創(chuàng)面瘢痕形成機(jī)制研究進(jìn)展

竇涵鈺,崔白蘋,丁小雷

(上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200444)

皮膚是人體最大的器官,總面積約1.5～2.0 m2,占體重的5%～15%,可保護(hù)組織器官免受理化傷害、病原體的入侵,以及防止水分過度丟失[1].人的皮膚主要由表皮、真皮、皮下組織三部分組成.毛發(fā)和腺體等附屬物來源于表皮,根植于真皮層.成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞是真皮組織的主要組成細(xì)胞.真皮以下是高度血管化和神經(jīng)支配的皮下脂肪組織.

皮膚作為人體的第一道防線,常因物理性、機(jī)械性、生物性和化學(xué)性等因素而發(fā)生各種損傷(統(tǒng)稱為創(chuàng)面).創(chuàng)面愈合需要多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)時(shí)空協(xié)同完成.當(dāng)皮膚受損時(shí),傷口附近的成纖維細(xì)胞被激活并合成分泌大量的膠原纖維,同時(shí)包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞分泌炎癥因子和生長因子協(xié)同啟動(dòng)修復(fù)反應(yīng).當(dāng)損傷較小時(shí),細(xì)胞外基質(zhì)在修復(fù)中短暫沉積,創(chuàng)面可以快速有效愈合;然而,如果損傷比較嚴(yán)重或者反復(fù)受損,細(xì)胞外基質(zhì)沉積,纖維結(jié)締組織大量增生,就會(huì)形成堅(jiān)硬的、形狀不規(guī)則的疤痕.病理性瘢痕可以分為增生性瘢痕和瘢痕疙瘩,前者在原始傷口邊界內(nèi)發(fā)展,易隨時(shí)間消退,而后者則會(huì)無限制生長形成瘢痕疙瘩[2].在發(fā)達(dá)國家,每年大約有一億人患有與疤痕有關(guān)的疾病,僅在美國抗疤痕藥物的市場就高達(dá)120億美元,已成為世界公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)的重大威脅[3].

1 創(chuàng)面愈合與瘢痕形成

創(chuàng)面愈合是創(chuàng)傷后維持皮膚完整性的重要生理過程,正常的創(chuàng)面愈合是一個(gè)連續(xù)的過程,主要分為3個(gè)連續(xù)且重疊的階段:止血/炎癥期、肉芽組織增殖期和重塑期[4],在創(chuàng)面修復(fù)的任何階段出現(xiàn)異常都可能會(huì)導(dǎo)致瘢痕的產(chǎn)生.止血階段的血小板功能紊亂會(huì)增加纖維粘連蛋白和肉芽組織產(chǎn)生,引起傷口組織的過度增生,導(dǎo)致瘢痕形成.傷口局部的炎癥增強(qiáng),轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)濃度增加會(huì)導(dǎo)致病理性瘢痕的產(chǎn)生.成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對膠原沉積和ECM的重塑也會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成[5].近期研究表明,成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間可以通過TGF-β相互作用,因此纖維化程度可能是由成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的旁分泌相互作用介導(dǎo)的纖維化與溶解活性的平衡決定的[6].

2 皮膚成纖維細(xì)胞主導(dǎo)創(chuàng)面瘢痕形成

創(chuàng)面愈合的結(jié)果分為完全組織再生和纖維化修復(fù)(形成瘢痕).在早期哺乳動(dòng)物胚胎中,背部皮膚可以實(shí)現(xiàn)完全再生,但在人類妊娠晚期之前的某個(gè)階段喪失了這一再生功能[7].與正常皮膚相比,瘢痕沒有毛囊、腺體等真皮附屬物,且伴有過量的膠原沉積,強(qiáng)度小于正常皮膚[8].瘢痕的細(xì)胞外基質(zhì)的重組有別于正常皮膚的多孔晶格組織——類似于“籃子”的編織結(jié)構(gòu),而成纖維細(xì)胞則是合成和重組細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致瘢痕增生的關(guān)鍵性細(xì)胞.

