孫旭，盧琳

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一組常染色體隱性遺傳疾病(OMIM 201910)，因編碼類(lèi)固醇激素合成酶的基因缺陷，導(dǎo)致類(lèi)固醇激素酶功能障礙，引起皮質(zhì)醇、醛固酮等終產(chǎn)物合成不足[1]。因皮質(zhì)醇或醛固酮水平較低，其負(fù)反饋抑制作用減弱，使下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)釋放激素和垂體ACTH代償性分泌增加，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生以及酶缺陷上游類(lèi)固醇前體物質(zhì)的過(guò)量堆積，最終導(dǎo)致雄激素和(或)鹽皮質(zhì)激素堆積，從而發(fā)生性發(fā)育異常、高血壓和低血鉀等。在CAH患者中，21-羥化酶缺陷癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是CAH中最常見(jiàn)的病因(90%～95%)[2-3]，可導(dǎo)致孕酮、17α-羥孕酮、脫氫表雄酮和睪酮水平升高，從而引起高雄激素血癥[4-5]，而過(guò)量的腎上腺雄激素會(huì)損害女性和男性的生育能力[6]。

根據(jù)是否存在低鈉以及癥狀嚴(yán)重程度可將21-OHD分為失鹽型21-OHD、單純男性化型21-OHD和非經(jīng)典型21-OHD 3種臨床類(lèi)型，前兩者又稱(chēng)為經(jīng)典型21-OHD[7]。據(jù)報(bào)道，失鹽型、單純男性化型、非經(jīng)典型21-OHD女性患者的妊娠活產(chǎn)率分別為0%～10%、33%～50%、63%～90%[8-9]。非經(jīng)典型21-OHD又稱(chēng)非經(jīng)典型CAH，此類(lèi)患者的高雄激素血癥表現(xiàn)輕微，故無(wú)論種族，大多數(shù)病例從未被診斷[10]，即使不進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，部分患者也能自然妊娠，但糖皮質(zhì)激素治療可顯著降低流產(chǎn)率[8-9,11]。目前有關(guān)21-OHD男性生育狀態(tài)的研究很有限，對(duì)成年男性21-OHD患者進(jìn)行生育調(diào)查發(fā)現(xiàn)[12]，與年齡匹配的健康對(duì)照者相比，21-OHD男性患者生育后代的比例明顯降低(34%比7%)?，F(xiàn)對(duì)不同類(lèi)型21-OHD患者生育能力下降的影響因素、不孕不育機(jī)制以及21-OHD女性患者的治療予以綜述，以期為提高21-OHD患者的生育能力提供幫助。

1 影響21-OHD患者生育的因素

1.1影響21-OHD女性患者生育的因素 導(dǎo)致21-OHD女性患者生育障礙的原因較多[13]，包括外生殖器畸形、控制欠佳的高雄激素血癥、難控制的高孕酮血癥、多囊卵巢綜合征共存、代謝綜合征以及各種心理社會(huì)因素。

1.1.1高雄激素血癥和高孕酮血癥 性激素在受孕和維持妊娠中起重要作用。在性激素水平控制不佳的21-OHD患者中，升高的腎上腺來(lái)源的雄激素和孕激素可通過(guò)下丘腦-垂體的反饋改變促性腺激素釋放激素脈沖的節(jié)律和振幅，并在卵泡期影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，從而影響受精卵著床。高雄激素與外周轉(zhuǎn)化的雌激素可增加垂體對(duì)促黃體激素釋放激素的敏感性，并增加促黃體生成素的釋放，從而導(dǎo)致女性卵巢功能障礙，出現(xiàn)類(lèi)似于多囊卵巢綜合征的排卵障礙，其也可能通過(guò)負(fù)向影響顆粒細(xì)胞芳香化酶活性直接抑制卵泡生成[11]。雄激素水平升高亦可引起子宮內(nèi)膜改變，并影響胚胎著床，可能增加自然流產(chǎn)率，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[14]。孕酮升高可導(dǎo)致促性腺激素釋放激素分泌節(jié)律的改變，干擾女性排卵周期，導(dǎo)致閉經(jīng)。此外，較高的孕酮水平可導(dǎo)致宮頸黏液分泌缺陷和輸卵管運(yùn)動(dòng)性降低，同時(shí)抑制子宮內(nèi)膜增厚、胚胎著床和精子遷移，最終導(dǎo)致不孕[14]。經(jīng)常規(guī)劑量氫化可的松治療后，大多數(shù)21-OHD患者可正常排卵，但更高劑量糖皮質(zhì)激素治療可進(jìn)一步抑制孕酮水平的升高，并有助于提高患者的妊娠率。

