杜宏洋 張艷

乳腺癌號(hào)稱(chēng)“粉紅殺手”,是女性最好發(fā)的惡性腫瘤,2020 年更是首次超過(guò)肺癌成為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的癌癥［1］。中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率約59/10 萬(wàn),呈逐年上升趨勢(shì),其中三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)在所有乳腺癌中占比為15%～20%［2］。TNBC 是一種預(yù)后不良、死亡率高的侵襲性組織學(xué)亞型乳腺癌,其雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)表達(dá)均為陰性,最常見(jiàn)的病理類(lèi)型是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。由于缺乏治療靶點(diǎn),TNBC 對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感,且具有高度異質(zhì)性,容易早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,死亡率高,總體預(yù)后較其他類(lèi)型乳腺癌差［3］,因此對(duì)TNBC 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療已成為近年來(lái)臨床關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。影像學(xué)檢查在TNBC 治療全過(guò)程中發(fā)揮著不可替代的作用,目前常用的方法包括超聲、X 線(鉬靶)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。超聲形態(tài)規(guī)整、鉬靶邊界清晰、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI不均勻強(qiáng)化是診斷TNBC 的獨(dú)立影響因素,其中動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 對(duì)于鑒別TNBC 的診斷效能最高,而超聲形態(tài)規(guī)整,其診斷TNBC 的特異度(86.4%)和準(zhǔn)確率(83.9%)均高于鉬靶邊界清晰(78.5%、79.2%)［4］。然而在實(shí)際應(yīng)用中,MRI 檢查耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高,難以進(jìn)行高效、普及性檢查,鉬靶檢查具有一定輻射,不適用于哺乳、孕齡期女性,因此靈活方便、安全經(jīng)濟(jì)的超聲仍是臨床上乳腺癌(包括TNBC)最常用的檢查方法,并且還能對(duì)TNBC 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)的效果進(jìn)行評(píng)估。本文就各種超聲技術(shù)在TNBC診斷中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 常規(guī)二維超聲對(duì)TNBC 的診斷

1.1 大小 相關(guān)研究表明,TNBC 腫塊體積通常比其他類(lèi)型乳腺癌大。Koh 等［5］研究顯示,TNBC 腫塊直徑＞10 mm 的比例(58.3%)高于Luminal 型(37.7%)及HER-2 型(57.1%),且TNBC 更常出現(xiàn)在腫塊直徑＞10 mm 的乳腺癌中。通過(guò)超聲隨訪評(píng)估不同乳腺癌亞型腫塊體積的倍增時(shí)間,發(fā)現(xiàn)TNBC 用時(shí)(124 d)明顯短于非TNBC(185 d),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027＜0.05)［6］,提示TNBC 腫塊體積較大可能與其增殖速度快有關(guān)［7］,是惡性程度較高的體現(xiàn)。

1.2 形態(tài)與邊緣 TNBC 與其他類(lèi)型乳腺癌不同,其形態(tài)和邊緣在二維超聲中常常類(lèi)似于良性腫塊的特征［8］。毛刺征是大多數(shù)乳腺癌的重要征象,但TNBC邊界清晰(76.9%)、毛刺征少見(jiàn),且形態(tài)更加規(guī)則［9］。Wu 等［10］應(yīng)用超聲機(jī)器學(xué)習(xí)的方法對(duì)140 例乳腺腫塊圖像進(jìn)行定量分析,有效克服了人眼觀察的主觀性,結(jié)果也顯示TNBC 的圓形度(C)和邊緣清晰度(MS)均高于非TNBC,可能與TNBC 生長(zhǎng)速度快、體積迅速倍增造成推擠性浸潤(rùn)有關(guān)［11］。同時(shí)TNBC 邊緣表現(xiàn)更為多樣,其中微分葉狀比非TNBC 更多見(jiàn)［12］,因此臨床上對(duì)于形態(tài)規(guī)則、邊緣清晰或表現(xiàn)為微分葉的乳腺腫塊應(yīng)考慮到TNBC 的可能,避免漏診或誤診為良性腫瘤,后文提到的超聲彈性成像(ultrasonic elastography,UE)為此提供了鑒別方法。

