洪學(xué)志，莫海露，黃閻妹，肖艷華，黃 毅，趙海潞，莫漢有

(桂林醫(yī)學(xué)院： 1附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 4基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541001； 2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032； 3中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

發(fā)熱是由發(fā)熱激活物(微生物及產(chǎn)物與非微生物類物質(zhì))刺激機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)生致熱源作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，體溫調(diào)定點(diǎn)上移、產(chǎn)熱增加、散熱減少，最終導(dǎo)致體溫上升[1]。其作為一種癥狀，好發(fā)于感染性疾病，也可出現(xiàn)在創(chuàng)傷、免疫紊亂及腫瘤類疾病中。既往研究證實(shí)，在感染性疾病中適當(dāng)發(fā)熱(體溫升高1～4 ℃)可以提高人體免疫力、抑制細(xì)菌及病毒繁殖、促進(jìn)抗體生成及增強(qiáng)抗生素作用，從而降低感染性患者死亡率[2]；也有研究認(rèn)為發(fā)熱使人體代謝率增快，氧耗量增加甚至出現(xiàn)驚厥等癥狀，不利于人體存活[3]。關(guān)于發(fā)熱患者是否需要降溫治療仍存在爭(zhēng)議，目前只有英國(guó)國(guó)立衛(wèi)生與醫(yī)療研究院2019年發(fā)布的《五歲以下兒童發(fā)燒：評(píng)估和初步管理》提到當(dāng)兒童出現(xiàn)發(fā)熱，感到難受、痛苦時(shí)可考慮適當(dāng)降溫治療[4]，而對(duì)于成年感染性發(fā)熱患者是否需要積極降溫處理目前仍無專家共識(shí)及指南推薦，因此臨床中是否對(duì)發(fā)熱患者進(jìn)行降溫治療主要取決于主管醫(yī)生個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)。本文針對(duì)發(fā)熱在感染性疾病中所發(fā)揮的作用及何時(shí)采取降溫治療進(jìn)行討論，為臨床診療提供參考。

1 發(fā)熱激活固有免疫

研究表明，適當(dāng)發(fā)熱可提高體內(nèi)固有免疫系統(tǒng)活性，協(xié)同清除病原體[2]。在中性粒細(xì)胞，發(fā)熱刺激腸道內(nèi)粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素(interleukin，IL)-17、IL-1等細(xì)胞因子表達(dá)，粒細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子作用于骨髓中造血干細(xì)胞及粒/單核祖細(xì)胞，使其分化為中性粒細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)；在CXC趨化因子配體8的作用下，中性粒細(xì)胞遷移至感染部位；在熱應(yīng)激下，通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞內(nèi)呼吸爆發(fā)來提升其殺菌活性[2]。在樹突狀細(xì)胞中，發(fā)熱上調(diào)未成熟樹突狀細(xì)胞表達(dá)Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR) 2及TLR4配體，進(jìn)而提高病原體的識(shí)別能力；對(duì)于成熟的樹突狀細(xì)胞，發(fā)熱刺激主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ、主要組織相容性復(fù)合體-Ⅱ分子，共刺激分子CD80、CD86以及IL-12、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞抗原提呈及T細(xì)胞活化；同時(shí)，發(fā)熱通過調(diào)節(jié)趨化因子受體7/趨化因子配體21軸來增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的遷移能力，使其到達(dá)最佳的淋巴器官產(chǎn)生免疫應(yīng)答[3]。在巨噬細(xì)胞中，發(fā)熱誘導(dǎo)肝臟及其他器官內(nèi)巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子、IL-6、IL-1等細(xì)胞因子及刺激細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白70形成，熱休克蛋白70可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)一氧化氮與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶增加及持續(xù)活化狀態(tài)來發(fā)揮殺菌作用[2,5]。

