新型口服硫酸鹽溶液與小劑量聚乙二醇用于腸道準(zhǔn)備的Meta分析*

閆亞蕊，劉濤，王炳先，毋乃樸，劉亞楠，李智，曹建

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.鄭州大學(xué)附屬河南省腫瘤醫(yī)院 普外科，河南 鄭州 450000；3.鄭州大學(xué)附屬河南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，河南 鄭州 450000）

充分的腸道準(zhǔn)備是保證結(jié)腸鏡檢查高效和經(jīng)濟(jì)的關(guān)鍵。腸道準(zhǔn)備不足與患者依從性較低有關(guān)，其會導(dǎo)致糞便殘留，從而降低內(nèi)鏡診斷的敏感性[1]。在結(jié)腸鏡檢查中，約30%的患者腸道準(zhǔn)備不充分。左半結(jié)腸可以通過灌腸清洗，而右半結(jié)腸位置特殊，約38%的右半結(jié)腸波士頓腸道準(zhǔn)備量表評分（Boston bowel preparation scale，BBPS）較低[2]，增加了重復(fù)檢查的成本，由于成本和時間的增加，給患者和醫(yī)生帶來了更加沉重的負(fù)擔(dān)[3]。理想的腸道清潔劑應(yīng)該是：患者依從性好，耐受度高，有效且廉價。目前，臨床常用的腸道清潔劑有：聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、復(fù)方匹可硫酸鈉、甘露醇、鎂鹽和中草藥等。PEG 自20 世紀(jì)80 年代問世以來，由于其不良反應(yīng)較少和安全性較高，一直是腸道準(zhǔn)備的首選。但是它的口感差，而且需要大量水的攝入，導(dǎo)致患者依從性較差[4]。在21 世紀(jì)初，引入了小劑量制劑，如：磷酸鈉，希望能提高患者的耐受性，增加依從性。但其在用藥期間和用藥后會引發(fā)短暫的水電解質(zhì)紊亂（如：高磷酸鹽血癥、低鈣血癥、低鉀血癥、高鈉或低鈉血癥和脫水），且磷酸鈉鹽清腸劑可能導(dǎo)致急性腎病和腎功能損害[5]，這些嚴(yán)重的并發(fā)癥常發(fā)生于服用多種藥物的患者中。中國消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準(zhǔn)備指南（2019，上海）[6]不推薦常規(guī)口服磷酸鈉進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。隨后，市場上又出現(xiàn)了幾種腸道清潔劑。2 L PEG+維生素C（VC）由含有電解質(zhì)和VC 的高分子量PEG混合而成，在不影響腸道吸收和分泌的同時，可起到容積性瀉藥的作用，已被證實與4 L PEG 方案[7]一樣安全有效。新型口服硫酸鹽溶液（oral sulfate solution，OSS）是一種新型的清腸藥，由硫酸鈉（35.0 g）、硫酸鎂（3.2 g）、硫酸鉀（6.3 g）和水組成，已廣泛應(yīng)用于臨床[8]。OSS 為水果口味，飲水量低。有研究[9]顯示，其既不會造成明顯的電解質(zhì)紊亂，也不像磷酸鈉那樣會增加腎臟損傷。有臨床研究[10]證實，OSS 與4 L PEG 相比，腸道準(zhǔn)備極佳的比例明顯增加（71.4%和34.3%，P=0.001）。目前，國內(nèi)關(guān)于OSS的相關(guān)報道較少，對于OSS的研究尚處于多中心臨床研究階段，其階段性療效已經(jīng)取得了滿意的結(jié)果，未來幾年可能在我國大規(guī)模應(yīng)用。但國際上對于OSS與小劑量PEG方案的療效和不良反應(yīng)仍有爭議。筆者對多個隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行了前瞻性的Meta 分析，比較OSS 和小劑量PEG 方案在腸道準(zhǔn)備合格率、腸道準(zhǔn)備優(yōu)良率和不良反應(yīng)發(fā)生率中的差異。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

搜 索2000 年1 月－2020 年12 月PubMed、Embase、Web of Science 數(shù)據(jù)庫已發(fā)表的英文文章。使用以下關(guān)鍵詞：colonoscopy 和oral sulfate 或suprep。如有需要，通過郵件聯(lián)系第一作者或通信作者，獲取未在文章中展示，但對本研究非常重要的信息。由兩位研究人員審查文獻(xiàn)內(nèi)容，主要是小劑量PEG+VC與OSS進(jìn)行比較的研究結(jié)果。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本Meta 分析需要滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①前瞻性RCT；②包括PEG+VC 與OSS 的比較；③有可用的腸道準(zhǔn)備質(zhì)量數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動物實驗、綜述和個案報道，以及指南/共識；②樣本總數(shù)少于30例的研究；③非RCT；④研究數(shù)據(jù)不全、研究定義描述不詳、無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的文獻(xiàn)；⑤內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取方法

