陳平，張鶴，趙云龍

(解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心 a.胸外科，b.腫瘤內(nèi)科，北京 100048)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%以上，且患者5年生存率僅為15%，部分患者就診時已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而增加治療難度[1]。手術(shù)是目前治療NSCLC的首選方法，手術(shù)切除病變的肺葉組織，可起到一定根治作用[2]。研究顯示，手術(shù)治療NSCLC可明顯改善患者近期(術(shù)后6個月)生活質(zhì)量[3]。但由于NSCLC具有顯著的復(fù)發(fā)特性，約50%的患者術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且大部分在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，再次危及患者生命安全，不利于患者預(yù)后[4]。由此可見，積極降低NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)率，對改善患者預(yù)后具有重要意義。研究表明，炎癥反應(yīng)參與NSCLC病情進(jìn)展，炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)腫瘤免疫細(xì)胞發(fā)生功能改變，進(jìn)而構(gòu)建更適宜腫瘤的生長環(huán)境，加快腫瘤生長速度[5]。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)類細(xì)胞因子屬于淋巴因子，參與信息傳遞、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等[6]。目前已有研究證實(shí)，部分IL類細(xì)胞因子與惡性腫瘤預(yù)后有關(guān)[7]。另有研究指出，機(jī)體免疫功能也與NSCLC發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)，體液免疫可協(xié)同細(xì)胞免疫通過多種途徑消除腫瘤免疫細(xì)胞并抑制其增長[8]。T淋巴細(xì)胞為機(jī)體免疫的核心，在免疫應(yīng)答過程中起到識別抗原、細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)的作用，其水平在大多惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中存在多樣性[9]。由此認(rèn)為，IL類細(xì)胞因子、T淋巴細(xì)胞在NSCLC進(jìn)展中起一定作用。現(xiàn)就細(xì)胞因子與NSCLC手術(shù)患者預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床明確術(shù)后治療方向提供一定參考。

1 IL類細(xì)胞因子

1.1IL-6 IL-6是一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，一方面由機(jī)體免疫系統(tǒng)受病毒、激素等刺激后產(chǎn)生；另一方面可由腫瘤細(xì)胞自身分泌而成[10]。IL-6過表達(dá)可激活核因子κB信號通路，促進(jìn)諸多炎癥細(xì)胞因子釋放，誘導(dǎo)局部甚至全身炎癥反應(yīng)，為腫瘤生長提供有利條件[11]。目前已有大量研究證實(shí)，IL-6與胃癌、結(jié)腸癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且在預(yù)測患者預(yù)后中具有一定應(yīng)用價(jià)值[12-13]。朱星宇和劉軍萍[14]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者血清IL-6水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，表明IL-6水平對判斷患者預(yù)后有一定作用。IL-6還具有促進(jìn)細(xì)胞分解代謝的作用，其主要通過介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、分化，延緩腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響病情轉(zhuǎn)歸[15]。此外，IL-6還參與調(diào)節(jié)血管生長因子合成，影響腫瘤新生血管生成，對腫瘤生長起到一定促進(jìn)作用[16]。由此可見，IL-6還可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長加重患者病情，影響治療預(yù)后。崔東等[17]研究發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC癌組織中IL-6呈異常高表達(dá)，且術(shù)前IL-6水平與NSCLC預(yù)后呈正相關(guān)。由此證實(shí)，IL-6與NSCLC手術(shù)患者預(yù)后有關(guān)。未來可于術(shù)前檢測IL-6水平，以評估NSCLC患者病情，預(yù)測其預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。但I(xiàn)L-6仍受其他炎癥疾病的影響，單一檢測結(jié)果僅限于臨床參考，仍需聯(lián)合其他指標(biāo)共同判斷患者預(yù)后。

