孫源辰，黃瑛

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科，沈陽(yáng) 110004）

原發(fā)性腫瘤的治療原則以手術(shù)為主，術(shù)后依據(jù)適應(yīng)證給予相應(yīng)的輔助治療［1］。難治性復(fù)發(fā)性盆腔惡性腫瘤是指已接受新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)或術(shù)后聯(lián)合新輔助放化療治療的原發(fā)性盆腔腫瘤，又出現(xiàn)在照射野內(nèi)或原發(fā)灶邊緣。臨床癥狀包括膀胱、輸尿管、腸管等結(jié)構(gòu)受壓［2］，陰道出血，下肢浮腫，腰腿疼痛等［3］。此類患者若再次進(jìn)行手術(shù)治療，治療難度大，且術(shù)后并發(fā)癥多；若再次放療，組織劑量受限，不良反應(yīng)嚴(yán)重；而且既往接受過化療的患者易對(duì)化療藥物產(chǎn)生抵抗［4］。因此，對(duì)于此類患者，傳統(tǒng)治療應(yīng)用受限，亟需尋找其他有效的治療方法。目前，超聲介入技術(shù)已十分成熟［5］，本研究創(chuàng)新性地應(yīng)用該技術(shù)穿刺盆腔惡性腫瘤并注射化療藥物，通過觀察腫瘤大小的變化、有無(wú)新發(fā)病灶以及腫瘤標(biāo)志物的變化判斷其療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 一般資料：選擇2016年4月至2021年5月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院超聲科收治的盆腔惡性腫瘤女性患者66例，排除樣本量＜5例的病理類型的患者，排除數(shù)據(jù)丟失的患者，最終納入55例。將所有患者按病理類型分為子宮內(nèi)膜癌組（6例）、宮頸癌組（20例）和卵巢癌組（29例）3組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。55例患者中，剔除失訪、退出研究及數(shù)據(jù)不完整的患者，最終共收集到39例患者的腫瘤大小和腫瘤標(biāo)志物變化情況的資料。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)規(guī)范化治療失敗的盆腔原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤，經(jīng)手術(shù)活檢病理或穿刺活檢病理證實(shí)診斷；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分≥70分；年齡18～80歲；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；心率＞60次/min；知情并自愿接受治療方案，簽署知情同意書；局部皮膚無(wú)破潰及感染，無(wú)化療禁忌，可評(píng)估療效的病灶。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：有手術(shù)指征者；妊娠及哺乳期女性；急性感染；有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者；過敏體質(zhì)；白細(xì)胞＜4.0×109/L，血小板＜10.0×109/L、血紅蛋白＜60 g/L；凝血機(jī)制障礙。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)：未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案者；因嚴(yán)重不良反應(yīng)不能耐受試驗(yàn)者；資料不全，無(wú)法進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估和療效評(píng)價(jià)者。

1.2 方法

1.2.1 瘤內(nèi)注射藥物及劑量：根據(jù)每位患者的體質(zhì)量指數(shù)、病情嚴(yán)重程度和藥物耐受程度配置藥量。藥物分為5類：注射用鹽酸博來(lái)霉素（1.5萬(wàn)U/瓶，中國(guó)浙江海正藥業(yè)有限公司）、雷替曲塞注射液（2 mg，中國(guó)南京正大天晴制藥有限公司）、鉑類（伯爾定注射液150 mg，美國(guó)Bristol-Myers Squibb公司；順鉑注射液10 mg，中國(guó)齊魯制藥有限公司）、單抗類（貝伐珠單抗注射液100 mg，中國(guó)齊魯制藥有限公司）、生物堿類（紫杉醇注射液30 mg，美國(guó)Bristol-Myers Squibb公司）。根據(jù)病灶位置選擇經(jīng)陰道或經(jīng)腹進(jìn)針。

1.2.2 注射方法：根據(jù)超聲、CT或MRI了解病灶大小、位置及與周圍組織的關(guān)系，選擇合適的體位，常規(guī)消毒局部皮膚，注射麻醉藥后，在超聲引導(dǎo)下確定病灶的大小及位置，選定合適的區(qū)域進(jìn)針，針頭至病變部位回抽無(wú)血后注射化療藥。

