內(nèi)淋巴積水的產(chǎn)生機(jī)制及病因研究

杜鎬，鐘時(shí)勛

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，重慶 400016）

0 引言

內(nèi)耳包括耳蝸、前庭和內(nèi)淋巴囊（endolymphatic sac,ES）等結(jié)構(gòu)。耳蝸和前庭負(fù)責(zé)檢測(cè)聲壓、角加速度和線加速度，但ES的作用仍不確定。內(nèi)淋巴積水（endolymphatic hydrops,EH）是內(nèi)淋巴體積增大導(dǎo)致內(nèi)淋巴間隙擴(kuò)張的病理表現(xiàn)[1]。當(dāng)中階內(nèi)的內(nèi)淋巴體積高于正常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)淋巴積水。這種較高的內(nèi)淋巴體積導(dǎo)致前庭膜和基底膜彎曲，從而導(dǎo)致立體纖毛偏離它們的正常位置，降低它們的敏感度。持續(xù)性內(nèi)淋巴積水的患者可能出現(xiàn)立體纖毛或突觸連接喪失，造成永久性聽力損失。EH與發(fā)作性眩暈和波動(dòng)性聽力損失有關(guān)，另外許多疾病均與EH有關(guān)，包括Mondini畸形、梅尼埃?。╩eniere's disease,MD）、急性低頻感音神經(jīng)性聽力下降（acute low-tone sensorineural hearing loss,ALHL）、低頻型突發(fā)性耳聾（sudden sensorineural hearing loss,SSHL）。然而，EH發(fā)病機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議。關(guān)于EH的產(chǎn)生的幾個(gè)假說(shuō)，最早提出的是從耳蝸到內(nèi)淋巴管和內(nèi)淋巴囊的縱向流動(dòng)流阻塞學(xué)說(shuō)，還有膠體滲透壓假說(shuō)和Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡假說(shuō)等。繼發(fā)性內(nèi)淋巴水腫（secondary endolymphatic hydrops,SEH）是由于多種原因?qū)е碌膬?nèi)淋巴吸收障礙[2]。SEH病因則包括耳科手術(shù)創(chuàng)傷、機(jī)械損傷、SSHL、第三窗病變和感染等[3]。本文將討論上述病因以及關(guān)于這些過(guò)程背后的病理生理學(xué)的機(jī)制，對(duì)EH發(fā)生機(jī)制進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。這將有助于臨床醫(yī)生對(duì)這類患者的診斷和治療。

1 內(nèi)淋巴積水產(chǎn)生機(jī)制

1.1 內(nèi)淋巴流動(dòng)阻塞機(jī)制

最初人們通過(guò)切除內(nèi)淋巴囊/管以阻塞這種從耳蝸到內(nèi)淋巴管/囊的內(nèi)淋巴縱向流動(dòng)，在動(dòng)物模型中造成EH。Lundquist[4]提出了內(nèi)淋巴循環(huán)的動(dòng)態(tài)流動(dòng)理論，該理論認(rèn)為在感覺細(xì)胞區(qū)域周圍的能量代謝和離子交換可能是橫向流動(dòng)，而對(duì)于內(nèi)淋巴的重吸收和ES對(duì)大分子代謝廢物的處理可能是縱向流動(dòng)。這個(gè)理論基于注入耳蝸的標(biāo)記物可以在幾個(gè)小時(shí)后在ES中檢測(cè) 到。此外，一項(xiàng)研究[5]發(fā)現(xiàn)35S標(biāo)記 的糖蛋白從前庭內(nèi)淋巴逐漸減少，24h后在ES中檢測(cè)到，ES阻塞后內(nèi)淋巴管（endolymphatic duct,ED）中也積累了35S標(biāo)記的糖蛋白，支持了縱向流動(dòng)理論。然而，Salt等[6]證明，正常耳蝸中這種縱流內(nèi)淋巴的流量接近于零。在正常狀態(tài)下，內(nèi)淋巴體積維持穩(wěn)態(tài)平衡，體積基本不會(huì)發(fā)生變化。因此，耳蝸和ES之間內(nèi)淋巴縱向流動(dòng)受阻似乎不太可能解釋動(dòng)物內(nèi)淋巴水腫的形成。Kimura[7]的報(bào)告表明有可能存在無(wú)法檢測(cè)到的微弱縱向流動(dòng)，即在內(nèi)淋巴囊/管阻塞后24h才發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴積水跡象。但是縱向流動(dòng)的驅(qū)動(dòng)力可能有下面兩種解釋，一種解釋是驅(qū)動(dòng)力的來(lái)源是ES的吸收，但上述研究中ES被切除，所以這種解釋并不成立。另一種是耳蝸和前庭的分泌物的推動(dòng)，其中的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步闡明。