2 發(fā)熱激活適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)生的關(guān)鍵是外周與淋巴器官中淋巴細(xì)胞高速地循環(huán)，這種高動(dòng)力狀態(tài)可以增加抗原提呈細(xì)胞激活抗原特異性T細(xì)胞的概率[6]。在正常情況下，外周淋巴細(xì)胞經(jīng)過高內(nèi)皮微靜脈進(jìn)入淋巴結(jié)需要經(jīng)過4個(gè)經(jīng)典步驟。①滾動(dòng)黏著：淋巴細(xì)胞表面的L-選擇素或α4β7整合素與內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的黏附分子連接發(fā)動(dòng)此過程；②趨化因子激活：趨化因子配體21依賴性激活黏附淋巴細(xì)胞趨化因子受體7分子；③緊密結(jié)合：淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-1分子通過與細(xì)胞間黏附分子1/2結(jié)合發(fā)生緊密連接；④遷移：淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-1、細(xì)胞間黏附分子1/2介導(dǎo)細(xì)胞跨內(nèi)皮間隙溢出。發(fā)熱可以增強(qiáng)淋巴細(xì)胞與高內(nèi)皮微靜脈的黏附功能以及黏附分子的表達(dá)來促進(jìn)上述過程，使外周淋巴細(xì)胞更快地進(jìn)入淋巴結(jié)中[2,7]。LIN等[8]研究發(fā)現(xiàn)需要發(fā)熱6 h(≥38.5 ℃)才能有效誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞內(nèi)熱休克蛋白90，通過熱休克蛋白90-α4整合素途徑促進(jìn)以上過程。在發(fā)熱條件下，淋巴結(jié)中T淋巴細(xì)胞提前形成TCRβ/CD8或TCRβ/CD4復(fù)合體及延長(zhǎng)淋巴細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞的接觸時(shí)間來降低淋巴細(xì)胞活化閾值，使其更容易分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，進(jìn)而分泌干擾素-γ及抗體來增強(qiáng)免疫力[2]。發(fā)熱時(shí)機(jī)體分泌的IL-1還能增強(qiáng)絲裂原和抗原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞活化[9]。

3 發(fā)熱保護(hù)機(jī)體的其他機(jī)制

發(fā)熱除通過增強(qiáng)固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答提高人體抗菌能力外，還存在以下作用機(jī)制：①降低體內(nèi)血清鐵濃度，抑制病原體在宿主體內(nèi)增殖。鐵作為細(xì)胞存活的關(guān)鍵微量營(yíng)養(yǎng)素, 感染后，病原體和宿主爭(zhēng)奪同一個(gè)鐵池，病原體通過激活宿主細(xì)胞不同TLR，導(dǎo)致體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)增加及鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少，進(jìn)而降低體內(nèi)鐵濃度，同時(shí)發(fā)熱時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的 IL-1還可抑制鐵從胃腸道的吸收，導(dǎo)致體內(nèi)微環(huán)境不利于病原體繁殖[10]。②發(fā)熱直接抑制病原體生長(zhǎng)繁殖[6]。發(fā)熱可直接破壞病毒聚合酶-啟動(dòng)子復(fù)合物的穩(wěn)定性，并抑制感染性病毒顆粒組裝所需的基質(zhì)蛋白的合成；同時(shí)使病原體合成鐵載體減少，不能補(bǔ)充鐵元素來共同抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖[9]。③發(fā)熱提高抗生素活性，更好地發(fā)揮抗菌作用。發(fā)熱增加血流灌注，改善抗生素的作用；同時(shí)在銅綠假單胞菌中發(fā)現(xiàn)，體溫升高抑制細(xì)胞內(nèi)PA0011基因表達(dá)，降低耐藥機(jī)制形成，增加抗生素敏感性[11]。④葡萄糖利用率降低，進(jìn)而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。由于發(fā)熱時(shí)機(jī)體氨基酸代謝、糖代謝活躍，氧耗量增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)葡萄糖利用率下降[1]。