2.1 成纖維細(xì)胞的不同亞型及其在瘢痕形成中的作用

不同成纖維細(xì)胞譜系在皮膚發(fā)育、體內(nèi)平衡和對急慢性炎癥的反應(yīng)方面均不同.不同的成纖維細(xì)胞譜系決定了皮膚發(fā)育和修復(fù)中的真皮結(jié)構(gòu).為了全面理解成纖維細(xì)胞在創(chuàng)面愈合和瘢痕形成中的作用,需要了解不同的成纖維細(xì)胞類型及功能.

2.1.1 根據(jù)功能分類

在小鼠背部皮膚中存在En1譜系陽性成纖維細(xì)胞(Engrailed-1 positive fibroblasts,EPFs)和En1譜系陰性成纖維細(xì)胞(Engrailed-1 negative fibroblasts,ENFs)[9].EPFs是造成皮膚疤痕和黑色素瘤生成的主導(dǎo)者,而ENFs不會(huì)導(dǎo)致纖維化瘢痕.在胚胎發(fā)育階段,ENFs占真皮成纖維細(xì)胞的95.5%,EPFs占比不到1%.在皮膚發(fā)育過程中,從ENFs主導(dǎo)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镋PFs主導(dǎo),皮膚也從組織再生轉(zhuǎn)變?yōu)轳：坌纬?除去EPFs可以減少傷口中結(jié)締組織沉積,減少疤痕形成,并減少黑色素瘤生長.近期研究發(fā)現(xiàn),選擇性抑制成纖維細(xì)胞Yes相關(guān)蛋白(Yes-associated protein,YAP)信號(hào)可以阻止En1的激活,促進(jìn)ENFs介導(dǎo)的傷口修復(fù),減少纖維化和疤痕生成[10-12].與背部皮膚類似,在小鼠口腔真皮中存在Wnt1譜系陽性成纖維細(xì)胞(Wnt1 positive fibroblasts,WPFs)和Wnt1譜系陰性成纖維細(xì)胞(Wnt1 negative fibroblasts,WNFs),其中WPFs引起ECM沉積.

通過時(shí)空單細(xì)胞測序分析人的不同功能真皮成纖維細(xì)胞亞群,發(fā)現(xiàn)真皮成纖維細(xì)胞至少可以分為4類:位于上層真皮的lin?CD90+CD39+CD26?成纖維細(xì)胞,并表達(dá)COL6A5;位于下層真皮的lin?CD90+CD36+成纖維細(xì)胞,與脂肪前體細(xì)胞共表達(dá)CD90和CD36標(biāo)記物;位于整個(gè)網(wǎng)狀真皮的lin?CD90+CD39?RGS5+和lin?CD90+CD39+CD26+成纖維細(xì)胞[13].通過單細(xì)胞分析特性皮炎患者的皮膚發(fā)現(xiàn),COL6A5+COL18A1+成纖維細(xì)胞亞群與T細(xì)胞和炎性分枝狀細(xì)胞相互作用參與皮膚炎癥的進(jìn)程[14].

2.1.2 根據(jù)空間位置分類

真皮成纖維細(xì)胞亞群根據(jù)不同的空間位置分為上層乳頭真皮(papillary dermis,PD)成纖維細(xì)胞和下層網(wǎng)狀真皮(reticulate dermis,RD)成纖維細(xì)胞,它們有不同的形態(tài)特征及特性[15].乳頭狀成纖維細(xì)胞通常是細(xì)長的紡錘形狀,網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞則是方正拉伸的形態(tài)[16].已有研究發(fā)現(xiàn),乳頭狀成纖維細(xì)胞是形成毛囊所必需的,網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞會(huì)在傷口處表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA),產(chǎn)生ECM,最終導(dǎo)致纖維化發(fā)生[17].PD和RD受不同信號(hào)調(diào)控,Wnt/β-連環(huán)蛋白和Sonic hedgehog(Shh)可以刺激PD增殖和ECM的重塑,而RD對表皮轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)[16].

