甲基苯丙胺依賴所致認(rèn)知障礙的治療進(jìn)展*

蘇樂樂，田甜，赤艷，姜祖楨

（中央司法警官學(xué)院矯正教育系戒毒學(xué)教研室，河北 保定 071000）

甲基苯丙胺（Methamphetamine，MA）長(zhǎng)期濫用會(huì)使依賴者出現(xiàn)幻覺、妄想、焦慮、抑郁等精神病性癥狀，并且會(huì)致其出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障 礙（Cognitive impairment，CI），引 起 學(xué) 習(xí) 記憶、執(zhí)行功能、抑制控制、注意力等的改變[1]，降低其認(rèn)知靈活性[2]。CI 不僅影響MA 濫用者的日常生活，還會(huì)降低MA 成癮者康復(fù)治療的有效性，增加患者對(duì)MA 的渴求，導(dǎo)致復(fù)吸率的升高。雖然針對(duì)MA 依賴所致CI 治療的研究越來越多，但尚未形成系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案?；诖?，本文就眾多治療方法及其相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期能夠?yàn)槠渲委煼桨傅臉?biāo)準(zhǔn)化制訂提供借鑒。

1 常用的藥物治療

1.1 膽堿能藥物：加蘭他敏

目前物質(zhì)依賴導(dǎo)致CI 的機(jī)制尚不十分清楚，較公認(rèn)的有膽堿能假說，認(rèn)為其發(fā)生與乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)減少有關(guān)。加蘭他敏是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，已被證實(shí)其可改善可卡因?yàn)E用者的工作記憶能力[3]和大麻濫用者的認(rèn)知缺陷[4]。Noda Y 等[5]的實(shí)驗(yàn)表明，加蘭他敏可改善經(jīng)MA處理后實(shí)驗(yàn)鼠的記憶損傷，提示該藥物在治療MA 依賴所致CI 方面具有較大潛力。但近年來尚無專門的臨床研究進(jìn)一步佐證這一結(jié)論。

1.2 單胺類物質(zhì)傳遞抑制劑：莫達(dá)非尼

莫達(dá)非尼可作為一種促認(rèn)知?jiǎng)谙嚓P(guān)疾病的認(rèn)知缺陷方面產(chǎn)生積極作用，其可改善MA 濫用者的記憶力、注意力[6]。但其本身即是一種精神興奮性藥物，具有成癮性大、易耐受的特征，故應(yīng)警惕其長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致的精神依賴[7]。

1.3 改善腦代謝的藥物：艾地苯醌

艾地苯醌具有改善腦代謝的藥理特性的作用，可促進(jìn)認(rèn)知功能的改善[8]。劉茜等[9]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用艾地苯醌進(jìn)行8 周治療后的苯丙胺類興奮劑（Amphetamine-type stimulants，ATS）濫用者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分較基線期有明顯恢復(fù)，提示其有助于恢復(fù)ATS 濫用者的認(rèn)知功能，可能是治療MA 依賴所致CI 的潛在藥物。

1.4 異喹啉類植物生物堿：鹽酸小檗堿（Berberine,Ber）

Ber 最初是從小檗中提取的，具有抗焦慮、抗抑郁等作用[10]。有學(xué)者專門研究了其對(duì)MA 成癮大鼠認(rèn)知功能的改善作用，其研究中將27 只雄性大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、MA 成癮組、MA 戒斷口服Ber 治療組，分別給予3 周的安慰劑和Ber 治療，療程結(jié)束后使用Morris 水迷宮和穿梭盒評(píng)估大鼠的記憶功能，結(jié)果顯示Ber 治療組測(cè)試結(jié)果明顯優(yōu)于另外兩組，提示3 周的Ber 治療可改善MA 成癮大鼠的認(rèn)知功能，具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

1.5 中成藥：左旋千金藤啶堿、戒毒一號(hào)、四逆散合枕中丹

MA 主要通過抑制多巴胺受體1（Dopamine receptor 1，DRD1）和/ 或 多 激 動(dòng) 巴 胺 受 體2（Dopamine receptor 2，DRD2）引起學(xué)習(xí)記憶能力下降。而左旋千金藤啶堿具有部分DRD1 激動(dòng)和DRD2 阻斷作用?；诖耍渭颐鸞12]進(jìn)行了相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明該藥物的確能改善經(jīng)MA 誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)小鼠的記憶損傷。另外，該學(xué)者還發(fā)現(xiàn)戒毒一號(hào)（以延胡索為主，當(dāng)歸、茯苓和西洋參等其他藥物為輔）對(duì)MA 誘導(dǎo)小鼠的學(xué)習(xí)記憶損傷同樣具有改善作用[13]。張瀟[14]通過比較四逆散合枕中丹干預(yù)前后MA 戒斷者的記憶功能，證實(shí)其可改善MA 戒斷者的記憶減退，機(jī)制可能與該藥對(duì)5-羥色胺的調(diào)節(jié)有關(guān)。