1.1.2代謝綜合征 21-OHD患者的代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，且21-OHD女性患者發(fā)生妊娠糖尿病和剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高[15]，以失鹽型21-OHD患者為著[16]。Moreira等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，年輕21-OHD患者肥胖發(fā)生率約為30.3%，明顯高于健康對(duì)照者。Falhammar等[18]的研究證實(shí)，21-OHD妊娠女性的妊娠糖尿病患病率超過(guò)20%。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在調(diào)整年齡、總睪酮和游離睪酮等因素后，多囊卵巢綜合征患者血清胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)與受孕率、妊娠率和活產(chǎn)率呈負(fù)相關(guān)[19]。故21-OHD患者的代謝綜合征及相關(guān)代謝異常發(fā)病率較高，可能進(jìn)一步影響妊娠和生育。

1.1.3生殖道畸形和功能障礙 生殖道畸形21-OHD女性患者往往接受過(guò)手術(shù)治療，如陰蒂縮小術(shù)、陰道成形術(shù)、陰蒂成形術(shù)或陰唇重建術(shù)[20]。術(shù)后相關(guān)生殖道癥狀所致性生活不滿意也可能是導(dǎo)致生育率較低的原因，不同醫(yī)學(xué)中心以及不同術(shù)者的手術(shù)方法不同，目前關(guān)于各研究隊(duì)列生殖道整形手術(shù)結(jié)局比較的研究較少。

1.1.4心理、社會(huì)因素 心理因素也可能影響21-OHD患者的性生活[21]，良好的社會(huì)適應(yīng)能力對(duì)患者至關(guān)重要。21-OHD女性患者可表現(xiàn)為性欲下降和組建家庭的愿望降低。Frisén等[22]對(duì)62例21-OHD女性患者及62名健康對(duì)照者的心理和社會(huì)心理評(píng)估發(fā)現(xiàn)，19%(12/62)的21-OHD患者有非異性戀傾向(雙性戀或同性戀)。另有研究推測(cè)，21-OHD患者的非異性戀傾向可能與胎兒期長(zhǎng)期暴露于宮內(nèi)高雄激素狀態(tài)相關(guān)[23]。因此，除了藥物治療外，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行充分的心理幫助和支持。

1.2影響21-OHD男性患者生育的因素 在男性不育癥患者中，21-OHD較罕見(jiàn)[24]。在未進(jìn)行新生兒篩查情況下，21-OHD男性患者往往缺乏明顯癥狀，很少在生命早期被確診，往往在出現(xiàn)性早熟、身高增長(zhǎng)加速或感染等應(yīng)激而誘發(fā)腎上腺危象等表現(xiàn)時(shí)才被識(shí)別。男性患者生育障礙的原因主要為長(zhǎng)期腎上腺來(lái)源的高雄激素血癥導(dǎo)致的低促性腺激素狀態(tài)和睪丸腎上腺殘余腫瘤(testicular adrenal rest tumor，TART)[25]。低促性腺激素狀態(tài)可抑制性腺軸啟動(dòng)和維持睪丸的正常功能，導(dǎo)致睪丸生精能力下降。TART在21-OHD患者中很常見(jiàn)[26]，TART可通過(guò)壓迫生精小管導(dǎo)致機(jī)械性阻塞，造成不育[27]。21-OHD男性患者的TART發(fā)病率高達(dá)34%～94%[28-29]，病因可能與長(zhǎng)期控制不良的高ACTH刺激相關(guān)[30]。既往對(duì)21-OHD男性患者的研究發(fā)現(xiàn)，55.6%(15/27)的患者出現(xiàn)TART病變，以青少年最為多見(jiàn)[31]。TART的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，應(yīng)注意與睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤相鑒別[32]。有學(xué)者建議，經(jīng)典型CAH男性應(yīng)從4～6歲開(kāi)始進(jìn)行超聲TART篩查[33]。