1.2 膠體滲透壓機(jī)制

上述的這項(xiàng)研究[8]除了支持了縱向流動(dòng)理論，同時(shí)表明了ED有助于大分子如糖蛋白的流動(dòng)。事實(shí)上，少數(shù)以糖基化為主的蛋白，由特定的上皮細(xì)胞不斷分泌到內(nèi)淋巴中以維持內(nèi)耳結(jié)構(gòu)和功能完整性，這些復(fù)雜的大分子只能被運(yùn)送到ES進(jìn)行消除，ES的腔液含比內(nèi)耳其他結(jié)構(gòu)更高濃度的蛋白質(zhì)[9-10]，這些蛋白質(zhì)維持一定的膠體滲透壓來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)淋巴液的量。幾項(xiàng)研究觀察到動(dòng)物ES管腔中存在均質(zhì)的沉淀物，均質(zhì)沉淀物也能通過(guò)產(chǎn)生滲透梯度來(lái)增加內(nèi)耳液體容量。ES和ED的阻塞可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)淋巴中蛋白質(zhì)含量的蓄積，導(dǎo)致膠體滲透壓升高造成EH。但也有研究[11]在切除了ES的患耳中發(fā)現(xiàn)內(nèi)淋巴液中的蛋白質(zhì)含量較術(shù)前的正常值下降，這些復(fù)雜的機(jī)制仍需要更多研究進(jìn)一步闡述。

1.3 Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡機(jī)制

ES內(nèi)的液體具有高Na+和低K+的特點(diǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)Na+和Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)被認(rèn)為可能與內(nèi)淋巴液體積調(diào)節(jié)密切相關(guān)，但由于Na+、K+和Cl-的濃度在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的EH動(dòng)物中較空白對(duì)照組沒有顯著變化，所以內(nèi)淋巴Ca2+的升高導(dǎo)致內(nèi)淋巴滲透壓升高可能是引起EH的原因。在兩棲動(dòng)物中，ES系統(tǒng)高度發(fā)達(dá)，包含大量的耳石。ES的耳石通過(guò)ED運(yùn)輸?shù)酵鈬?，作為重力受體的質(zhì)量負(fù)載，胚胎或新生豚鼠和小鼠的ES也含有耳石樣顆粒[12]。由于耳石在整個(gè)生命中都會(huì)翻轉(zhuǎn)[13]，含有CaCO3的大量耳石沉 積物不可避免地會(huì)在ES中積累。事實(shí)上，在ES的皺襞部，Ca2+濃度遠(yuǎn)高于耳蝸的其他解剖結(jié)構(gòu)[14]。與這種Ca2+濃度梯度相反，耳蝸中的電化學(xué)勢(shì)能高[15-16]，所以盡管Ca2+在耳蝸中的濃度很低，但耳蝸內(nèi)淋巴的高電化學(xué)勢(shì)能會(huì)導(dǎo)致Ca2+通過(guò)ED排出耳蝸，對(duì)抗Ca2+離子梯度?；谶@種原因切除ES可能導(dǎo)致耳蝸Ca2+水平升高[17]。因?yàn)樗D(zhuǎn)移通常伴隨著離子濃度梯度差，這是內(nèi)淋巴水腫的產(chǎn)生機(jī)制之一。Salt的研究顯示內(nèi)淋巴Ca2+水平不會(huì)在ES切除后立即升高，而是隨著時(shí)間的推移緩慢而漸進(jìn)地增加。至少，在水腫的早期階段是否會(huì)出現(xiàn)Ca2+的輕微增加仍然不確定。因此，Salt懷疑內(nèi)淋巴Ca2+的變化可能不是導(dǎo)致水腫產(chǎn)生的主要因素，但可能導(dǎo)致水腫后期的耳蝸功能障礙。

