上腹部疼痛、腹脹、噯氣、納差等癥狀。袁紅等[11]將70例寒熱錯(cuò)雜型CG患者隨機(jī)分為對(duì)照組35例采用單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療，治療組35例加用半夏瀉心湯加減治療，結(jié)果顯示治療組總有效率為91.43%，對(duì)照組總有效率為65.71%，治療組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明半夏瀉心湯對(duì)CG有較好的臨床治療效果。 陳玲[12]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也說(shuō)明了這一結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)觀察組納差、噯氣、脘腹痛等證候積分明顯低于對(duì)照組，提示半夏瀉心湯能夠提高臨床療效。在提高CG患者臨床療效和緩解消化道癥狀上。廖緯琳等[13]對(duì)半夏瀉心湯治療慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,GAC)的Meta分析半夏瀉心湯單用優(yōu)于中藥或西藥單獨(dú)使用。另外一項(xiàng)大型的薈萃分析對(duì)26項(xiàng)共1985例GAC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯較中成藥聯(lián)合西藥好[14]。

2.2 對(duì)CG患者胃鏡療效的影響

CG的確定診斷主要根據(jù)內(nèi)鏡及胃黏膜組織學(xué)的活檢結(jié)果[15]。胃鏡療效可以直觀地反映CG的治療情況，半夏瀉心湯在提高CG患者的胃鏡療效上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。許愛(ài)麗等[16]稱半夏瀉心湯對(duì)于改善CG的胃鏡療效有可靠的作用。高建華等[17]將60例GAC患者分為西藥常規(guī)組和半夏瀉心湯組，結(jié)果顯示半夏瀉心湯組觀察組各項(xiàng)病理組織學(xué)的病變積分均低于西藥常規(guī)組，表明半夏瀉心湯能改善胃黏膜病理狀態(tài)，提高胃鏡療效。楊晉翔等[18]通過(guò)對(duì)納入的9篇594例半夏瀉心湯為主方加減治療GAC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析以評(píng)價(jià)其療效，結(jié)果顯示胃鏡療效總有效率和胃鏡療效愈顯率均為95%，表明半夏瀉心湯加減方對(duì)CG患者的胃鏡療效優(yōu)于中西醫(yī)療法及其他中藥。另一項(xiàng)Meta分析也顯示[13]半夏瀉心湯治療后胃鏡療效較其他中藥組和西藥組好。

2.3 對(duì)CG患者幽門(mén)螺旋桿菌的影響

CG的主要原因?yàn)镠p感染[19]，并且Hp也是影響CG復(fù)發(fā)的主要因素，我國(guó)成人Hp感染率較高，可達(dá)40%～60%[20],且最終進(jìn)一步發(fā)展成為胃炎者占85%以上[21]。半夏瀉心湯可提高CG患者的Hp根除率、轉(zhuǎn)陰率。門(mén)凱龍等[22]將半夏瀉心湯分別與香砂養(yǎng)胃丸、胃復(fù)春片、三聯(lián)療法、維酶素相比得出，半夏瀉心湯具有清除Hp的功效，且Hp轉(zhuǎn)陰率較上述藥物高。曲智威等[23]將98例Hp陽(yáng)性相關(guān)性胃炎CG患者隨機(jī)分為半夏瀉心湯治療組51例，胃蘇顆粒治療對(duì)照組47例，半夏瀉心湯組治療后Hp清除率為80.1%，胃蘇顆粒組治療后Hp清除率為34.0%，治療組Hp清除率明顯高于對(duì)照組(P<0．01),提示半夏瀉心湯對(duì)Hp的清除率較胃蘇顆粒好。另有一些研究[12-13]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能抑殺Hp，并認(rèn)為該方合西藥使用在提高Hp的根除率、轉(zhuǎn)陰率上有優(yōu)勢(shì)。