由兩位研究人員獨立進(jìn)行，分別按設(shè)定要求提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，如情況不一致，由第3 位研究者進(jìn)行復(fù)核。采用Jadad 量表進(jìn)行評分，總分為5 分，納入大于3分的高質(zhì)量文獻(xiàn)。排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，如果雙方有分歧，請求第三方討論解決。文獻(xiàn)篩選完成后，兩位研究者依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)，獨立評價文獻(xiàn)質(zhì)量。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的RCT 偏倚風(fēng)險評估工具來評價納入研究的偏倚風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

選用RevMan 5.4 軟件和Stata 12.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行Meta 分析。本研究涉及的數(shù)據(jù)均為二分類變量，使用相對風(fēng)險（relative risks，）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。合并效應(yīng)量的分析采用Z檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究的異質(zhì)性使用Q檢驗及異質(zhì)指數(shù)I2評估。I2<50%且P>0.05 時，說明研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型分析。反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。通過逐一排除法進(jìn)行敏感性分析。發(fā)表偏倚評估通過Egger 檢驗、Begg 檢驗和漏斗圖進(jìn)行分析。其中，Egger 檢驗或Begg 檢驗的P<0.05 被認(rèn)為是存在重大發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)流程

閱讀117 篇文獻(xiàn)，去重后共篩選出107 篇文獻(xiàn)，排除不符合要求的文獻(xiàn)、記錄缺失的文獻(xiàn)和非RCT文獻(xiàn)，最終納入6 項研究。其中，一項研究[5]包括2個平行設(shè)計的實驗組，2個實驗組相互獨立，故被作為兩項研究納入本Meta分析[5]。6項研究[5，9，11-13]符合納入標(biāo)準(zhǔn)（共1 876例患者，OSS 組937例，小劑量PEG組939例）。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

有4項研究[5，9，13]來自美國，2項研究[11-12]來自韓國。見附表。所有研究均包括常規(guī)篩查、住院診斷或門診結(jié)腸鏡檢查的患者。所有研究都進(jìn)行了腸道準(zhǔn)備質(zhì)量評價。3項研究[5，9]采用簡易的0～4分評分系統(tǒng)：4分為極好（沒有糞便/液體）；3分為好（少量糞便或液體，不妨礙檢查）；2 分為良（有大量的糞便或液體，妨礙檢查）；1 分為差（大量糞便殘渣，需要額外清洗）；3分或4分定義為“合格”，4分定義為“優(yōu)秀”。有2 項研究[11-12]使用Aronchick 量表評分標(biāo)準(zhǔn)，將腸道合格定義為“充分”或“極好”。1項研究[13]使用芝加哥BPS評價，36分定義為腸道準(zhǔn)備優(yōu)良[13]。所有研究都記錄了惡心、嘔吐、腹痛和腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

附表 納入文獻(xiàn)的基本特征Attached table Basic characteristics of the included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組患者腸道準(zhǔn)備合格率比較 共6 項研究比較了腸道準(zhǔn)備合格率，納入患者1 876例。其中，OSS 組937例，PEG+VC 組939例。納入研究中，兩組具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.560），使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：兩組患者腸道準(zhǔn)備合格率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（93.4%和91.9%，=1.02，95%CI：0.99～1.04，P=0.200）。見圖2。

圖2 兩組患者腸道準(zhǔn)備合格率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of qualified rate of bowel preparation between the two groups

2.3.2 兩組患者腸道準(zhǔn)備優(yōu)良率比較 共5 項研究比較了腸道準(zhǔn)備優(yōu)良率，納入患者1 476例。其中，OSS 組737例，PEG+VC 組739例。納入研究中，兩組具有同質(zhì)性（I2=7%，P=0.370），使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：OSS 組腸道準(zhǔn)備優(yōu)良率明顯高于PEG+VC 組（50.2%和42.6%，=1.18，95%CI：1.06～1.31，P=0.003）。見圖3。

圖3 兩組患者腸道準(zhǔn)備優(yōu)良率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of excellent bowel preparation rate between the two groups

2.3.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 共6 項研究比較了惡心發(fā)生率，納入患者1 876例。其中，OSS 組937例，PEG+VC 組939例。納入研究中，兩組具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.860），使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：兩組患者惡心發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=1.18，95%CI：1.05～1.33，P=0.007）（圖4A）。惡心風(fēng)險增加18.0%（38.5%和32.6%）。共6 項研究比較了嘔吐發(fā)生率，納入患者1 876例。其中，OSS 組937例，PEG+VC 組939例。納入研究中，兩組具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.810），使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：OSS 組嘔吐發(fā)生率明顯高于PEG+VC組（10.8%和4.7%，=2.30，95%CI：1.63～3.23，P=0.000）（圖4B）。共6 項研究比較了腹脹發(fā)生率，納入患者1 876例。其中，OSS 組937例，PEG+VC 組939例。納入研究中，兩組具有同質(zhì)性（I2=43%，P=0.120），使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：兩組患者腹脹發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（48.3%和50.7%，=0.95，95%CI：0.87～1.04，P=0.280）（圖4C）。進(jìn)行敏感性分析，移除DI PALAMA Ⅱ[5]之后，異質(zhì)性明顯降低，但差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義，按照亞洲人種和歐洲人種進(jìn)行亞組分析，也未得到陽性結(jié)果。共6項研究比較了腹痛發(fā)生率，納入患者1 876例。其中，OSS組937例，PEG+VC組939例。納入研究中，兩組具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.840），使用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：兩組患者腹痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（33.5%和35.2%，RR＾=0.95，95%CI：0.84～1.07，P=0.410）。見圖4D。