2.1.3 根據(jù)表面標(biāo)記分類

為了確定不同成纖維細(xì)胞亞群的功能和基因表達(dá)上的差異,需要不同的分子標(biāo)記.在人和小鼠的真皮中,CD39在乳頭狀真皮中上調(diào),CD36在下層網(wǎng)狀真皮組織中上調(diào).CD90+CD39+成纖維細(xì)胞亞群富集在真皮上層,參與上皮化;CD90+CD36+成纖維細(xì)胞亞群則富集在真皮下層,更多參與疤痕形成.已有研究者通過單細(xì)胞RNA測序技術(shù)來研究皮膚成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性,根據(jù)表達(dá)標(biāo)記物將人真皮成纖維細(xì)胞分為分泌乳頭狀、分泌網(wǎng)狀、間充質(zhì)和促炎癥4個(gè)亞群.在瘢痕疙瘩中,間充質(zhì)成纖維細(xì)胞亞群的百分比顯著增加.相關(guān)功能研究表明,間充質(zhì)成纖維細(xì)胞是瘢痕疙瘩膠原過度表達(dá)的關(guān)鍵.在纖維性皮膚病硬皮病中也發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)成纖維細(xì)胞亞群增加,這表明間充質(zhì)成纖維細(xì)胞參與皮膚纖維化[10].

2.2 成纖維細(xì)胞粘附在瘢痕形成中的作用

2.2.1 肌成纖維細(xì)胞與ECM粘附

轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)是激活成纖維細(xì)胞最常見的細(xì)胞因子,在創(chuàng)面愈合的炎癥階段,炎癥細(xì)胞分泌TGF-β,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,并合成大量ECM成分,如Ⅰ型和Ⅲ型膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白和其他基底膜蛋白.目前普遍認(rèn)為,瘢痕形成主要是由肌成纖維細(xì)胞分化介導(dǎo)的,肌成纖維細(xì)胞持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致組織攣縮變形產(chǎn)生大的疤痕[18].肌成纖維細(xì)胞的收縮力主要是依賴于肌成纖維細(xì)胞與血管和過度沉積的ECM粘附形成的肉芽組織[19],成纖維細(xì)胞對肉芽組織的牽拉導(dǎo)致組織攣縮[20-21].

成纖維細(xì)胞在微環(huán)境的影響下,可以將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)為生物信號(hào)來調(diào)節(jié)纖維化反應(yīng)[22].已有研究表明,成纖維細(xì)胞可以通過細(xì)胞表面的整合素受體與基質(zhì)蛋白結(jié)合,來調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑.整合素介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞與基質(zhì)的粘附通過整合素-FAK-Rho GTP酶途徑完成[23].整合素聚集并激活粘著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK),FAK可以介導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移,導(dǎo)致瘢痕增加[24](見圖1).

圖1 成纖維細(xì)胞介導(dǎo)瘢痕形成過程Fig.1 Process of fibroblast mediated scar formation

2.2.2 成纖維細(xì)胞間粘附

除了細(xì)胞與基質(zhì)之間粘附,成纖維細(xì)胞之間的粘附對于傷口收縮和瘢痕形成也十分重要.皮下筋膜由疏松的網(wǎng)狀結(jié)締組織構(gòu)成,在皮膚和體內(nèi)組織器官之間形成一層較薄的無摩擦界面.已有研究發(fā)現(xiàn),皮膚損傷會(huì)引起筋膜成纖維細(xì)胞集體遷移,使皮膚逐漸收縮最終形成疤痕[25],遷移的成纖維細(xì)胞是在胚胎早期表達(dá)Engrailed-1的EPFs.EPFs聚集需要一種粘附分子,細(xì)胞粘附又是一個(gè)依賴鈣的過程.鈣粘蛋白是跨膜蛋白,可以通過粘附連接將細(xì)胞結(jié)合起來[26].當(dāng)皮膚受損時(shí),筋膜EPFs會(huì)上調(diào)N-鈣粘蛋白,促使筋膜EPFs向傷口中心集體遷移并聚集.大量成纖維細(xì)胞產(chǎn)生緊密的膠原纖維,重塑結(jié)締組織,最終形成疤痕,使組織柔韌性降低.減少N-鈣粘蛋白表達(dá),可減小疤痕面積.