1.4 激素機(jī)制

事實(shí)上，不同類型的激素受體，如血清素、組胺、腎上腺素、加壓素（arginine vasopressin,AVP）和雌激素受體已被證明在內(nèi)耳器官中表達(dá)[18-19]。這些不同類型的激素受體存在于膜迷路的不同區(qū)域，例如血管紋、ES、感覺上皮等。醛固酮在某些情況下在EH的發(fā)展中發(fā)揮一定作用[20-21]。醛固酮誘導(dǎo)的血管紋中水通道蛋白3（aquaporins 3,AQP3）的上調(diào)可能在一定程度上參與了水腫的形成。然而，根據(jù)臨床研究[22]，與正常受試者的血漿醛固酮相比，MD患者的血漿醛固酮沒有升高。從癥狀上看，血漿醛固酮水平與年齡、平均聽力損失、持續(xù)時(shí)間或MD主觀主訴（眩暈、聽力損失、耳鳴和耳悶塞感）的感知嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。最近的免疫學(xué)研究表明，加壓素受體2（vasopressin receptor 2,V2R）也在許多腎外組織中表達(dá)，包括血管和肺內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)耳上皮細(xì)胞、甲狀旁腺等[23]。內(nèi)耳中的AVP-V2R-AQP2軸被認(rèn)為通過(guò)AQP2的表達(dá)水平以與腎臟類似的方式控制內(nèi)淋巴室的水通量，并維持內(nèi)淋巴的水穩(wěn)態(tài)[24-25]。由于AQP水通道的主要驅(qū)動(dòng)力是滲透壓差，并且內(nèi)淋巴的滲透壓明顯高于外淋巴[26]；這說(shuō)明水可能被ES吸收。此外，由于具有吸收功能的ES阻塞，AVP引起的水腫程度變得更加明顯。有實(shí)驗(yàn)在單次皮下注射AVP后1h內(nèi)觀察到EH出現(xiàn)，但AVP誘導(dǎo)地EH的機(jī)制尚未得到充分證明。最近的一項(xiàng)研究表明，兒茶酚胺對(duì)β1和β2腎上腺素能受體的反應(yīng)受損可在存在內(nèi)淋巴積水的情況下破壞內(nèi)耳的離子平衡，從而導(dǎo)致聽力喪失和眩暈[27]。

1.5 免疫機(jī)制

自身免疫性疾病也可能導(dǎo)致EH。幾條證據(jù)強(qiáng)烈表明自身免疫與MD之間存在密切關(guān)系。在MD患者中，系統(tǒng)性自身免疫性疾病的患病率是普通人群的3～8倍。此外，在MD患者的血清中檢測(cè)到多種自身抗體，如抗熱休克蛋白70、抗68kD內(nèi)耳蛋白抗體等。在MD患者也中發(fā)現(xiàn)了免疫相關(guān)的基因突變，但基因的作用和位置尚未明確。最近的一項(xiàng)研究[28]通過(guò)調(diào)查人類ES管腔液的含量和患者血清之間的免疫反應(yīng)，證實(shí)自身免疫相關(guān)炎癥反應(yīng)可能為MD病理機(jī)制之一。相關(guān)研究者[29]對(duì)變態(tài)反應(yīng)引起的EH進(jìn)行了深入研究，他們將一種體外抗原間接攻擊豚鼠內(nèi)耳，成功地產(chǎn)生了EH。在用抗原攻擊后1h就已經(jīng)觀察到顯著的聽力閾值變化，24h后在組織學(xué)上觀察到了EH的發(fā)展。還有研究在組胺輸注后1h觀察到EH。由于組胺的3種受體均在ES中表達(dá)，ES可能是產(chǎn)生水腫的部位。同時(shí)由于變態(tài)反應(yīng)或血液中組胺的急性釋放與血漿加壓素水平升高有關(guān)，因此除了組胺之外，AVP水平可能是EH發(fā)展的一個(gè)致病因素[30]。