3 作用機(jī)制研究

3.1 抗炎殺菌

Hp感染可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，激活與這些炎癥介質(zhì)相關(guān)的免疫信號(hào)通路，并上調(diào)白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子[24]，引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致人體胃腸道黏膜損傷，最終引起CG的發(fā)生[25]。半夏瀉心湯及其組成部分可以通過(guò)抑制有關(guān)信號(hào)路徑、調(diào)控促炎細(xì)胞的因子、直接抑殺Hp等途徑抗炎殺菌以發(fā)揮其對(duì)CG的治療作用。BAI Y等[26]將60只大鼠造模成CAG后，以低劑量(6 g·kg-1d-1)、中劑量(12 g·kg-1d-1)、高劑量(24 g·kg-1d-1)的半夏瀉心湯灌胃治療，結(jié)果顯示三組的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，炎癥分級(jí)明顯低于CAG組(均P<0.01)，三組之間的炎癥等級(jí)沒(méi)有差異，表明半夏瀉心湯能直接發(fā)揮抗炎作用，并且不以嚴(yán)格的劑量依賴性方式起作用。吳新輝等[27]證實(shí)Hp感染后，大鼠TLRs/NF-κB通路的激活，使得炎癥介質(zhì)IL-6、IL-8、TNF-α的表達(dá)上調(diào)，經(jīng)半夏瀉心湯治療后，被激活的TLRs/NF-κB通路受抑制，減少了炎癥介質(zhì)的分泌，說(shuō)明半夏瀉心湯能通過(guò)抑制TLRs/NF-κB通路殺菌，并能通過(guò)殺滅Hp的方式發(fā)揮抗炎作用。楊貴珍等[28]人研究證實(shí)半夏瀉心湯含藥血清能在濃度為45 mg/mL以上時(shí)直接抑殺體外繁殖的Hp，提示其抗炎的作用機(jī)制可能為直接抑殺胃黏膜下層的幽門(mén)螺桿菌，減輕胃黏膜上皮細(xì)胞的炎性損傷。在此基礎(chǔ)上，有研究[29]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯的藥物組成黃連、黃芩水提取物對(duì)體外Hp有明顯的抑制作用，且最低抑菌濃度為7.8 mg/mL。

3.2 保護(hù)胃黏膜

半夏瀉心湯主要通過(guò)調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖、直接增加胃黏膜厚度、調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路及調(diào)節(jié)胃腸激素來(lái)修復(fù)和保護(hù)胃黏膜。陳少芳等[30]報(bào)道稱Hp感染后，胃黏膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖被明顯抑制，用半夏瀉心湯的含藥血清治療后，在第24小時(shí)、第48小時(shí)和第72小時(shí)，其細(xì)胞數(shù)均明顯升高，且在第72小時(shí)細(xì)胞數(shù)升高最明顯。紀(jì)萬(wàn)里等[31]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能使胃黏膜細(xì)胞的能量代謝恢復(fù)，從而修復(fù)胃黏膜細(xì)胞的損傷。黃芩苷是黃芩中主要的生物活性類黃酮化合物，有抗炎抗菌活性[32],是半夏瀉心湯治療胃炎的主要成分之一[33]。有研究表明[32]黃芩苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)胃組織的能量代謝來(lái)減輕胃黏膜損傷，還可以通過(guò)增加黏膜厚度或保持上皮下微血管完整性來(lái)獲得胃酸保護(hù)性黏膜層。在BAI Y[26]等人的研究中,半夏瀉心湯能改善胃黏膜形態(tài)，增加胃腺數(shù)量及胃黏膜厚度，升高GS水平，且能抑制CAG大鼠的Notch信號(hào)通路，Notch1可能在促進(jìn)胃上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用[34]。陳永燦等[35]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能促進(jìn)CAG大鼠胃黏膜組織修復(fù),其機(jī)制可能與下調(diào)Notch信號(hào)通路下游靶基因NF-κB的表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞IL-1β、TNF-α的轉(zhuǎn)錄和釋放有關(guān)。此外，半夏瀉心湯保護(hù)胃黏膜的作用機(jī)制，還可能與下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、上調(diào)前列腺素Ⅰ(PGⅠ)和胃泌素(GS)的表達(dá)相關(guān)[36]。

3.3 調(diào)節(jié)免疫

半夏瀉心湯通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及因子來(lái)調(diào)節(jié)固有免疫及適應(yīng)性免疫，減輕炎癥,并可提高患者的免疫功能達(dá)到治療目的[37]。有研究認(rèn)為其機(jī)制[38]可能與調(diào)控免疫因子sIgA、CD8、CD4的含量有關(guān)。Hp可以激活宿主的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞之一[39]，Hp的毒力因子VacA被證明可以中斷巨噬細(xì)胞系中吞噬體的成熟，調(diào)節(jié)和干擾T淋巴細(xì)胞的免疫功能[40]。楊貴珍等[41]研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的活性能被半夏瀉心湯調(diào)節(jié)，其分泌的IL-8、TNF-α等促炎細(xì)胞因子也會(huì)被抑制。IL-17是由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的，可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。干擾素(IFN)-γ在CG過(guò)程中可募集到胃黏膜，多由CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞的凋亡及增加細(xì)菌的附著，IL-17和IFN-γ二者均為重要免疫因子，共同作用可加重CG，針對(duì)IL-17或IFN-γ的治療可能減輕炎癥或消除自身免疫的進(jìn)程[42-44]。許愛(ài)麗等[45]證實(shí)自身免疫調(diào)節(jié)因子是治療CAG的關(guān)鍵靶標(biāo)，并認(rèn)為其治療GAC的機(jī)制可能與免疫調(diào)節(jié)因子IL-17密切相關(guān)。