在筋膜EPFs中顯著高表達(dá)連接蛋白Cx43,Cx43協(xié)調(diào)EPFs集體遷移和筋膜基質(zhì)移位進(jìn)入傷口,從而介導(dǎo)疤痕形成[27].Cx43可能是N-鈣粘蛋白上游的轉(zhuǎn)錄因子,敲除Cx43會(huì)降低N-鈣粘蛋白水平[28].已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,TGF-β通過Smad途徑誘導(dǎo)Cx43的表達(dá),通過Erk/MMP-1/膠原Ⅲ途徑促進(jìn)瘢痕形成[29].

3 巨噬細(xì)胞通過免疫反應(yīng)調(diào)控創(chuàng)面瘢痕形成

巨噬細(xì)胞由骨髓產(chǎn)生,在外周血中循環(huán)或遷移至幾乎每一個(gè)組織,是人類先天免疫和后天免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞[30].巨噬細(xì)胞在傷口修復(fù)中發(fā)揮重要的作用,如清除死亡細(xì)胞、碎片和病原體,通過細(xì)胞外基質(zhì)沉積再血管化和傷口再上皮化.巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合中為傷口提供關(guān)鍵的信號(hào)分子,巨噬細(xì)胞功能障礙會(huì)使Ⅰ型和Ⅲ型膠原沉積增加,肌成纖維細(xì)胞活化增殖,進(jìn)而影響正常的再生過程,甚至?xí)龠M(jìn)纖維化的發(fā)展[31].

3.1 巨噬細(xì)胞譜系和表型可塑性

巨噬細(xì)胞分為組織常駐巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞[32].巨噬細(xì)胞將抗原遞呈到免疫活性T細(xì)胞,啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)[33].巨噬細(xì)胞是組織修復(fù)各個(gè)階段中最豐富的炎癥細(xì)胞之一[34],巨噬細(xì)胞被招募到損傷部位后開始清除細(xì)胞碎片和壞死組織,還可以分泌蛋白酶和促炎介質(zhì)防止病原體的入侵.

根據(jù)細(xì)胞的表面標(biāo)記,巨噬細(xì)胞大致可以分為M1型和M2型.M1巨噬細(xì)胞可以被干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)激活,產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子和趨化因子,如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6),TNF-α和其他傷口愈合初始階段的介質(zhì),因此M1巨噬細(xì)胞被稱為促炎巨噬細(xì)胞.M1巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的吞噬能力,可以吞噬凋亡的中性粒細(xì)胞,清除傷口中的病原體.而選擇性激活的M2型巨噬細(xì)胞被IL-4、IL-13激活,分泌抗炎效應(yīng)物,如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β)等,因此M2巨噬細(xì)胞被稱為抗炎巨噬細(xì)胞.M2巨噬細(xì)胞可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),參與后期傷口修復(fù)過程[35-36].

巨噬細(xì)胞持續(xù)被促炎因子激活和M2型巨噬細(xì)胞功能受損出現(xiàn)在各種慢性炎癥環(huán)境中,包括慢性傷口[37]、肺部炎癥[38]、動(dòng)脈粥樣硬化[39]和胰島素抵抗[40-41].M2型巨噬細(xì)胞持續(xù)激活則會(huì)導(dǎo)致組織纖維化和瘢痕形成[42].另有多項(xiàng)研究表明,傷口局部環(huán)境可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型,這可以讓巨噬細(xì)胞成為抗瘢痕的一個(gè)治療靶點(diǎn)[43].

