武忠圓 王航 付靜
光固化復(fù)合樹脂主要由有機(jī)基質(zhì)、無(wú)機(jī)填料和光引發(fā)體系等組成,因色澤美觀、操作簡(jiǎn)便等,現(xiàn)已逐漸取代傳統(tǒng)的銀汞合金充填材料,廣泛應(yīng)用于前后牙缺損的修復(fù)。但有研究表明,復(fù)合樹脂修復(fù)體的臨床壽命較銀汞合金類短[1],原因之一是樹脂類材料表面更易堆積菌斑生物膜[2]。隨著碳水化合物的不斷攝入,生物膜的菌群穩(wěn)態(tài)可遭到破壞,產(chǎn)酸耐酸性細(xì)菌成為優(yōu)勢(shì)菌群,其可發(fā)酵碳水化合物產(chǎn)酸,導(dǎo)致修復(fù)體周圍牙體硬組織脫礦[3],形成繼發(fā)齲。據(jù)調(diào)查,十年內(nèi),因繼發(fā)齲而失敗的修復(fù)體超過(guò)了50%,對(duì)失敗的患牙再修復(fù)不僅耗費(fèi)牙科醫(yī)生的操作時(shí)間,同時(shí)也會(huì)給患者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。為此,人們不斷地嘗試開發(fā)具備理想防齲功效的復(fù)合樹脂。理想的防齲樹脂應(yīng)能夠抑制菌斑生物膜的形成,消除致齲菌,減少牙體硬組織的脫礦或促進(jìn)脫礦部位的再礦化。根據(jù)有效組分的不同,防齲性復(fù)合樹脂可大致可分為四種:抗附著型、抗菌型、再礦化型和復(fù)合型,現(xiàn)概述如下。
菌斑生物膜形成時(shí),首先是唾液中的有機(jī)和無(wú)機(jī)分子吸附在材料表面形成獲得性薄膜,隨后細(xì)菌黏附和共聚,菌斑生物膜成熟[5]。它的形成受材料表面化學(xué)成分、表面特性,如親水性和疏水性等的影響[6]??垢街鴦┛筛淖儾牧系谋砻嫣匦?,將其添加至復(fù)合樹脂中,可提高樹脂的抗附著性能。
兩性離子單體或聚合物是當(dāng)前研究較多的一類抗附著劑,特點(diǎn)是分子鏈上同時(shí)含有陰、陽(yáng)離子基團(tuán),生物相容性好且水化能力極強(qiáng),能在材料表面形成緊密結(jié)合的水化層[7]。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine,MPC)是最經(jīng)典的磷酸膽堿型兩性離子單體,側(cè)鏈中含有與構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分磷脂類似的雙分子層結(jié)構(gòu)。已有研究證實(shí),添加3wt% MPC的復(fù)合樹脂表面的蛋白質(zhì)和細(xì)菌的附著及生物膜的形成顯著減少,且機(jī)械性能不受影響[8]。另有研究設(shè)計(jì)合成了側(cè)鏈帶有可聚合基團(tuán)的MPC聚合物,在牙科治療過(guò)程中,將其與光引發(fā)劑混合后涂布在復(fù)合樹脂表面,經(jīng)光照,與樹脂間形成穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)合,抗附著實(shí)驗(yàn)也得到了類似的結(jié)果[9]。
支化氨基硅酮和甲基丙烯酸異氰酸酯乙酯反應(yīng)生成的支化甲基丙烯酸硅樹脂(branched silicone methacrylate,BSM)也具有抗附著性,與對(duì)照組相比,含有10-30wt% BSM組樹脂表面的變形鏈球菌(S.mutans)附著率顯著下降,其機(jī)制是BSM降低了復(fù)合樹脂的表面自由能,提高了疏水性[10]。