2 改善21-OHD患者生育的治療手段

2.121-OHD女性患者的治療

2.1.1規(guī)范糖皮質(zhì)激素替代治療 糖皮質(zhì)激素治療是恢復(fù)卵巢功能、促進(jìn)排卵、提高子宮內(nèi)膜容受性的首選治療方式[13]。Andersen等[34]使用重組促卵泡激素對(duì)368例不孕患者進(jìn)行誘導(dǎo)排卵，發(fā)現(xiàn)外周血卵泡期孕酮>4 nmol/L患者的妊娠率明顯低于孕酮≤4 nmol/L患者(15%比26%，P=0.035)。后續(xù)有研究認(rèn)為，為了實(shí)現(xiàn)正常的排卵周期和正常的生育能力，建議21-OHD患者孕前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以使卵泡期孕酮<2 nmol/L，這對(duì)其成功妊娠尤為重要，且通常需要輕微過(guò)度治療[14,35]。但目前達(dá)到最佳子宮內(nèi)膜容受性所需的外周血卵泡期孕酮水平尚有爭(zhēng)議。

2.1.2鹽皮質(zhì)激素替代治療 21-OHD患者往往需同時(shí)進(jìn)行鹽皮質(zhì)激素替代治療[36]，Hoepffner等[37]對(duì)7例21-OHD女性患者(失鹽型3例、單純男性化型4例)進(jìn)行治療，其中6例行氫化可的松和氟氫可的松聯(lián)合治療且腎素活性控制在正常范圍的患者均實(shí)現(xiàn)了成功妊娠，僅1例單獨(dú)使用氫化可的松治療患者未成功妊娠?？梢?jiàn)，對(duì)于腎素水平正常的21-OHD患者，進(jìn)行鹽皮質(zhì)激素-氟氫可的松替代治療能更好地抑制高孕酮水平，有利于妊娠。同時(shí)，鹽皮質(zhì)激素替代可減少糖皮質(zhì)激素的使用劑量，進(jìn)而減少糖皮質(zhì)激素所致的不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.1.3人工輔助生殖技術(shù) 對(duì)于充分降低孕酮和雄激素水平治療后仍不能排卵或配偶精子質(zhì)量差的21-OHD女性患者，輔助生殖技術(shù)[13]可發(fā)揮重要作用。輔助生殖面臨的主要挑戰(zhàn)是控制不佳的雄激素導(dǎo)致的無(wú)排卵以及卵泡期高孕酮血癥。Casteràs等[35]報(bào)道了5例失鹽型21-OHD女性患者，其中4例經(jīng)枸櫞酸氯米芬膠囊刺激后自然受孕，1例經(jīng)促性腺激素治療后自然受孕。Lo等[38]報(bào)告了1例35歲失鹽型21-OHD女性患者經(jīng)過(guò)體外受精-胚胎移植后實(shí)現(xiàn)成功妊娠。因此，對(duì)于激素治療難以實(shí)現(xiàn)生育的患者，可考慮選擇人工輔助生殖技術(shù)。但體外受精和胚胎移植過(guò)程中的孕酮變化易被生育治療掩蓋[39]，故孕期適當(dāng)?shù)奶瞧べ|(zhì)激素對(duì)抑制高孕酮血癥依舊重要。

2.1.4外生殖器手術(shù) 陰蒂、陰唇成形術(shù)、陰道成形術(shù)旨在去除多余的勃起組織，保護(hù)性敏感的陰蒂腺，并重塑正常的陰道口，以充分發(fā)揮外生殖器的功能[22]。上述手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥包括尿失禁、陰蒂疼痛、性交疼痛、排尿不暢、陰道狹窄等，可導(dǎo)致性交頻率降低，進(jìn)而影響生育。

