羅沙司他治療血液透析腎性貧血患者的療效及安全性觀察

蔣飛飛，洪大情，杜亞琴，甘 措，陳 琴，關(guān) 欣，鄧 菲*

0 引言

近年來，慢性疾病發(fā)病率逐步提高，其中，慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的一項重大挑戰(zhàn)[1]。目前，我國CKD患者多達(dá)1.32億，其中約40萬患者需要接受透析治療[2]，而維持性血液透析是終末期腎病患者的主要治療手段[3]。

CKD并發(fā)癥中，腎性貧血最為常見[4]。其原因主要為慢性腎臟病腎臟功能受損，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)生成受阻，同時，鐵、葉酸等造血原料缺乏，胃腸道鐵吸收受限，炎癥狀態(tài)，失血，透析器及管路血液殘留等多因素也會加重貧血[5-6]，使得腎性貧血在透析人群中的發(fā)生率高達(dá)98.2%[7]，且較低的知曉率、治療率與達(dá)標(biāo)率嚴(yán)重危及患者生命健康，縮短患者預(yù)壽命[8]。

針對腎性貧血的治療，臨床上常用外源性EPO聯(lián)合鐵劑以通過促進(jìn)紅細(xì)胞增殖分化來治療腎性貧血[9-10]。然而，由于使用靜脈鐵劑會促進(jìn)患者炎癥狀態(tài)，使用外源性EPO對血壓可能產(chǎn)生影響，因此，上述2種治療方式的安全性一直備受關(guān)注[11-12]。近年來，隨著腎性貧血治療相關(guān)研究不斷深入，新型藥物羅沙司他在中國率先完成Ⅲ期臨床研究，其作為低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑(Hypoxia-inducible factor-proline hydroxylase inhibitors，HIF-PHI)，主要通過上調(diào)EPO水平的同時，降低鐵調(diào)素，改善鐵利用，從而達(dá)到治療腎性貧血的目的[13]。本研究探討羅沙司他治療血液透析腎性貧血患者的療效，并通過觀察其毒副作用以評估其安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年8月至2021年8月在成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院血液透析半年內(nèi)的腎性貧血患者，共60例，隨機(jī)分為3組，每組20例，所有研究對象簽署知情同意書，研究通過醫(yī)院倫理審核(倫理號：KY202018)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CKD腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；既往未使用EPO或已停用3個月以上；簽署知情同意書；具有完整療效評價資料。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡小于18歲或大于80歲；急慢性活動性出血；合并嚴(yán)重肝功能損害、惡性腫瘤或其他嚴(yán)重合并癥、并發(fā)癥；精神異?；虿慌浜涎芯?；對相關(guān)藥物嚴(yán)重過敏。

1.2 治療方法 均采取每周3次血液透析治療。其中，A組采用小劑量(每周劑量小于10 000 U)EPO皮下注射，B組患者采用大劑量(每周劑量10 000～20 000 U)EPO皮下注射，C組患者采用羅沙司他膠囊口服(體重40～60 kg，每次口服100 mg；體重>60 kg者，每次口服120 mg；所有患者每周均口服3次)。所有患者均口服多糖鐵復(fù)合物0.15 g qd，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 分別檢測3組治療前、治療4周及12周的紅細(xì)胞比容(Red blood cell specific volume，HCT )、血紅蛋白(Hemoglobin，HB)、鐵蛋白(Ferritin，F(xiàn)ER)以及血壓(BP)變化。并且密切觀察所有患者不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)及療效評估

2.2.1 HCT、HB變化情況 治療前，三組患者HB及HCT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周，B組和C組HB、HCT均高于治療前，且C組高于B組(P<0.05)，B組高于A組(P<0.05)；治療12周，三組HB、HCT均高于治療前，B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且均高于A組(P<0.05)。見表2～表4。

2.2.2 FER變化情況 治療前以及治療4、12周，三組FER比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；C組治療12周FER較治療前降低(P<0.05)。見表5。

2.2.3 BP變化情況 治療前以及治療4周，三組BP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周，A組、C組BP均低于B組(P<0.05)，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6、表7。

2.3 不良反應(yīng) A組惡心2例次，腹瀉2例次，不良反應(yīng)發(fā)生率20.0%(4/20)；B組惡心2例次，腹瀉2例次，頭痛1例次，心力衰竭1例次，不良反應(yīng)發(fā)生率30.0%(6/20)；C組惡心1例次，腹瀉1例次，頭痛1例次，皮膚瘙癢1例次，不良反應(yīng)發(fā)生率20.0%(4/20)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。全部患者診療均保持連續(xù)性，無治療延遲及治療引起相關(guān)死亡，經(jīng)積極治療能有效緩解。