2 非藥物治療

2.1 物理療法

2.1.1 經(jīng)顱直流電刺激（Transcranial direct current stimulation, tDCS）

tDCS 可通過低強(qiáng)度直流電調(diào)節(jié)神經(jīng)元靜息膜電位，進(jìn)一步改變大腦皮質(zhì)的興奮性。tDCS 在增強(qiáng)MA 依賴者的認(rèn)知功能領(lǐng)域顯現(xiàn)出了巨大希望[15]。王瑋[16]基于“tDCS 可以增強(qiáng)MA 成癮者前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元興奮性，從而間接改善其認(rèn)知功能”的假設(shè)進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果提示tDCS 可以改善MA 濫用者的認(rèn)知功能，并緩解其焦慮和抑郁癥狀。

2.1.2 經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation,TMS）

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive TMS，rTMS）對(duì)MA 依賴所致CI 的治療作用主要體現(xiàn)在其可改善患者的執(zhí)行能力[17]、注意偏向[18]、學(xué)習(xí)記憶[19]及沖動(dòng)抑制[20]4 個(gè)方面。間歇性爆發(fā)性θ 波刺激是TMS 的另一種刺激模式，Chen T 等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，其可調(diào)節(jié)MA 使用障礙患者在注意加工過程中的注意偏向，改善其認(rèn)知功能。

2.2 運(yùn)動(dòng)療法

2.2.1 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（High-intensity interwal training, HIIT）

HIIT 是一種以短暫的、間接爆發(fā)性的劇烈運(yùn)動(dòng)為特征，中間穿插休息或低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的鍛煉方式。何美亨[22]研究顯示，HIIT 可以改善MA戒斷者應(yīng)對(duì)沖突信息時(shí)前額葉的認(rèn)知控制功能。Menglu S 等[23]研究提示，HIIT 對(duì)MA 依賴個(gè)體的記憶和執(zhí)行等認(rèn)知功能有較好的作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)[24]，HIIT 和太極拳運(yùn)動(dòng)均可改善MA依賴者的抑制控制，從而提高M(jìn)A 依賴者的認(rèn)知功能，而且就兩者比較而言，HIIT 組能夠更好地提高患者的反應(yīng)準(zhǔn)確性。

2.2.2 有氧運(yùn)動(dòng)

有氧運(yùn)動(dòng)可通過對(duì)多巴胺和腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子進(jìn)行調(diào)節(jié)來改善MA 濫用者的認(rèn)知功能[25]。Yifan C 等[26]還專門通過隨機(jī)對(duì)照研究探討了不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MA 依賴者工作記憶的影響，結(jié)果顯示相較于中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)和不干預(yù)組，高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)顯著提高了MA 依賴者工作記憶的識(shí)別能力和刷新水平。然而，也有研究指出[27]，12 周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可以減緩MA使用障礙患者氧化應(yīng)激損害的加重趨勢(shì)，但對(duì)其認(rèn)知功能并無顯著改善作用，考慮原因可能與該研究中運(yùn)動(dòng)頻率低、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間短、干預(yù)時(shí)間設(shè)定不足等有關(guān)。

2.2.3 太極拳

太極拳練習(xí)已成為促進(jìn)加強(qiáng)人員身心健康的良好方法之一。太極拳可有效改善人體的認(rèn)知功能，如注意轉(zhuǎn)換[28]、工作記憶等[29]。He M 等[30]研究提示，4 周太極拳干預(yù)明顯降低了MA 使用障礙患者對(duì)藥物相關(guān)線索的敏感性和注意偏向。另有研究顯示[31]，太極拳在改善MA 成癮者的執(zhí)行功能方面有較好效果，而且能夠改善其行為抑制和認(rèn)知抑制能力。