2.1.5新型藥物治療 近來(lái)有較多新型藥物可用于21-OHD治療，如細(xì)胞色素17-羥化酶抑制劑和ACTH釋放因子1型受體拮抗劑，為治療21-OHD提供了新的方向。細(xì)胞色素17-羥化酶抑制劑——醋酸阿比特龍可控制經(jīng)典型21-OHD患者產(chǎn)生過(guò)多的雄激素，而不必使用超生理劑量的氫化可的松，一項(xiàng)針對(duì)6例經(jīng)典型21-OHD女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，醋酸阿比特龍(100 mg/d)可顯著、持續(xù)、長(zhǎng)期降低血清和尿中雄激素及代謝產(chǎn)物的水平，而不會(huì)引起高血壓、低鉀血癥或低腎素水平[40]。Turcu等[41]對(duì)8例口服ACTH釋放因子1型受體拮抗劑NBI-77860的經(jīng)典型21-OHD女性患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，6例睡前服用單劑量NBI-77860患者的ACTH和17-羥孕酮水平降低。

2.221-OHD男性患者的治療 對(duì)性腺功能減退以及原因不明精液異常男性患者行17-羥孕酮測(cè)定可幫助診斷21-OHD，并可進(jìn)一步通過(guò)超聲或磁共振成像診斷TART。Collet和Pralong[42]報(bào)告了1例失鹽型21-OHD患者，超聲顯示雙側(cè)睪丸多發(fā)TART，精液分析顯示無(wú)精子癥，予地塞米松(每次0.5 mg，每日2次)和氟氫化可的松(每次0.05 mg，每日2次)治療13個(gè)月后影像學(xué)顯示TART消失，但后續(xù)未再次進(jìn)行精液分析，在患者激素治療12個(gè)月后，其配偶生產(chǎn)一健康足月男嬰?？梢?jiàn)，激素替代治療可有效恢復(fù)正常的精子發(fā)生。

3 21-OHD女性患者在圍妊娠期的治療調(diào)整

3.1妊娠期激素調(diào)整

3.1.1糖皮質(zhì)激素 氫化可的松或潑尼松可被胎盤(pán)的11β-羥類(lèi)固醇脫氫酶降解，用于妊娠期治療，而地塞米松不能被滅活，可直接通過(guò)胎盤(pán)，故不推薦在妊娠期使用。在21-OHD女性患者妊娠期間，需關(guān)注糖皮質(zhì)激素治療過(guò)度和不足的問(wèn)題。①治療不足：疲勞、惡心和嘔吐等不適在孕期十分常見(jiàn)，可與腎上腺功能不全癥狀重疊，故應(yīng)積極評(píng)估21-OHD女性患者妊娠期間的腎上腺功能不全體征，如直立性低血壓。一般來(lái)說(shuō)，氫化可的松或潑尼松的孕前替代劑量在大部分妊娠初期和中期保持不變。雖然皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白水平在妊娠期增加，但妊娠初期不需要增加糖皮質(zhì)激素的替代劑量，可考慮在妊娠晚期增加20%～40%的氫化可的松劑量，在分娩時(shí)可給予應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素。②治療過(guò)度：氫化可的松過(guò)度治療會(huì)導(dǎo)致液體潴留、體重過(guò)度增加和高血壓。③監(jiān)測(cè)指標(biāo)：孕期主要監(jiān)測(cè)雄烯二酮和17-羥孕酮[43]，或監(jiān)測(cè)唾液或尿液中的類(lèi)固醇激素及其代謝物，以協(xié)助調(diào)整藥物用量。需要注意妊娠期間相關(guān)激素水平可發(fā)生明顯改變，故不適用通常情況下的激素參考值。有研究采用串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)正常妊娠期間孕婦的激素變化發(fā)現(xiàn)，妊娠第12周雄烯二酮水平增加高達(dá)80%，且妊娠后期仍保持以上較高水平；在妊娠晚期，睪酮水平低于60 pg/ml[44]。目前尚缺乏妊娠期間監(jiān)測(cè)21-OHD變化的最佳證據(jù)，可定期隨訪，并將孕期雄烯二酮和睪酮水平保持在特定參考值范圍內(nèi)。