1.3 內(nèi)部回聲與后方回聲 TNBC 的內(nèi)部回聲特征與典型乳腺癌相似,大多表現(xiàn)為低回聲,這與乳腺癌腫塊易出現(xiàn)變性、壞死有關(guān)［7］。與之相比,TNBC 的后方回聲特征更具鑒別價(jià)值。后方回聲增強(qiáng)在超聲圖像上通常代表囊腫等良性病變,但TNBC 腫塊后方回聲增強(qiáng)較非TNBC 更常見(jiàn)［13］,這一現(xiàn)象可以用TNBC 典型的生長(zhǎng)模式解釋,即腫塊內(nèi)部組織壞死、液化減少了超聲波的衰減,使腫塊后方出現(xiàn)高回聲區(qū)域［14］。因此有觀點(diǎn)［9］認(rèn)為,乳腺腫塊后方回聲增強(qiáng)即高度提示TNBC。

1.4 鈣化 一般乳腺癌腫塊中常見(jiàn)直徑0.2～0.5 mm的微鈣化,多為腫瘤組織缺血壞死后磷酸鈣鹽沉積所致,在高頻超聲中表現(xiàn)為低回聲腫塊中簇狀分布的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲,但這一征象在TNBC 中卻不明顯。Du 等［14］研究發(fā)現(xiàn),TNBC 組腫塊內(nèi)部出現(xiàn)微鈣化的比例為35.6%,明顯低于非TNBC 組的69.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),并認(rèn)為這與TNBC 較少停留在癌前病變或?qū)Ч茉话╇A段有關(guān)。微鈣化的發(fā)生也可能受HER-2陽(yáng)性表達(dá)的影響,因?yàn)镠ER-2表達(dá)水平越高時(shí),TNBC 中越容易出現(xiàn)微鈣化［8］。利用鉬靶探討TNBC與鈣化的關(guān)系,一定程度上彌補(bǔ)了超聲對(duì)微小鈣化不夠敏感的局限性,結(jié)果也顯示TNBC 腫塊中較少伴有微鈣化［15］,這為T(mén)NBC 與良性腫瘤的鑒別增加了難度。

1.5 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位,但關(guān)于TNBC 患者腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況目前尚未達(dá)成一致意見(jiàn)。Dent 等［16］學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TNBC 組腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于非TNBC 組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02＜0.05),這可能與TNBC 癌組織分化差、侵襲性強(qiáng)有關(guān)。然而,Li 等［13］學(xué)者則發(fā)現(xiàn)非TNBC 組腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高,與TNBC 組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。有學(xué)者［17］為這種觀點(diǎn)提供了依據(jù),指出TNBC 更傾向于血運(yùn)轉(zhuǎn)移,因此轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或骨骼的幾率低于非TNBC。臨床上對(duì)于僅憑超聲難以判斷的腋窩淋巴結(jié),可根據(jù)超聲引導(dǎo)的組織穿刺活檢這一“金標(biāo)準(zhǔn)”判斷其轉(zhuǎn)移情況。

2 彩色多普勒超聲對(duì)TNBC 的診斷

彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging,CDFI)利用偽彩色編碼技術(shù)顯示血流影像,從而反映腫塊內(nèi)部的血供情況,為乳腺癌的診斷提供參考。部分學(xué)者認(rèn)為CDFI 可以用來(lái)鑒別TNBC,但彼此觀點(diǎn)卻存在差異。Li 等［18］認(rèn)為T(mén)NBC 腫塊多表現(xiàn)為富血供,這可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)較高促進(jìn)微血管大量生成有關(guān)［19］；而Wu 等［10］則認(rèn)為T(mén)NBC 由于缺乏HER-2 的表達(dá),導(dǎo)致腫塊內(nèi)血管缺乏。Alder 血流分級(jí)是目前半定量判斷血管豐富程度的方法,通過(guò)CDFI 研究75 例TNBC患者和135 例非TNBC 患者,顯示兩組大部分腫瘤血流均為Alder 2～3 級(jí),即中等或豐富血流,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.199＞0.05),兩組間的血流阻力指數(shù)(RI)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.803＞0.05),符合惡性腫瘤血供豐富的普遍特征［11］,提示無(wú)法用RI 鑒別TNBC 與非TNBC。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CDFI 的血流信號(hào)在診斷TNBC 中的應(yīng)用價(jià)值較低［8,20］。