3.4 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道所涉及到的菌群主要是益生菌，其次是中性菌和有害菌構(gòu)成，這些微生物與整個(gè)人體之間一直都在保持著良好的動(dòng)態(tài)平衡，CG的患者可有失調(diào)的腸道菌群，其特征是機(jī)會(huì)性微生物群落的種類和數(shù)量組成增加，其酶活性和細(xì)胞毒性活性增加[46]。Hp感染后轉(zhuǎn)變成了胃黏膜中的一種優(yōu)勢(shì)微生物，由于其在惡劣條件下的生存能力，可能會(huì)對(duì)腸道益生菌的生存和發(fā)育造成損害[47]，加之其能導(dǎo)致胃酸分泌能力的降低，這就使得通常會(huì)被酸性環(huán)境殺死的其他微生物得以生存和繁殖[48]，從而引起腸道中的菌群紊亂，研究人員發(fā)現(xiàn)各種益生菌可以通過(guò)不同的機(jī)制拮抗Hp[49]，以促進(jìn)人體腸道中微生態(tài)平衡恢復(fù)。半夏瀉心湯可以有效促進(jìn)人體腸道中益生菌的繁殖，而實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道菌群以治療CG的目的。楊旭等[38]稱半夏瀉心湯能促進(jìn)益生菌生成，抑制有害菌群。丁洪匯[50]將90例功能性消化不良隨機(jī)分為兩組，常規(guī)西藥治療對(duì)照組，常規(guī)西藥加半夏瀉心湯加味治療觀察組，8周后，兩組的大腸埃希菌數(shù)量不同程度減少，半夏瀉心湯組雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量較莫沙必利片組增加明顯，提示半夏瀉心湯通過(guò)促進(jìn)腸道益生菌的生長(zhǎng)，減少有害菌，能糾正腸道微生態(tài)紊亂。

3.5 調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)

半夏瀉心湯對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)有調(diào)節(jié)作用，改善CG因胃腸運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致的消化不良、腹脹、惡心、便秘等臨床癥狀，多項(xiàng)研究從不同方向闡述可能的機(jī)制及藥味。史圣華等[51]通過(guò)比較治療前后兩組胃竇收縮幅度、胃收縮頻率及胃排空率，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能增強(qiáng)胃動(dòng)力。其機(jī)制可能是通過(guò)促進(jìn)胃腸平滑肌細(xì)胞的增殖而實(shí)現(xiàn)[52]。此外，有研究認(rèn)為可能是通過(guò)由人參、炙甘草及大棗組成的甘補(bǔ)、黃連和黃芩組成的苦降及半夏和干姜組成的辛開(kāi)藥物協(xié)同配伍作用，降低Cx43及其mRNA的表達(dá)，以抑制胃電節(jié)律紊亂引起的胃動(dòng)過(guò)速，從而改善胃部運(yùn)動(dòng)[53]。在起主要作用的主要藥味及化學(xué)成分的研究上，蔣鋒利等[52]提出在半夏瀉心湯中雙向調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)作用的主要藥味為干姜、半夏、黃芩、黃連；并有研究證實(shí)黃芩、黃連的有效部位為醇沉部位[54]。楊文娜等[55]通過(guò)系統(tǒng)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能調(diào)控機(jī)體相關(guān)信號(hào)通路干預(yù)GC的發(fā)展，且有效成分為槲皮素、小檗堿、人參皂苷、黃芩苷等。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，半夏瀉心湯治療CG效果明顯，在提高臨床療效的同時(shí)，能明顯改善CG患者腹痛、腹脹、噯氣、納差等臨床癥狀，同時(shí)還可提高胃鏡療效及Hp根除率，其作用機(jī)制主要是保護(hù)胃黏膜、抗炎殺菌、調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)節(jié)免疫及胃腸運(yùn)動(dòng)。本方治療CG的研究取得了一定的進(jìn)展，但也存在一些問(wèn)題，如臨床研究樣本量較小，論證力度較?。蛔饔脵C(jī)制上，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)通路較為簡(jiǎn)單，以單一通路為主。因此，從大樣本、多通路、多靶點(diǎn)等方向研究半夏瀉心湯治療CG的作用機(jī)制，將是以后的研究重點(diǎn)。