1.2IL-17 IL-17是由輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th細(xì)胞)17產(chǎn)生的前炎癥細(xì)胞因子，也是Th17細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要細(xì)胞因子，其主要功能為上調(diào)促炎性細(xì)胞因子及趨化細(xì)胞因子[18]。IL-17可通過與其特異性受體結(jié)合，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、IL-6等因子釋放，發(fā)揮促炎反應(yīng)[19]。Prabhala等[20]研究顯示，IL-17可通過與其受體結(jié)合，促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長和集落形成，進(jìn)而影響患者預(yù)后。一項(xiàng)動物研究顯示，IL-17可促進(jìn)NSCLC小鼠腫瘤細(xì)胞生長、遷移、浸潤[21]。IL-17參與NSCLC病情進(jìn)展的機(jī)制可能為[22-23]：①IL-17通過激活T細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放大量炎癥細(xì)胞因子，放大炎癥反應(yīng)，為腫瘤生長提供良好環(huán)境；②IL-17可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及內(nèi)皮細(xì)胞索形成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌諸多促血管生成因子，改善腫瘤生長環(huán)境；③IL-17可激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3，使其與腫瘤細(xì)胞DNA序列結(jié)合，以促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，加快腫瘤細(xì)胞復(fù)制。表明IL-17可通過加重NSCLC病情影響患者預(yù)后。葉颯等[24]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-17過表達(dá)是NSCLC預(yù)后不良的影響因素，可作為評估NSCLC預(yù)后的有效指標(biāo)。劉楊等[25]研究顯示，NSCLC病死患者血清IL-17水平高于存活患者，且血清IL-17水平與NSCLC患者預(yù)后顯著相關(guān)。IL-17對NSCLC患者手術(shù)治療預(yù)后有一定影響，未來可考慮于圍手術(shù)期監(jiān)測IL-17變化以評估患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，或可以IL-17為NSCLC的潛在治療靶點(diǎn)，通過減輕炎癥反應(yīng)、抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制，改善NSCLC病情，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

1.3IL-33 IL-33為IL-1家族成員，可影響Th1/Th2免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)，且具有抑炎和促炎的雙重生理效應(yīng)[26]。早期研究認(rèn)為，IL-33局限于炎癥、感染及自身免疫學(xué)疾病[27]。Sundlisaeter等[28]研究顯示，IL-33可通過促進(jìn)血管生成、上皮細(xì)胞浸潤等機(jī)制參與惡性腫瘤生長。IL-33可通過激活核因子κB信號通路誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶和促血管生長因子表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞浸潤程度[29]；而核因子κB的亞基p65還可誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，改變細(xì)胞性質(zhì)和形態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附性減弱甚至消失，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移能力[30]。另有研究顯示，IL-33是受損或壞死的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的內(nèi)源性“警報(bào)素”，由于NSCLC惡性程度較高，肺部內(nèi)皮細(xì)胞損傷嚴(yán)重，進(jìn)而導(dǎo)致IL-33過度分泌；而IL-33過表達(dá)可進(jìn)一步促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞因子生成，導(dǎo)致組織損傷加重，影響NSCLC患者預(yù)后[31]。陳藝等[32]分析發(fā)現(xiàn)，IL-33高表達(dá)患者生存時間短于IL-33低表達(dá)患者，且IL-33過表達(dá)與NSCLC患者預(yù)后不良有關(guān)。由此說明，IL-33過表達(dá)對NSCLC患者手術(shù)治療預(yù)后有一定影響。但有研究認(rèn)為，IL-33仍具有抗腫瘤作用，可通過激活核因子κB通路，誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞水平上調(diào)，起到免疫調(diào)控的作用，進(jìn)而發(fā)揮一定的抗腫瘤作用[33]。綜上可知，IL-33對NSCLC預(yù)后具有一定影響，但其具體作用機(jī)制仍需深入研究，進(jìn)一步證實(shí)IL-33與NSCLC手術(shù)治療預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療NSCLC提供正確方向。目前仍有其他IL類細(xì)胞因子廣泛用于腫瘤預(yù)后評估，未來仍需深入探索更多類似因子，充分明確IL與NSCLC手術(shù)治療預(yù)后的關(guān)系，為全面改善NSCLC患者預(yù)后建立安全性保障。