2.3 心理療法

2.3.1 認(rèn)知訓(xùn)練

2019 年NIDA 公布的《藥物成癮的治療方法》中明確指出，藥物成癮的治療應(yīng)包括與思考、理解、學(xué)習(xí)和記憶等有關(guān)的認(rèn)知訓(xùn)練[32]。目前針對(duì)藥物濫用患者的認(rèn)知訓(xùn)練主要集中在工作記憶功能訓(xùn)練、反應(yīng)抑制控制訓(xùn)練、多個(gè)認(rèn)知維度綜合干預(yù)訓(xùn)練以及正念治療結(jié)合目標(biāo)管理訓(xùn)練等。已有研究證實(shí)[33]，認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可有效減輕物質(zhì)使用障礙者的認(rèn)知功能損害。李傳威[34]專門針對(duì)ATS 依賴者的CI 問題提出了一種綜合干預(yù)的訓(xùn)練方法——認(rèn)知康復(fù)綜合訓(xùn)練，其主要包括兩方面：①心理康復(fù)訓(xùn)練：包括自我認(rèn)知訓(xùn)練、問題解決訓(xùn)練等；②軀體及神經(jīng)功能康復(fù)訓(xùn)練：包括戒毒康復(fù)操（穴位手指操、康復(fù)運(yùn)動(dòng)操）和功能性身體訓(xùn)練（平衡木訓(xùn)練、蒙眼合手、精細(xì)化操作訓(xùn)練），并且就此進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果表明認(rèn)知康復(fù)綜合訓(xùn)練可以改善MA 依賴者的部分認(rèn)知功能（包括視覺學(xué)習(xí)記憶、空間工作記憶），但未能有效改善其他方面的認(rèn)知功能。此外，張佳婷等[35]研究發(fā)現(xiàn)，正念干預(yù)能增加MA 使用障礙者的正念覺知注意力。

2.3.2 認(rèn)知偏倚修正

Verdejo-Garcia A 等[36]研究指出，認(rèn)知偏倚修正可以用于成癮治療。該方法主要包括線索特異性抑制控制、趨近偏倚和注意偏倚修正訓(xùn)練等[37]。2021 年，有研究顯示[38]，“MA 趨近——規(guī)避訓(xùn)練”這種認(rèn)知偏倚修正方法可以對(duì)MA 依賴者的個(gè)性化趨近偏倚進(jìn)行修正，從而改善其認(rèn)知功能。

2.4 其他

Shi P[39]專門探索了電針在MA 誘導(dǎo)的小鼠空間記憶缺陷中的潛在治療作用，其研究發(fā)現(xiàn)電針治療可通過恢復(fù)星形細(xì)胞的谷氨酸攝取能力，從而抑制dCA1 突觸后神經(jīng)元的高谷氨酸狀態(tài)，進(jìn)一步使其興奮性正?；?，最終緩解MA 小鼠的空間記憶缺陷。

3 總結(jié)與展望

目前關(guān)于MA 依賴所致CI 治療的相關(guān)研究普遍存在樣本量小、評(píng)測(cè)工具不一、缺乏可比性等問題。藥物治療中相關(guān)藥物的干預(yù)機(jī)制及其應(yīng)用于臨床的有效性、安全性均需進(jìn)行進(jìn)一步探索。物理療法尤其是rTMS 干預(yù)技術(shù)改善MA 濫用所致CI 的效果較為明顯，但其干預(yù)方案尚無統(tǒng)一性，在后續(xù)的研究中應(yīng)注意進(jìn)一步豐富臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并對(duì)各干預(yù)方案進(jìn)行對(duì)比，擇優(yōu)選擇。MA濫用所致CI 治療中，運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式多種多樣，應(yīng)根據(jù)患者自身情況，對(duì)其運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式進(jìn)行量身定制。心理治療中MA 依賴者參與度常常較低，未來應(yīng)探索更多的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練模式，以期能夠提高患者的參與度。另外，鑒于電針療法的有創(chuàng)性，其在MA 依賴人群中的接受程度可能相對(duì)較低。

綜上所述，學(xué)者們?nèi)孕鑼?duì)MA 依賴所致CI 的治療方法進(jìn)行高質(zhì)量研究，并且就我國(guó)國(guó)情應(yīng)進(jìn)一步探索戒毒所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭三體聯(lián)動(dòng)模式，以期能夠?qū)崿F(xiàn)多方合作，以便更好地對(duì)MA 濫用者的CI 進(jìn)行有效的治療與干預(yù)。另外，進(jìn)一步探索MA 依賴者CI 的發(fā)生機(jī)制及發(fā)展過程，對(duì)其預(yù)防及有效干預(yù)同樣至關(guān)重要。