3 超聲彈性成像對(duì)TNBC 的診斷

超聲彈性成像可以定量估計(jì)組織彈性模量分布并將之轉(zhuǎn)化為可視聲像圖,常用的超聲彈性成像技術(shù)有應(yīng)變彈性成像(strain elastography,SE)和剪切波彈性成像(shearwave elastography,SWE),分別通過(guò)組織施加壓力后的形變程度和剪切波在組織中的傳播速度來(lái)反映組織的硬度信息。如前所述,TNBC 在二維超聲中常常具有近似良性腫塊的特征,但在超聲彈性成像中卻與其他類(lèi)型乳腺癌相似,表現(xiàn)為惡性腫瘤所具有的硬度較大的特點(diǎn)。Kojima 等［21］對(duì)40 例TNBC 腫塊進(jìn)行SE 檢查,其中87.5%的腫塊評(píng)分為4～5 分,說(shuō)明TNBC 腫塊較硬,與評(píng)分較低的良性腫塊明顯不同。Wang 等［11］通過(guò)SE 得出TNBC 與非TNBC 彈性評(píng)分為4～5 分者分別為52%和61.5%,比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.343＞0.05),兩組間的硬度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.400＞0.05),表明SE 可以較好地鑒別與良性腫塊相似的TNBC,但卻無(wú)法鑒別TNBC 與非TNBC。SWE 是一種定量技術(shù),可以避免施加外力變化及醫(yī)師讀圖主觀性的影響。通過(guò)對(duì)42 例TNBC 腫塊和78 例非TNBC 腫塊的SWE 檢查,發(fā)現(xiàn)TNBC 組的楊氏模量值Emean、Emax、Eratio 均顯著低于非TNBC 組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)［12］,說(shuō)明TNBC 腫塊的硬度低于非TNBC 腫塊,SWE 可以對(duì)兩者加以區(qū)分。此外,SWE 還能用來(lái)預(yù)測(cè)TNBC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性,具有較高剪切波傳播速度(shear wave velocity,SWV)和較高聲觸診組織成像(virtual touch tissue imaging,VTI)評(píng)分的TNBC 更常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,是預(yù)后不良的提示［22］。因此,超聲彈性成像尤其是SWE 可以從硬度方面為鑒別TNBC 提供重要依據(jù),但需要注意的是,美國(guó)放射學(xué)會(huì)(ACR)推出的BI-RADS 指南強(qiáng)調(diào)超聲中形態(tài)、邊緣及回聲的判斷價(jià)值遠(yuǎn)大于硬度,因此在診斷TNBC 時(shí),彈性評(píng)估結(jié)論不應(yīng)凌駕于形態(tài)學(xué)特征之上。

4 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)對(duì)TNBC 的診斷

CEUS 是一種新型純血池顯像技術(shù),通過(guò)靜脈注入含微氣泡的CEUS 劑使腫瘤顯影增強(qiáng),并能反映其中新生微血管的分布及灌注情況,實(shí)現(xiàn)從形態(tài)診斷到功能診斷的飛躍。CEUS 目前廣泛應(yīng)用于肝臟、心臟、腎臟等疾病中,但針對(duì)TNBC 診斷與鑒別診斷的報(bào)道較少。陳霞等［23］選取行CEUS 檢查的98 例TNBC 患者和103 例其他分子分型乳腺癌患者,顯示TNBC 以腫塊高增強(qiáng)、增強(qiáng)后結(jié)節(jié)范圍擴(kuò)大不明顯、造影劑分布不均勻、有充盈缺損為顯著特征,認(rèn)為分別與癌灶血供豐富、內(nèi)含結(jié)締和纖維組織多、微血管密度高、局部缺血壞死有關(guān)。腫瘤高增強(qiáng)、增強(qiáng)后結(jié)節(jié)范圍擴(kuò)大不明顯凸顯了TNBC 的高度惡性［24］,造影劑分布不均勻、有充盈缺損在某種程度上提示乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［25］,而造影清晰邊界對(duì)于診斷TNBC 的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確率分別達(dá)到90.5%、80.0%和91.9%［26］。TNBC 與非TNBC 在造影增強(qiáng)速度、曲線下面積(AUC)、達(dá)峰時(shí)間(TTP)和峰值強(qiáng)度(PI)上也有顯著差異,增強(qiáng)模式和灌注參數(shù)可能是乳腺癌不同亞型的重要預(yù)測(cè)特征［27］。此外,近年來(lái)逐漸興起的超聲分子成像(ultrasound molecular imaging,USMI)技術(shù)以CEUS 劑為載體構(gòu)建分子探針,既能在無(wú)創(chuàng)條件下對(duì)病變進(jìn)行病理診斷,又能主動(dòng)將藥物輸送到靶區(qū),從而實(shí)現(xiàn)診療一體化,并已經(jīng)在TNBC 領(lǐng)域有所應(yīng)用［28］。

