楊濟(jì)銘 雷雪莉 龐 莉 趙海峰 王 方 蔡 林

1.川北醫(yī)學(xué)院 中西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)系 (四川 南充, 637000) 2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科

肝纖維化是指由于肝臟受損導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡或出現(xiàn)炎性刺激，機(jī)體產(chǎn)生自我修復(fù)，肝臟內(nèi)結(jié)締組織異常增生，細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積導(dǎo)致肝纖維化[1]。若肝纖維化未正規(guī)治療，最終將導(dǎo)致肝功能減退、門靜脈高壓，進(jìn)而發(fā)展為不可逆的肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有1%的人群患有肝纖維化，相關(guān)研究表明，系統(tǒng)的治療可以延緩，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝纖維化主要通過控制病因、減少細(xì)胞外基質(zhì)的形成、減少或抑制肝星狀細(xì)胞活化、促進(jìn)纖維組織降解等手段，能提高患者生存率，防止肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展[3]。中藥治療肝纖維化具有多層次、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)等優(yōu)勢，大量研究表明，運(yùn)用中醫(yī)藥治療肝纖維化臨床療效突出[4-10]。因此，本次研究通過收集近5年中藥治療肝纖維化處方，運(yùn)用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(V3.0)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，系統(tǒng)分析用藥規(guī)律，以期為廣大醫(yī)者在臨床上運(yùn)用中藥治療肝纖維化提供思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang)、維普網(wǎng)(VIP)，選擇“高級檢索”，關(guān)鍵詞限定為“肝纖維化”和“中藥”，檢索時(shí)間限定為2016年3月1日至2021年3月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化且療效確切的文獻(xiàn)，包括臨床試驗(yàn)、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案介紹等，文獻(xiàn)記載方劑需有明確的藥物組成及劑量，且使用方法為口服。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究類文獻(xiàn)；中藥外敷、穴位貼敷等外治法相關(guān)的文獻(xiàn)；方劑組成及具體用藥劑量不明確者；不同文獻(xiàn)中出現(xiàn)相同成分的方劑。

1.4 中藥名稱規(guī)范 參照第3版《中藥學(xué)》[11]，對文獻(xiàn)中所涉及的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理。

1.5 數(shù)據(jù)庫建立與數(shù)據(jù)挖掘 通過閱讀文獻(xiàn)，提取其中的中藥處方，將處方錄入Excel表格，并由2人進(jìn)行核對，將錄入完成的Excel表格導(dǎo)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺，使用軟件中的“統(tǒng)計(jì)分析”與“方劑分析”功能，進(jìn)行中藥頻次分析、關(guān)聯(lián)分析以及聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過上述檢索策略，共檢索出1 158條結(jié)果(中國知網(wǎng)363條、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺688條、維普網(wǎng)107條)，通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，篩選出文獻(xiàn)349篇，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)85篇，整理后得出85首處方。

2.2 單味中藥頻次結(jié)果 對治療肝纖維化的85首處方進(jìn)行單味中藥頻次分析，得出149味中藥，累計(jì)使用頻次798次，共有22味中藥使用頻次≥10次，使用頻次前十的中藥分別為：丹參、鱉甲、黃芪、甘草、白術(shù)、當(dāng)歸、柴胡、白芍、茯苓、赤芍。前22味中藥頻次及使用率見表1。

表1 前22味中藥頻次及使用率

2.3 藥物的四氣五味及歸經(jīng)功效頻次結(jié)果 對149味中藥進(jìn)行四氣、五味及歸經(jīng)、功效統(tǒng)計(jì)，四氣統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，以寒性、溫性、平性藥物為主，頻次分別為316次、270次、170次；五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，以苦味、甘味、辛味為主，頻次分別為449次、422次、230次；歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，前6條為肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)，頻次分別為470次、425次、310次、273次、214次、171次；功效統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，前4種功效分別為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥，頻次分別為292次、153次、79次、73次。見圖1～4。

圖1 四氣統(tǒng)計(jì)圖

圖2 五味統(tǒng)計(jì)圖

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

圖4 功效統(tǒng)計(jì)圖

2.4 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 通過對85首處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)定參數(shù)：支持度個(gè)數(shù)≥15，置信度≥0.6，得出常用藥物組合24組，見表2；得出13條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3；得出藥物關(guān)系網(wǎng)狀圖，見圖5。

2.5 聚類分析結(jié)果 使用k-means算法，對85首處方進(jìn)行聚類分析，得出4種聚類組合。第一類：鱉甲、丹參、甘草、白術(shù)、陳皮、黃芪；第二類：三七、鱉甲、丹參、郁金、生地黃、桃仁；第三類：當(dāng)歸、柴胡、丹參、黃芪、鱉甲、白芍；第四類：黃芪、丹參、甘草、鱉甲、茯苓、黨參。見表4及圖6。