2 T淋巴細(xì)胞

2.1CD4+T細(xì)胞 CD4+主要為輔助性淋巴細(xì)胞，可分泌多種免疫抑制因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。既往研究認(rèn)為，CD4+細(xì)胞具有抗感染能力，可輔助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫功能，發(fā)揮抗感染作用[34]。諸多研究在治療乙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒感染時將CD4+T細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)之一，均取得較好的療效[35-36]。目前，CD4+T細(xì)胞已被證實(shí)與惡性腫瘤病情進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)[37]。Rathore等[38]研究顯示，乳腺癌組織CD4+高表達(dá)患者預(yù)后良好，而CD4+低表達(dá)患者預(yù)后均不理想，表明CD4+細(xì)胞對腫瘤患者預(yù)后有一定影響。CD4+過表達(dá)可通過分泌細(xì)胞因子活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，并誘導(dǎo)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞生長，進(jìn)而起到抗腫瘤作用；還可通過分泌γ干擾素發(fā)揮抗腫瘤作用，γ干擾素可協(xié)同腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)活性氧生成，抑制新生血管生成，進(jìn)而影響腫瘤血供，抑制腫瘤生長[39]。胡靜等[40]對NSCLC術(shù)后放化療患者預(yù)后進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，CD4+高表達(dá)患者3年生存率高于CD4+低表達(dá)患者，且生存函數(shù)分析顯示，CD4+高表達(dá)是NSCLC患者預(yù)后良好的保護(hù)因子。綜上，CD4+T細(xì)胞對于NSCLC具有一定抑制作用，可將CD4+作為NSCLC術(shù)后患者的治療靶點(diǎn)之一，通過改善機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)抗腫瘤能力，以降低NSCLC術(shù)后患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

2.2CD8+T細(xì)胞 CD8+是一種白細(xì)胞分化抗原，其活化后可進(jìn)一步增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，發(fā)揮殺菌、抗感染及抗腫瘤等作用[41]。有研究指出，CD8+高表達(dá)表明機(jī)體免疫功能良好，但CD8+過度升高可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞水平紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷[42]。CD8+具有免疫監(jiān)督、殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等作用，研究表明，CD8+高表達(dá)與各種腫瘤良好結(jié)局有關(guān)[43]。因此，CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是免疫細(xì)胞直接殺死腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞及治療靶點(diǎn)之一。陳曉等[44]通過建立動物模型研究發(fā)現(xiàn)，CD8+細(xì)胞耗竭可促進(jìn)NSCLC小鼠病情進(jìn)展。在腫瘤病情進(jìn)展中，CD8+的細(xì)胞毒性下降可導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，從而降低機(jī)體抗腫瘤能力，有助于腫瘤進(jìn)展[45]。為進(jìn)一步探索CD8+與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系，黃柱華等[46]研究顯示，CD8+高表達(dá)患者生存率明顯高于CD8+低表達(dá)患者，故其提出CD8+高表達(dá)與NSCLC患者預(yù)后良好有關(guān)的結(jié)論。CD8+高表達(dá)可為NSCLC患者手術(shù)治療預(yù)后提供一定安全性保障，利于改善免疫功能，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但臨床在以CD8+為治療靶點(diǎn)時仍需注意控制CD8+表達(dá)水平，以避免導(dǎo)致免疫功能異常。