5 超聲對(duì)TNBC 新輔助化療效果的評(píng)估

TNBC 因ER、PR、HER-2 表達(dá)均為陰性而缺乏有效的內(nèi)分泌治療和靶向治療,僅對(duì)化療敏感度較高。新輔助化療是對(duì)局部晚期乳腺癌患者術(shù)前進(jìn)行的全身性輔助化療,目的在于減小腫瘤體積以實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除、遏制微轉(zhuǎn)移灶以提高遠(yuǎn)期療效、探知藥物敏感性以指導(dǎo)后續(xù)治療,目前已成為T(mén)NBC 綜合治療的重要內(nèi)容。新輔助化療后部分患者手術(shù)病理切片中無(wú)腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留,即達(dá)到病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)狀態(tài),是預(yù)后較好的提示。二維超聲中腫塊的厚度(D)、寬度(W)及感興趣區(qū)(region of interest,ROI)回聲對(duì)預(yù)測(cè)TNBC 的pCR 有價(jià)值,相比之下,這些指標(biāo)不能有效預(yù)測(cè)HER-2 型乳腺癌的pCR［29］。CEUS 也是評(píng)估TNBC 患者對(duì)新輔助化療反應(yīng)的潛在工具,一項(xiàng)研究［30］顯示CEUS 預(yù)測(cè)pCR 的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為95.7%、77.5%和84.1%,其中敏感性顯著高于MRI,特異性和準(zhǔn)確性明顯高于正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)。CEUS 中的直徑、峰值強(qiáng)度(IMAX)、TTP 等參數(shù)與療效顯著相關(guān),其與分子亞型的組合相較常規(guī)超聲而言表現(xiàn)出更加良好的預(yù)測(cè)性能［31］。因此臨床上應(yīng)重視二維超聲和CEUS 等超聲手段在新輔助化療過(guò)程中的應(yīng)用,以便輔助制定TNBC 化療方案。

6 小結(jié)

綜上所述,素有“最毒”乳腺癌之稱(chēng)的TNBC 在二維超聲上表現(xiàn)出許多不同于其他類(lèi)型乳腺癌的特征,如TNBC 腫塊體積較大、形態(tài)呈規(guī)則的圓形或橢圓形、邊緣光整清晰、后方回聲增強(qiáng)、較少伴有微鈣化,許多特征甚至與良性病變相似,容易造成漏診或誤診。而TNBC 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、CDFI 上的血流信號(hào)情況目前尚存在爭(zhēng)議,需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。超聲作為一種靈活方便、安全經(jīng)濟(jì)的影像學(xué)檢查手段,在TNBC 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療中有獨(dú)特用武之地,有助于改善患者預(yù)后。近年來(lái),隨著超聲新技術(shù)的不斷發(fā)展和成像模式的多樣化,SWE 和CEUS 在TNBC的診療中嶄露頭角,并具有更為廣闊的應(yīng)用前景,相信伴隨免疫病理、影像組學(xué)、人工智能等多學(xué)科的協(xié)同發(fā)展,超聲對(duì)于TNBC 的評(píng)估將更加可靠便捷。