表2 三組患者HB、HCT比較

表3 三組治療有效患者治療4、12周HB SNK檢驗結(jié)果

表4 三組治療有效患者治療4、12周HCT SNK檢驗結(jié)果

表5 三組患者FER比較(μg/L)

3 討論

腎性貧血常與鐵缺乏、骨髓造血系統(tǒng)微環(huán)境改變、腎間質(zhì)分泌促紅素不足等密切相關(guān)，貧血可引起患者氧利用率降低、心室缺氧肥厚，從而降低患者生活質(zhì)量和生存率等嚴(yán)重不良后果[15]，因此，腎性貧血的診治有著舉足輕重的地位。多年來，腎性貧血治療方案主要采用EPO及鐵劑[16]，通過促進(jìn)造血母細(xì)胞分化，改善腎臟貧血。但由于存在EPO抵抗及鐵劑的感染風(fēng)險，近年來，科學(xué)家通過模擬機(jī)體缺氧狀態(tài)，使HIF得以穩(wěn)定，從而調(diào)控下游靶基因編碼，誘導(dǎo)內(nèi)源性EPO合成。羅沙司他為糾正腎性貧血的新型口服藥物，能夠有效改善患者貧血狀況[17-18]。

本研究結(jié)果表明，在治療早期即治療4周，小劑量EPO組貧血無明顯改善，而羅沙司他與大劑量EPO均有效糾正貧血，且在治療早期羅沙司他糾正貧血療效優(yōu)于大劑量EPO；治療后期即治療12周，羅沙司他、大劑量EPO及小劑量EPO均可以有效糾正貧血，且羅沙司他及大劑量EPO療效明顯優(yōu)于小劑量EPO，而治療12周羅沙司他與大劑量EPO糾正貧血療效相當(dāng)，提示糾正腎性貧血羅沙司他較大劑量EPO起效更快。

表6 三組患者BP比較

表7 三組治療12周血壓有差異患者收縮壓、舒張壓SNK檢驗結(jié)果

本研究中，治療12周后，大劑量EPO組、小劑量EPO組鐵蛋白與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而羅沙司他治療12周鐵蛋白較治療前降低，但并不影響糾正貧血療效，提示羅沙司他糾正貧血對鐵的依賴不高，主要由于羅沙司他通過激活機(jī)體對血液中氧含量降低的自然反應(yīng)，此反應(yīng)涉及多個相互協(xié)同過程的調(diào)節(jié)，從而可以在減少鐵劑使用的情況下管理貧血。而許多腎性貧血患者對EPO療效差或治療無反應(yīng)，是由于慢性腎臟病患者本身缺鐵，EPO無法直接促進(jìn)紅細(xì)胞合成，需要補(bǔ)充使用鐵劑。因此，在用EPO治療時，首先保證體內(nèi)充足鐵儲備。

應(yīng)用EPO會出現(xiàn)高血壓，本研究中，治療4周后，大劑量EPO、小劑量EPO及羅沙司他組均未出現(xiàn)血壓升高；而治療12周后，大劑量EPO組出現(xiàn)血壓升高，提示大劑量EPO后期會引起血壓升高，對于血壓未控制的重度高血壓患者，EPO容易進(jìn)一步導(dǎo)致血壓升高，從而引發(fā)心腦血管疾病。因此，如果血壓無法控制，需立即停止使用EPO，而使用羅沙司他組并未出現(xiàn)血壓升高現(xiàn)象。

另外，在治療過程中，所有患者均無治療延遲及治療引起相關(guān)死亡，不良反應(yīng)輕微且經(jīng)積極治療均能有效緩解，說明羅沙司他、小劑量EPO和大劑量EPO均較安全。有研究表明，與羅沙司他治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率低于5%，且多數(shù)為1～2級[19]。

由于本研究樣本量局限性，是否能夠準(zhǔn)確反映總體水平有待進(jìn)一步考證；且本研究收集病例的觀察期較短，無法得到長期隨訪數(shù)據(jù)，下一步應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行隨訪，探討羅沙司他療效及不良反應(yīng)；羅沙司他對鐵依賴不高，下一步研究將探討羅沙司他有效糾正貧血所需鐵的靶點(diǎn)。

綜上所述，本研究表明，羅沙司他能有效糾正腎性貧血，且起效較快，對鐵劑的依賴性不高，且較安全。