1.2.3 近期療效觀察：參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版，將近期療效分為完全緩解（complete remission，CR），即所有病灶完全消失并至少維持4 周以上；部分緩解（partial remission，PR），即病灶最大徑及其最大垂直徑的乘積減少≥30%，并維持4周以上；穩(wěn)定（stable disease，SD），即病灶的最大徑及其最大垂直徑乘積減少＜30%，或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progression disease，PD），即病灶最大徑及其最大垂直徑乘積增大≥20%，或有新病灶出現(xiàn)。有效率（overall remission rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.2.4 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：分別于治療前和治療4周后，采集空腹靜脈血行血清學(xué)檢測(cè)，檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物包括糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA724、CA19-9、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

3組患者、年齡、體質(zhì)量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。統(tǒng)計(jì)3組患者瘤內(nèi)注藥前的超聲圖像特征，包括腫瘤大小、邊界、形狀、囊實(shí)性、性質(zhì)、回聲以及彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI），結(jié)果顯示，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of the 3 groups

2.2 近期療效比較

如表2所示，子宮內(nèi)膜癌組、宮頸癌組、卵巢癌組ORR分別為80.0%（4/5），40.0%（6/15），63.2%（12/19），平均ORR為61.1%，3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.292）；DCR分別為85.7%（30/35），80.0%（12/15），89.5%（17/19），平均DCR為83.2%，3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.584）。說(shuō)明經(jīng)皮瘤內(nèi)注射化療藥的療效與腫瘤的病理類型無(wú)關(guān)。總體ORR為56.4%（22/39），DCR為84.6%（33/39）。平均和總體DCR均＞80%，說(shuō)明超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮瘤內(nèi)注射化療藥具有顯著的疾病控制效果。

表2 3組瘤內(nèi)注射化療藥后的近期療效Tab.2 The efficacy of the injection of chemotherapy drugs within tumors of different pathological types

于超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射化療藥前后，觀察盆腔超聲圖像變化。如圖1所示，49歲卵巢癌患者初次治療時(shí)，可見盆腔內(nèi)4.4 cm×5.8 cm不規(guī)則腫物，邊界模糊，內(nèi)部呈不均勻中低混合回聲伴無(wú)回聲液性區(qū)（圖1A）；第1個(gè)療程末次治療時(shí)，可見4.4 cm×2.7 cm實(shí)性中低混合回聲腫物，邊界模糊，形態(tài)不規(guī)整，無(wú)回聲液性區(qū)消失（圖1B）。48歲宮頸癌患者初次治療時(shí)，可見盆腔內(nèi)2.88 cm×2.57 cm類圓形腫物，邊界欠清，內(nèi)部呈不均勻中低混合回聲，CDFI可檢出血流（圖1C）；第1個(gè)療程末次治療時(shí)可見盆腔內(nèi)1.5 cm×1.3 cm不規(guī)則腫物，邊界欠清，內(nèi)部呈不均勻低回聲（圖1D）。

圖1 超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射化療藥后盆腔超聲圖像變化Fig.1 Changes in pelvic ultrasound images after ultrasound-guided intratumoral injection of chemotherapeutic agents

2.3 腫瘤標(biāo)志物變化情況

如表3所示，經(jīng)皮瘤內(nèi)注藥后，卵巢癌患者的CA125水平較注藥前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017），其他腫瘤標(biāo)志物水平則無(wú)顯著變化。

表3 3組患者經(jīng)皮瘤內(nèi)注射化療藥前后腫瘤標(biāo)志物含量（，U/mL）Tab.3 Tumor marker levels before and after percutaneous intratumoral injection of chemotherapeutic agents in 3 groups of patients（，U/mL）

表3 3組患者經(jīng)皮瘤內(nèi)注射化療藥前后腫瘤標(biāo)志物含量（，U/mL）Tab.3 Tumor marker levels before and after percutaneous intratumoral injection of chemotherapeutic agents in 3 groups of patients（，U/mL）

2.4 不良反應(yīng)

39例患者局部瘤內(nèi)注射化療藥后，4例出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中，3例為發(fā)熱（38.0 ℃、38.2 ℃、40.0 ℃），1例為腹脹，胃部不適，進(jìn)食差，陰道流黃色黏稠液體，外陰破潰腫脹疼痛。其余患者均無(wú)不適癥狀。