3.2 巨噬細(xì)胞對創(chuàng)面愈合與瘢痕形成的調(diào)控作用

除了成纖維細(xì)胞,巨噬細(xì)胞也在創(chuàng)面修復(fù)和疤痕形成中起重要作用.在創(chuàng)口早期主要分布的是M1型巨噬細(xì)胞,在創(chuàng)傷后7～14 d達(dá)峰,而M2型巨噬細(xì)胞主要分布在晚期傷口和瘢痕的增生期,在創(chuàng)傷后14～28 d達(dá)峰[44].巨噬細(xì)胞介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化和膠原沉積.巨噬細(xì)胞的數(shù)量和表型變化會(huì)影響創(chuàng)面愈合過程并且決定疤痕的形成.當(dāng)巨噬細(xì)胞總數(shù)減少,表型由M1轉(zhuǎn)為M2,說明傷口從以再上皮化和肉芽組織發(fā)育為主的修復(fù)階段進(jìn)入穩(wěn)定階段[45],若創(chuàng)傷持續(xù)存在,M1型巨噬細(xì)胞在較長時(shí)間內(nèi)不向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變,就會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面愈合時(shí)間延長(見圖2).

圖2 巨噬細(xì)胞介導(dǎo)瘢痕形成過程Fig.2 Process of macrophage mediated scar formation

巨噬細(xì)胞通過肌成纖維細(xì)胞分化影響膠原合成,或通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)直接調(diào)控ECM成分[36].MMPs可以降解基質(zhì)中各種類型的膠原蛋白,維持正常真皮結(jié)締組織量的相對穩(wěn)定,在傷口修復(fù)過程中還有清除壞死組織、促進(jìn)細(xì)胞遷移和組織重塑的作用.巨噬細(xì)胞可以通過向肌成纖維細(xì)胞分化參與瘢痕的形成[40].巨噬細(xì)胞可以分泌MMP-10來應(yīng)對皮膚損傷[39],在MMP-10-/-小鼠受損皮膚中,巨噬細(xì)胞數(shù)量和移動(dòng)情況正常,但瘢痕較重,說明巨噬細(xì)胞分泌的MMPs在皮膚損傷修復(fù)過程中調(diào)節(jié)了組織重塑并減輕了瘢痕的形成[40].

在創(chuàng)傷早期階段,巨噬細(xì)胞在IFN-γ和TNF-α的作用下分化為M1型,在瘢痕愈合晚期和增生性瘢痕形成中會(huì)分離出較多的與M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)的TNF-β,使M2型巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合過程中增加,在重塑階段達(dá)到峰值,在增生性瘢痕形成過程中減少.若創(chuàng)傷持續(xù)存在,M2型巨噬細(xì)胞參與促進(jìn)纖維化形成并分泌TNF-β,間接促進(jìn)ECM生成和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化[46].巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞本身來源的TGF-β可以作為纖維化中巨噬細(xì)胞與成纖維細(xì)胞相互作用的信號(hào),促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化.M1型巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-6活化成纖維細(xì)胞,活化的M2型巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)成纖維細(xì)胞增殖的因子,如血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF).巨噬細(xì)胞還可以分泌IL-10抑制肌成纖維細(xì)胞分泌α-SMA和Ⅰ型膠原蛋白(見圖3).成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以通過參與ECM的調(diào)控實(shí)現(xiàn)相互作用,成纖維細(xì)胞可以沉積和組織ECM,而巨噬細(xì)胞則可以降解和修飾ECM[6].