表2 常用藥物組合及頻次

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖5 藥物關(guān)系網(wǎng)狀圖

表4 聚類分析

圖6 方劑聚類分析圖

3 討論

肝纖維化在中醫(yī)學(xué)里并無此稱謂，根據(jù)其臨床癥狀(脅下疼痛、腹脹、身目黃染等)將其歸屬于中醫(yī)學(xué)的“積聚”“脅痛”“黃疸”等范疇。2019年版《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》指出，肝纖維化病機(jī)變化過程為正虛邪盛，邪毒久稽，肝絡(luò)受損，氣滯血瘀，其基本病機(jī)可歸納為“本虛標(biāo)實(shí)”[12]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，將肝纖維化辨證分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證，對應(yīng)代表方劑分別為茵陳蒿湯加減、逍遙散加減、一貫煎合六味地黃丸加減。同時(shí)，目前已有扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、強(qiáng)肝膠囊、肝爽顆粒等多種中成藥上市，可見，中醫(yī)藥在治療肝纖維化領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

單味中藥使用頻次結(jié)果顯示，共有22種中藥使用頻次≥10次，使用頻次前十的中藥分別為：丹參、鱉甲、黃芪、甘草、白術(shù)、當(dāng)歸、柴胡、白芍、茯苓、赤芍。其中，丹參性寒味苦，具有活血祛瘀的功效，《四圣心源》提到：“積聚者，氣血之凝瘀也。血積為癥，氣積為瘕”。故治療癥瘕積聚多采用活血化瘀之法，常與三棱、莪術(shù)等配伍。相關(guān)研究表明[13-15]，丹參具有保肝、抗肝纖維化的作用。鱉甲，味咸，可軟堅(jiān)散結(jié)。熊莎[16]等人的研究表明，鱉甲提取物能減少肝細(xì)胞外基質(zhì)生成，達(dá)到抗肝纖維化的作用?！夺t(yī)學(xué)發(fā)明》云：“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝。不問何經(jīng)之所傷，必留于脅下，蓋肝主血故也”。肝主疏泄，邪克于肝，致氣滯血凝，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛，赤芍、當(dāng)歸活血散瘀，使肝氣條達(dá)，氣血暢而瘀血散。《諸病源候論》提到：“虛勞之人，陰陽傷損，血?dú)饽凉荒苄ń?jīng)絡(luò)，故積聚于內(nèi)也”。肝纖維化源于正氣虧虛，邪氣犯肝，故以黃芪、甘草、白術(shù)、茯苓補(bǔ)益人體正氣，使機(jī)體正氣充盛以抗邪。由此可以看出，治療肝纖維化多以軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、補(bǔ)益正氣之藥為主。

四氣、五味及歸經(jīng)、功效結(jié)果顯示，治療肝纖維化中藥以苦寒、甘溫為主。濕熱蘊(yùn)結(jié)于肝，久則入血傷絡(luò)成瘀，形成肝纖維化?！侗静萁?jīng)疏》指出：“苦可泄熱，甘能益血，甘可解毒”。故以苦寒清熱燥濕，甘溫補(bǔ)益正氣，補(bǔ)泄兼施。歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，選用歸屬肝經(jīng)藥物可直達(dá)病所，歸脾經(jīng)可健運(yùn)脾胃，緊扣本病病機(jī)。由功效分析結(jié)果可知，補(bǔ)虛藥使用最多，活血化瘀藥次之，體現(xiàn)了本病的病機(jī)關(guān)鍵在于本虛標(biāo)實(shí)，正氣不足為本，瘀血積滯為標(biāo)。

由關(guān)聯(lián)分析結(jié)果可知，治療肝纖維化以活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)、補(bǔ)益正氣之藥為主，如川芎→當(dāng)歸、鱉甲→丹參、茯苓→白術(shù)、茯苓→丹參等。聚類分析結(jié)果顯示，四類處方皆以鱉甲、丹參為核心用藥，以活血化瘀、軟件散結(jié)為主，配伍以補(bǔ)氣健脾、理氣活血藥物。由此可看出，肝纖維化雖病程日久，病機(jī)復(fù)雜，但不外虛實(shí)兩方面，正氣不足為虛，瘀血積滯為實(shí)，進(jìn)一步體現(xiàn)了治療本病的精華在于標(biāo)本兼治，治病求本。

綜上所述，肝纖維化病機(jī)關(guān)鍵在于本虛標(biāo)實(shí)，治療肝纖維化常用藥物以補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥為主，治療原則以活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)、補(bǔ)益正氣為主，兼以清熱利濕。大量中成藥及各醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)方不斷涌現(xiàn)，很大程度上提高了肝纖維化患者的治愈率和生活質(zhì)量，而數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)成為研究中藥規(guī)律常用的數(shù)據(jù)分析方法。中醫(yī)傳承輔助平臺軟件將一般統(tǒng)計(jì)法、文本挖掘、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵方法等挖掘分析方法加以集成，已經(jīng)在名醫(yī)醫(yī)案數(shù)據(jù)挖掘、疾病方劑用藥規(guī)律分析等方面得到了廣泛應(yīng)用。下一步，將在肝纖維化辨證分型的基礎(chǔ)上，深入挖掘各個(gè)證型之間的遣方規(guī)律，使中藥在治療肝纖維化方向療效進(jìn)一步提高。