4 發(fā)熱降低感染患者死亡率

發(fā)熱可以提高人體免疫力，降低病毒復(fù)制。而對(duì)于發(fā)熱延遲或體溫正常甚至低體溫患者感染病原體時(shí)，人體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)不能被有效激活，往往提示預(yù)后不佳[12]。在一項(xiàng)由328個(gè)重癥監(jiān)護(hù)中心提供的132 274例感染病例中發(fā)現(xiàn)，入院患者24 h內(nèi)峰值體溫與住院死亡率呈現(xiàn)“L”線型關(guān)系[13]。在另一項(xiàng)有969例合并有急性呼吸窘迫綜合征的患者中，在調(diào)整干擾因素后同樣發(fā)現(xiàn)體溫每升高1 ℃，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%，各組死亡率分別為67%(<34.0 ℃)、36%(34.0～35.9 ℃)、29%(36.0～38.2 ℃)、23%(38.3～39.4 ℃)和19%(≥39.5 ℃)[14]。EVANS等[15]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于需要呼吸機(jī)輔助呼吸的敗血癥患者，38.3～39.4 ℃的體溫環(huán)境有利于患者生存，與37.0～38.2 ℃體溫組相比，體溫低于37.0 ℃與超過39.5 ℃時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。在新型冠狀病毒肺炎研究中，鐘南山院士團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEnglJMed)的文章中發(fā)現(xiàn)發(fā)熱組(≥38.1 ℃)相對(duì)于低溫組(<37.5 ℃)發(fā)生死亡及機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)降低(7.00%vs5.96%)[16]；出現(xiàn)不良事件組入院體溫中位數(shù)36.8 ℃(36.7～37.8 ℃)要低于未出現(xiàn)組37.3 ℃(36.7～38.0 ℃)約0.5 ℃。

5 降溫治療對(duì)患者的影響

臨床常用雙氯芬酸鈉、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬及復(fù)方氨林巴比妥類藥物給予發(fā)熱患者降溫治療，若患者高熱不退，甚至需要使用激素達(dá)到降溫目的。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，使用對(duì)乙酰氨基酚降溫治療，與安慰劑對(duì)照組中發(fā)熱患者28 d及90 d死亡率沒有任何差異[17]。但LEE等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于感染患者使用非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被樱?0 d死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加161%及105%，物理降溫治療并不能提高患者生存率。YE等[19]在對(duì)8 711例合并敗血癥需要使用呼吸機(jī)的患者進(jìn)行回顧性研究時(shí)，同樣發(fā)現(xiàn)降溫治療可以使患者住院死亡率增加41%，并且物理降溫同樣增加此類患者死亡風(fēng)險(xiǎn)(13.5%vs9.5%，P<0.001)。同時(shí)降溫治療過程中患者仍需要承擔(dān)藥物所致各種不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

鑒于適當(dāng)發(fā)熱可以提高機(jī)體免疫力并為臨床提供診療線索，那么是否所有發(fā)熱患者都不需要降溫治療？研究證實(shí)當(dāng)體溫每升高1 ℃，心率約增加18次/min，人體代謝率升高13%，意味著體溫越高，物質(zhì)消耗越大，增加對(duì)氧氣的需求及二氧化碳生成[20]。然而對(duì)于心臟功能不全、慢性肺功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及代償能力減弱的患者而言，發(fā)熱可誘發(fā)致命性損害，因此降溫治療可以保護(hù)患者，降低住院死亡率[21]。同時(shí)高熱(>40 ℃)可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生以下狀況：①免疫細(xì)胞功能減弱，人體抵抗力減退；②分解代謝增強(qiáng)，能量過度消耗，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致器官功能不全；③高代謝可使細(xì)胞內(nèi)氧自由基增加，進(jìn)而損傷細(xì)胞；④大量促炎因子釋放入血，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致低血壓、休克甚至死亡；⑤長(zhǎng)期高熱使體內(nèi)內(nèi)環(huán)境紊亂；⑥對(duì)于妊娠期婦女可導(dǎo)致胎兒畸形[1]?？紤]發(fā)熱對(duì)于不同人群可導(dǎo)致不同結(jié)局，何時(shí)應(yīng)該降溫治療，有學(xué)者制作了發(fā)熱流程，可供臨床參考[22]。

6 結(jié)語

受感染時(shí)，發(fā)熱是一種固有應(yīng)答，而非疾病本身，其發(fā)熱程度的高低并不代表感染與疾病的嚴(yán)重程度。發(fā)熱提示機(jī)體在試圖清除感染。體溫適當(dāng)升高可提高人體免疫力，降低死亡率。對(duì)于未出現(xiàn)因發(fā)熱導(dǎo)致的痛苦及難受的患者，主要以觀察及維持電解質(zhì)平衡為主，但對(duì)于心肺功能不全、人體代償能力減弱、神經(jīng)系統(tǒng)損害及高熱患者，適當(dāng)降溫治療有益；同時(shí)對(duì)于感染性患者出現(xiàn)體溫升高延遲或體溫正常甚至出現(xiàn)低體溫時(shí)，更應(yīng)該采取積極的保溫、升溫措施。