圖3 瘢痕形成過程中成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的相互作用Fig.3 Interaction between fibroblasts and macrophages during scar formation

3.3 以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)治療增生性瘢痕

在增生性瘢痕性動(dòng)物模型中,巨噬細(xì)胞的全身性耗竭有效地抑制了創(chuàng)面愈合亞急性期的增生性瘢痕形成,并下調(diào)M1相關(guān)細(xì)胞因子(TNF-α,IL-1β和IL-6)和M2相關(guān)細(xì)胞因子(TGF-β1,IL-10和IL-1α)[47].在巨噬細(xì)胞選擇性耗竭的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的消耗可顯著減少炎癥期血管化肉芽組織的形成和上皮化,最終減少肉芽組織和瘢痕形成[48].相反,也有研究表明,在修復(fù)過程之前和整個(gè)修復(fù)過程中,使用白喉毒素驅(qū)動(dòng)溶菌酶消耗巨噬細(xì)胞的策略會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面愈合受損[22].如果沒有巨噬細(xì)胞,傷口就無法清除中性粒細(xì)胞,同時(shí)就沒有高水平的促炎細(xì)胞因子使得轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)降低[49],從而減少肌成纖維細(xì)胞分化導(dǎo)致的傷口收縮減弱,以及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)滯后導(dǎo)致的血管生成減少[49].近期研究表明,肥胖會(huì)上調(diào)S100A9激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB),進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞向M2型分化,導(dǎo)致皮膚損傷不能快速修復(fù),形成肥胖相關(guān)的皮膚炎癥.若抑制S100A9則可治療肥胖相關(guān)皮膚炎癥,促進(jìn)創(chuàng)面愈合[50].

綜上,M1巨噬細(xì)胞的存在時(shí)間延長和/或表達(dá)增加,M2巨噬細(xì)胞數(shù)量減少和/或M2活化增加,都可以改變傷口炎癥的微妙平衡,從而顯著影響修復(fù)過程.從M1表型到M2表型轉(zhuǎn)換的任何失敗都會(huì)導(dǎo)致炎癥增加和大量TNF-α的分泌,從而抑制慢性傷口的愈合.

4 展望

瘢痕形成和完美再生是創(chuàng)面組織修復(fù)過程中兩個(gè)完全相反的結(jié)果.在哺乳動(dòng)物胎兒早期存在無瘢痕愈合和再生,隨后在胎兒晚期和新生兒早期之間消失.這可能是由于胎兒的免疫反應(yīng)較弱和En1譜系陰性成纖維細(xì)胞介導(dǎo)皮膚修復(fù),從而產(chǎn)生較低水平的免疫細(xì)胞而達(dá)到完全組織再生性修復(fù).然而,一些低等生物如蠑螈卻一直具有完美再生的能力,為什么哺乳動(dòng)物在進(jìn)化過程中失去了這種能力？可能是為了減少病原體感染而進(jìn)化的超越正常皮膚生長速度的快速修復(fù)能力,但是這種能力卻留下了不可避免的問題——瘢痕.因?yàn)轳：鄣男纬墒且粋€(gè)十分復(fù)雜的過程,受不同類型的細(xì)胞、細(xì)胞因子、信號(hào)通路、基因調(diào)控等多種因素共同作用,目前臨床上尚缺乏治療瘢痕的特效藥.

成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞一直被認(rèn)為是瘢痕形成的主要參與細(xì)胞,通過研究成纖維細(xì)胞的不同亞群和不同修復(fù)階段巨噬細(xì)胞類型,以及成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面修復(fù)過程中的相互作用,可以使研究者更深入了解創(chuàng)面瘢痕形成的機(jī)制.如果可以抑制成纖維細(xì)胞激活和促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化,就可以減少瘢痕形成,促進(jìn)慢性炎性創(chuàng)面愈合.斯坦福大學(xué)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),阻斷Engrailed-1激活和抑制En1陽性成纖維細(xì)胞的YAP信號(hào),使得En1陰性成纖維細(xì)胞可促進(jìn)皮膚再生,并完全恢復(fù)正常的毛囊、腺體、基質(zhì)超微結(jié)構(gòu)和機(jī)械強(qiáng)度[11-12],在不久的將來有望通過藥物實(shí)現(xiàn)無瘢痕修復(fù).