3 其他細(xì)胞因子

3.1血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF是一種較強(qiáng)的促血管生長因子，可促進(jìn)新生血管生成，改善組織血供[47]。有研究顯示，VEGF在促進(jìn)組織修復(fù)中具有一定作用，可通過促進(jìn)血管生成，改善組織血供，加快骨折愈合[48]。但近年來VEGF被認(rèn)為與腫瘤病情進(jìn)展有關(guān)，且VEGF過表達(dá)利于腫瘤生長，影響患者預(yù)后[49]。胡金華等[50]研究顯示，血清VEGF過表達(dá)的乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯高于VEGF低表達(dá)患者，認(rèn)為VEGF在預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后中有重要意義。其相關(guān)機(jī)制可能為[51]：①VEGF過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤新生血管生成，改善腫瘤內(nèi)部血流灌注，為腫瘤生長提供良好條件；②VEGF過表達(dá)可增加血管通透性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞滲出，為腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等提供基礎(chǔ)，增加腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；③VEGF還屬于缺氧誘導(dǎo)因子-1α調(diào)控因子，其過表達(dá)可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α合成和低氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞浸潤，進(jìn)而加速病情進(jìn)展。楊揚(yáng)等[52]在評估NSCLC患者手術(shù)治療預(yù)后中發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組血清VEGF水平均高于未復(fù)發(fā)組，表明VEGF對NSCLC患者預(yù)后具有一定評估意義。因此，可考慮將VEGF作為NSCLC患者的治療靶點(diǎn)之一，通過降低VEGF表達(dá)，抑制腫瘤新生血管生成，從而降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

3.2胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1是一種多功能的細(xì)胞調(diào)控因子，對細(xì)胞增殖和凋亡起雙重調(diào)控作用，常在機(jī)體糖代謝異常時過度分泌，參與調(diào)控細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[53]。既往研究多將IGF-1用于評估糖尿病病情及其并發(fā)癥，且證實(shí)IGF-1與糖尿病患者預(yù)后有關(guān)[54]。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1是腫瘤的一種自分泌生長因子，其表達(dá)水平受癌基因、抑癌基因調(diào)節(jié)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用[55]。已有研究證實(shí)，在肝癌、胃腸腫瘤患者中，預(yù)后不良患者血清IGF-1水平高于預(yù)后良好患者，故認(rèn)為IGF-1對惡性腫瘤患者預(yù)后有一定影響[56-57]。IGF-1與靶細(xì)胞上IGF-1受體相結(jié)合，可導(dǎo)致IGF-1受體酪氨酸殘基經(jīng)磷酸化而被激活，進(jìn)而引起下游信號級聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)細(xì)胞增殖通道，為腫瘤細(xì)胞增殖提供良好環(huán)境；而IGF-1過表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)VEGF，利于改善腫瘤血運(yùn)，促進(jìn)腫瘤生長[58]。杜立平[59]研究認(rèn)為，血清IGF-1可作為評估NSCLC手術(shù)治療預(yù)后的參考指標(biāo)。IGF-1參與NSCLC病情進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸，IGF-1過表達(dá)可作為NSCLC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因子，臨床可針對圍手術(shù)期IGF-1過表達(dá)患者實(shí)施一定治療措施，以改善患者預(yù)后。但上述研究僅作為臨床參考，IGF-1與NSCLC手術(shù)治療預(yù)后的具體關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。

4 小 結(jié)

手術(shù)仍是目前治療NSCLC的有效方式，雖在一定程度上可切除病變組織，延長患者生命，但受NSCLC較強(qiáng)復(fù)發(fā)性、侵襲性等影響，大多患者預(yù)后仍不理想。近年來，臨床為探索NSCLC進(jìn)展機(jī)制，發(fā)現(xiàn)眾多細(xì)胞因子參與其中，其中IL類細(xì)胞因子可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等機(jī)制參與NSCLC進(jìn)展；T淋巴細(xì)胞可通過影響機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤能力，可在一定程度上改善NSCLC患者預(yù)后。但對于NSCLC僅通過改善炎癥、免疫調(diào)節(jié)等控制病情進(jìn)展仍存在一定局限，未來仍需探索更多與其有關(guān)的細(xì)胞因子，進(jìn)一步提高NSCLC治療有效率，改善患者預(yù)后。