2 繼發(fā)性EH病因

2.1 耳科手術(shù)創(chuàng)傷

2.1.1 人工耳蝸植入術(shù)

人工耳蝸植入（cochlearimplant,CI）后幾周到幾個(gè)月，一些患者可能會(huì)出現(xiàn)聽力下降，而內(nèi)耳損傷和毛細(xì)胞凋亡無(wú)法解釋這一點(diǎn)。在兩項(xiàng)研究[31-32]中，使用傳統(tǒng)CI電極陣列的人工耳蝸植入后繼發(fā)性內(nèi)淋巴積水的發(fā)生率為42%～59%。然而，這兩個(gè)研究人群都相當(dāng)小，分別只包括12名和17名患者。針對(duì)CI植入后引起SEH，有學(xué)者提出以下機(jī)制：電極穿透基底膜內(nèi)淋巴系統(tǒng)阻塞引起中階或前庭損傷，最終導(dǎo)致中階纖維化，減少內(nèi)淋巴從耳蝸流出；其他的機(jī)制包括術(shù)后出現(xiàn)毛細(xì)血管后小靜脈通透性增加，ICAM-1高表達(dá)導(dǎo)致白細(xì)胞滲出，局部炎癥反應(yīng)直接造成耳蝸損傷[33-34]。

2.1.2 鐙骨切除術(shù)

一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了鐙骨切除術(shù)后SEH的發(fā)生率，作者使用低頻感音神經(jīng)性聽力損失作為SEH的標(biāo)志[35]，還回顧了這些患者顳骨標(biāo)本。但SEH是由耳硬化癥引起還是由手術(shù)切除或其他因素引起的尚不確定。而且，低頻感音神經(jīng)性聽力損失并不等同SEH。然而，與研究的對(duì)照組相比，該研究發(fā)現(xiàn)了SEH的解剖學(xué)證據(jù)。有研究在手術(shù)干預(yù)前對(duì)耳硬化癥患者與對(duì)照組進(jìn)行了對(duì)比，MRI結(jié)果顯示有耳硬化病史的患者耳蝸和前庭內(nèi)淋巴積水程度不同，其中有幾位患者有特征性的SEH癥狀[36]。

2.1.3 內(nèi)淋巴囊切除術(shù)

內(nèi)淋巴囊切除術(shù)也是廣泛被研究的SEH病因之一。有幾項(xiàng)豚鼠模型的研究觀察了外科切除對(duì)SEH發(fā)生率的影響[37]。這些研究表明，手術(shù)后幾天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)輕度積水。積水最初涉及球囊、內(nèi)淋巴竇、前庭膜和橢圓囊的膜。隨著時(shí)間的推移，在術(shù)后3～4個(gè)月，前庭膜會(huì)膨脹至前庭階部。內(nèi)淋巴囊術(shù)后積水的產(chǎn)生機(jī)制前文已有相關(guān)闡述。

2.2 機(jī)械性創(chuàng)傷

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直在研究聲學(xué)損傷對(duì)SEH發(fā)病率的影響。人們已經(jīng)注意到半規(guī)管損傷會(huì)導(dǎo)致頭暈、惡心和眼球震顫的癥狀。噪聲致鼓膜受壓過(guò)大可能是SEH的病因之一，其常會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激耳蝸損傷而不是特定的膜迷路損傷[38]。因此，尚未發(fā)現(xiàn)噪聲SEH的直接原因[39]。由于輕度顱腦損傷后出現(xiàn)眩暈很常見，機(jī)械創(chuàng)傷作為SEH的一個(gè)潛在原因，有報(bào)道顯示由腦外傷引起的ESH引起的耳鳴通過(guò)積水的治療得到緩解。顱內(nèi)壓變化可能與內(nèi)耳流體動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)的改變有關(guān)，影響腦脊液壓力的各種因素，例如創(chuàng)傷、腫瘤壓迫等可能會(huì)導(dǎo)致SEH[40]。