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of adverse effects rate between the two groups

2.4 發(fā)表偏倚

2.4.1 風(fēng)險評估 在評估研究的偏倚風(fēng)險時，所有試驗未能達(dá)到完全的偏倚控制（圖5）。主要研究的偏倚風(fēng)險是：所有納入的RCT 均為單盲，且對研究結(jié)局進(jìn)行評價時，未選擇盲法。對所有結(jié)果使用Egger 檢驗、Begg 檢驗和漏斗圖進(jìn)行分析，未見明顯發(fā)表偏倚。

圖5 風(fēng)險評估Fig.5 Risk assessment

2.4.2 漏斗圖 本文使用漏斗圖進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：數(shù)據(jù)點均勻分布在漏斗兩側(cè)，未見明顯偏倚。評估腸道準(zhǔn)備優(yōu)良情況的漏斗圖見圖6。

圖6 漏斗圖Fig.6 Funnel plot

2.4.3 Egger 檢驗和Begg 檢驗 本文同時進(jìn)行Egger 檢驗和Begg 檢驗，結(jié)果表明：沒有明顯的發(fā)表偏倚（P=0.513，P=0.707）。

3 討論

患者對腸道準(zhǔn)備的不滿主要集中在檢查前需大量飲水，且口感差[14]。因此，多種小劑量制劑逐漸開發(fā)和應(yīng)用。吳東等[15]對10項RCT進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，分次服用PEG 有助于提高清腸效果，并改善患者的依從性。SPADACCINI 等[16]對17 項RCT 進(jìn)行Meta 分析和系統(tǒng)綜述得出：低劑量分次劑量方案與大容量分次劑量方案一樣有效，腺瘤檢出率無明顯差異，且患者耐受性和依從性更好。KWAK 等[17]研究顯示，OSS分次給藥，不僅提高了老年患者右半結(jié)腸清潔度和總體BBPS，還提高了患者滿意度。分次給藥有利于腸道準(zhǔn)備清潔程度的提高，還為術(shù)者提供了更清晰的視野，從而提高了腺瘤檢出率[18]。但國內(nèi)相關(guān)OSS的結(jié)論和共識非常罕見。本Meta 分析旨在前瞻性比較兩種小劑量制劑OSS 和PEG+VC 的清腸效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。國際上關(guān)于OSS和小劑量PEG方案療效和不良反應(yīng)的對比分析仍有爭議，而OSS尚未在我國上市，相關(guān)研究較少。因此，本研究只納入國外成年患者的RCT。

本研究發(fā)現(xiàn)，雖然OSS 有更高的腸道準(zhǔn)備優(yōu)良率，但不良反應(yīng)（惡心和嘔吐）的發(fā)生率更高。鑒于可選擇的腸道制劑種類繁多，消化內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)針對不同人群選擇合適的制劑?？诟惺腔颊卟荒褪艿闹饕颍@一點在含有硫酸鹽的清腸劑中尤其明顯，本研究顯示：與PEG+VC 相比，OSS 組的嘔吐次數(shù)增加了1 倍，惡心程度增加了約18.0%。因此，在已經(jīng)有惡心和嘔吐傾向的人群中（如：糖尿病和胃癱患者），應(yīng)避免使用硫酸鹽類清腸藥。給藥程序的變化（分次或單次），可能會影響腸道準(zhǔn)備效果。但本研究中，即使剔除了DI PALMA-Ⅰ等[5]的研究，結(jié)果也沒有明顯改變。術(shù)前飲食指導(dǎo)的不同，也可能是造成異質(zhì)性較高的原因之一。種族差異可能對異質(zhì)性產(chǎn)生影響，但進(jìn)行亞組分析后，并不影響最終結(jié)果，可能與研究納入人種混雜因素有關(guān)。

綜上所述，在低風(fēng)險患者中使用OSS，可提高腸道準(zhǔn)備優(yōu)良率，從而提高結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量和患者滿意度，同時，也為術(shù)者提供了更清晰的視野，并提高了腺瘤的檢出率，但與小劑量PEG 相比，其增加了惡心和嘔吐的發(fā)生風(fēng)險。未來需要更多的RCT，來評價OSS對腸道準(zhǔn)備的影響。