3.1.2鹽皮質(zhì)激素 孕酮具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗鹽皮質(zhì)激素受體的作用，且孕酮水平在整個(gè)妊娠過(guò)程中不斷升高，妊娠晚期孕酮水平約是妊娠早期的4倍[45]。氫化可的松具有鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)，約40 mg氫化可的松相當(dāng)于0.1 mg氟氫可的松的理鹽能力，故妊娠后期增加氫化可的松使用劑量可滿足孕期對(duì)鹽皮質(zhì)激素的額外需求，或可在監(jiān)測(cè)血壓、血鉀和血鈉水平的前提下，適當(dāng)給予患者氟氫可的松治療[46]。妊娠期間血漿腎素水平明顯升高，故腎素不能作為一種監(jiān)測(cè)21-OHD患者妊娠期間激素水平的可靠指標(biāo)[47]。

3.2分娩時(shí)激素的調(diào)整 分娩時(shí)需要對(duì)糖皮質(zhì)激素劑量進(jìn)行調(diào)整，按照應(yīng)激情況下的劑量給藥。Stjernholm等[48]的研究顯示，經(jīng)陰道分娩21-OHD患者的血清皮質(zhì)醇水平高于剖宮產(chǎn)患者。在具體治療方案方面，有研究建議在分娩開(kāi)始時(shí)口服50 mg氫化可的松，每6小時(shí)重復(fù)1次，并在患者入院后24 h內(nèi)靜脈注射200 mg氫化可的松；如果順利分娩，建議在分娩后第1天將氫化可的松劑量減少到100 mg/d，分4次(30、30、20、20 mg)給藥；在分娩后第2天，可將氫化可的松減少到50 mg/d，分3次(20、20、10 mg)給藥，隨后數(shù)日逐漸將劑量進(jìn)一步減少到35 mg/d[14]。建議21-OHD產(chǎn)婦在妊娠期和分娩后及時(shí)到內(nèi)分泌科門(mén)診就診，以進(jìn)行個(gè)體化治療，并進(jìn)行臨床評(píng)估和調(diào)整激素劑量[49]。

3.3分娩方式 21-OHD女性患者的分娩方式以剖宮產(chǎn)更常見(jiàn)，尤其是曾行生殖器重建手術(shù)者，但亦有陰道分娩的報(bào)道。在持續(xù)的糖皮質(zhì)激素替代治療下，妊娠過(guò)程通常比較順利。在后代結(jié)局方面，Hagenfeldt等[50]對(duì)14例21-OHD女性患者進(jìn)行隨訪，1例單純男性化型21-OHD女性患者所育一子在4歲時(shí)被診斷為21-OHD，經(jīng)后續(xù)治療后發(fā)育良好，而其他子代均正常生長(zhǎng)，且智力發(fā)展和學(xué)校表現(xiàn)均正常。但21-OHD患者所育胎兒發(fā)生小于胎齡兒的概率有所增加，Krone等[51]的研究顯示，在18例21-OHD女性患者(1例失鹽型21-OHD、12例單純男性化型21-OHD、5例非經(jīng)典型21-OHD)所育31位子女(18位女性、13位男性)中，29位足月出生，16位通過(guò)剖宮產(chǎn)分娩，5位是小于胎齡兒。在喂養(yǎng)方式方面，母乳中的氫化可的松和潑尼松含量極低，故可鼓勵(lì)接受激素替代治療產(chǎn)婦進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

4 小 結(jié)

21-OHD是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，患者常表現(xiàn)為外生殖器畸形、高雄激素血癥、高孕酮血癥、多囊卵巢綜合征、代謝綜合征等，并可進(jìn)一步導(dǎo)致不孕不育。目前，外生殖器再造手術(shù)、個(gè)體化激素治療、性心理評(píng)估和輔助生殖技術(shù)可顯著提高21-OHD患者的生育能力，并進(jìn)一步改善妊娠結(jié)局。目前我國(guó)缺乏對(duì)21-OHD患者生育能力的長(zhǎng)期隨訪和大規(guī)模研究，未來(lái)通過(guò)進(jìn)一步研究以及監(jiān)測(cè)妊娠期間21-OHD患者的激素變化，有助于綜合評(píng)估21-OHD患者生育能力，改善治療效果。