2.3 第三窗病變

近期第三窗病變，包括大前庭導(dǎo)水管和前半規(guī)管裂綜合征，它們對(duì)淋巴管周圍壓力的影響引起了人們的關(guān)注。Sone等[41]的研究揭示半規(guī)管裂導(dǎo)致不同程度的內(nèi)淋巴積水。然而，另一項(xiàng)病例報(bào)道顯示半規(guī)管裂的患者沒有出現(xiàn)SEH。大前庭導(dǎo)水管綜合征患者的癥狀嚴(yán)重程度與EH的嚴(yán)重程度并不相關(guān)，但與半規(guī)管裂的患者（33例）相比，這些患者的EH總體上更為嚴(yán)重。這項(xiàng)研究的結(jié)果支持第三窗綜合征可能是SEH的潛在病因。然而，這一結(jié)論尚存在爭(zhēng)議，亟須進(jìn)一步的研究證實(shí)[42]。

2.4 突發(fā)性耳聾

既往研究顯示突發(fā)性耳聾的患者也可能進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)SEH。在一項(xiàng)研究中[43]，對(duì)有突發(fā)性耳聾病史的患者進(jìn)行了隨訪，這些患者通常在發(fā)病約8年后出現(xiàn)眩暈。與耳聾不伴SEH的患者相比，耳聾伴SEH的患者冷熱試驗(yàn)陽(yáng)性率更高，但其他前庭測(cè)試結(jié)果，如cVEMP和oVEMP，則無(wú)差異。Yamasoba等[44]發(fā)現(xiàn)部分低頻感音神經(jīng)性聽力下降的患者SP/AP振幅比增加，甘油試驗(yàn)陽(yáng)性。Filipo等[45]通過(guò)對(duì)117名突聾患者進(jìn)行耳蝸電圖檢查，得出突聾患者同時(shí)伴有膜迷路積水的比率高達(dá)76%。Nozawa等[46]也表達(dá)了類似觀點(diǎn)。Nageris等[47]在對(duì)膜迷路積水患者顳骨的解剖中發(fā)現(xiàn)，在耳蝸?lái)斵D(zhuǎn)基底膜向鼓階不同程度機(jī)械扭曲能鼓階骨壁與基底膜產(chǎn)生粘連，從而引起了低頻下降為主的感音神經(jīng)性聾。Shimono等[48]對(duì)25名單耳急性低頻聾患者進(jìn)行內(nèi)耳釓造影，其中超過(guò)90%的患者檢測(cè)到了耳蝸及前庭積水，證實(shí)了低頻型突發(fā)聾患者內(nèi)淋巴積水這一病因性病理學(xué)改變，EH既可能是SSHL的病因，也可能是SSHL導(dǎo)致SEH，它們間復(fù)雜的關(guān)聯(lián)需要更多研究闡明。

2.5 感染性疾病

中耳炎和迷路炎也能引起SEH。一項(xiàng)人類顳骨標(biāo)本研究中，繼發(fā)于漿液性迷路炎和中耳炎的內(nèi)淋巴積水陽(yáng)性率較對(duì)照組顯著增高[49]。Nageris等發(fā)現(xiàn)了迷路炎引起的繼發(fā)性膜迷路積水的患者中有57%發(fā)生了耳蝸?lái)斵D(zhuǎn)基底膜向鼓階的明顯移位，在上述內(nèi)容中已經(jīng)提到這種改變會(huì)引起低頻聽力下降。另一項(xiàng)人類顳骨研究[50]中，迷路出血及耳梅毒也被認(rèn)為與內(nèi)淋巴積水有關(guān)。

3 小結(jié)

目前EH的發(fā)生發(fā)展機(jī)制目前還未完全闡明，內(nèi)耳離子穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應(yīng)、內(nèi)耳液體容量調(diào)節(jié)和內(nèi)耳自身免疫等可能與其密切相關(guān)，需進(jìn)一步的基礎(chǔ)與臨床研究以提供更為有力的證據(jù)。在臨床實(shí)踐中，更多地了解EH的發(fā)生與病理生理機(jī)制對(duì)于EH的預(yù)防、治療和護(hù)理是至關(guān)重要的。