3 討論

難治性復(fù)發(fā)性婦科惡性腫瘤可復(fù)發(fā)于陰道斷端、淋巴結(jié)、盆腹腔，甚至腹腔外。使用細(xì)胞毒性藥物化療是惡性腫瘤的常規(guī)治療方法［6］，但多種化療藥物可導(dǎo)致免疫抑制［7］。全身給藥可對(duì)正常組織產(chǎn)生明顯的毒性作用，甚至可導(dǎo)致全身淋巴耗竭［8-9］。研究［10-11］表明，局部給藥在免疫治療中可引發(fā)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。局部給藥劑量較低，不僅比全身給藥更安全，還可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，形成長(zhǎng)期免疫記憶效應(yīng)［12-14］，進(jìn)一步提高療效。本研究創(chuàng)新性地利用超聲引導(dǎo)經(jīng)皮對(duì)難治性復(fù)發(fā)性盆腔惡性腫瘤內(nèi)注射奧沙利鉑、博來(lái)霉素等化療藥，結(jié)果顯示，對(duì)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌產(chǎn)生了一定的控制和治療效果，對(duì)宮頸癌起到了很好的病情控制作用。

腫瘤標(biāo)志物作為腫瘤組織產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，通過參與腫瘤血管的生成，保證了腫瘤細(xì)胞在增殖過程中的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，并協(xié)助其增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［15］。CA125主要用于卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的早期篩查與診斷、療效評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)，是臨床上廣泛應(yīng)用的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物［16-17］。本研究結(jié)果表明，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮瘤內(nèi)注射化療藥能顯著降低復(fù)發(fā)性卵巢癌患者CA125的表達(dá)。復(fù)發(fā)性卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)譜的變化原因復(fù)雜，其他腫瘤標(biāo)志物對(duì)病情的判斷意義有限，CA19-9聯(lián)合CA125更常用于卵巢黏液性腫瘤診斷，CA724對(duì)卵巢腫瘤診斷的特異性不如CA125，且CA125與CA724聯(lián)合診斷效能低［18-19］，研究［20］表明，治療后CA125、CA19-9、CA724中任何一種腫瘤標(biāo)記物的數(shù)值升高未必與腫瘤相關(guān)。SCC是診斷宮頸癌及其預(yù)后復(fù)發(fā)的首選腫瘤標(biāo)志物，本研究中宮頸癌組患者治療前后SCC幾乎無(wú)變化。盡管不排除本研究存在樣本量過少的問題的可能，但宮頸癌患者SCC水平在正常范圍內(nèi)的現(xiàn)象是存在的［21］。另有文獻(xiàn)［15］表明，只有當(dāng)宮頸癌治療后或復(fù)發(fā)時(shí)SCC水平比治療前升高≥4 ng/mL時(shí)，SCC才可用于判斷宮頸癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)。

瘤內(nèi)注藥治療惡性腫瘤具有解剖定位準(zhǔn)、局部藥物濃度高、臨床療效明顯、對(duì)正常組織損傷小、不良反應(yīng)小、局部并發(fā)癥少以及治療的可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有研究［22-23］表明瘤內(nèi)注藥可在一定程度上提高患者的生存率，延長(zhǎng)生存期。一項(xiàng)17例惡性轉(zhuǎn)移腫瘤患者的研究［22］結(jié)果顯示，患者1、2、3年生存率分別為88.2%、47.2%、23.5%。本研究屬于回顧性研究，有一定的局限性，如樣本量有限，未能長(zhǎng)時(shí)間隨訪。

本研究首次報(bào)道了超聲引導(dǎo)下向婦科惡性腫瘤內(nèi)部注射化療藥的效果。結(jié)果顯示，超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注射化療藥對(duì)難治性復(fù)發(fā)性盆腔惡性腫瘤患者病情控制效果顯著。進(jìn)一步提高超聲引導(dǎo)下盆腔腫瘤穿刺的準(zhǔn)確性，針對(duì)不同病情選擇不同的化療藥、劑量配比以及注藥方式，均可減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平。綜上所述，對(duì)于難治性復(fù)發(fā)性盆腔惡性腫瘤患者，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射化療藥是一種創(chuàng)新性的治療方法，為延長(zhǎng)患者的生存期提供了一種新選擇。