菌斑生物膜是一種典型的細(xì)菌性生物膜,細(xì)菌種類高達(dá)700種,其中約40種僅與齲病有關(guān)[11],如S.mutans、乳酸桿菌??咕鷦┦侵改軌蛟谝欢〞r(shí)間內(nèi),通過(guò)抑菌或殺菌使某些微生物的生長(zhǎng)或繁殖保持在必要水平以下的化學(xué)物質(zhì)。將其添加至復(fù)合樹脂中可一定程度上減少菌斑生物膜的形成??谇怀S玫目咕鷦┲饕秩箢怺12]:天然抗菌劑、有機(jī)抗菌劑和無(wú)機(jī)抗菌劑。它們多屬于釋放型的,直接加入復(fù)合樹脂中,容易溶出,隨著時(shí)間的推移,抗菌效果會(huì)逐漸減弱甚至消失,材料的力學(xué)性能也會(huì)受到影響。但牙科臨床需要具有長(zhǎng)期穩(wěn)定防齲性能和良好力學(xué)性能的復(fù)合樹脂,為此,抗菌劑不斷被改良。
2.1 天然抗菌劑 天然抗菌劑大多是從動(dòng)、植物和礦物中提取出來(lái)的,代表性的有殼聚糖,一種天然的聚陽(yáng)離子多糖衍生物。Stenhagen等[13]通過(guò)對(duì)殼聚糖的主鏈進(jìn)行甲基化處理合成了甲基丙烯酸殼聚糖(methacrylated chitosan,CH-MA),對(duì)其改性的復(fù)合樹脂進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),10wt%和20wt% CHMA組在37℃的蒸餾水中浸泡2周后,未檢測(cè)到CH單體的釋放,在PH=5.9時(shí),對(duì)S.mutans生物膜的抑制能力仍顯著高于對(duì)照組。原因是CH-MA與樹脂聚合物網(wǎng)絡(luò)間形成了化學(xué)結(jié)合,當(dāng)PH值較低時(shí),CH-MA在細(xì)菌附著到材料表面和進(jìn)一步形成生物膜之前可能發(fā)生了氨基質(zhì)子化。但防齲所需的CH-MA比例降低了樹脂的撓曲強(qiáng)度和硬度,這可能與CH的吸水性有關(guān)[14]。
2.2 有機(jī)抗菌劑 有機(jī)抗菌劑主要包括雙胍類、季銨鹽類等。氯己定(chlorhexidine,CHX)又名洗必泰,系雙胍類陽(yáng)離子表面活性劑,具有廣譜抑菌、殺菌作用。Boaro等[15]以自然界儲(chǔ)量豐富的礦物材料蒙脫石(montmorillonite,MMT)作為載體,制備了CHX/MMT復(fù)合體,當(dāng)添加比例為5wt%和10wt%時(shí),樹脂表面的S.mutans生物膜菌落計(jì)數(shù)(colony forming unit,CFU)較無(wú)填料的對(duì)照組有所降低,撓曲強(qiáng)度間無(wú)顯著性差異,且CHX可持續(xù)釋放,浸泡28天時(shí)總的釋放量約為初始量的10-15%。另有研究表明,MMT/CHX的結(jié)合能顯著降低CHX對(duì)人成纖維細(xì)胞的毒性[16]。這可能歸因于MMT較強(qiáng)的吸附能力。
季銨鹽類是較為特殊的有機(jī)抗菌劑,它能通過(guò)碳碳雙鍵與樹脂成分共聚交聯(lián)固定在材料中,形成非溶出性抗菌樹脂,通過(guò)接觸方式發(fā)揮持續(xù)抗菌作用[17]。Cherchali等[18]合成了含二甲基十六烷基甲基丙烯酰氧乙基碘化銨(DHMAI)的復(fù)合樹脂,研究結(jié)果顯示,7.5wt% DHMAI組樹脂表面S.mutans生物膜的CFU大大降低(~98%),代謝活性減弱(~50%),且聚合轉(zhuǎn)化率較對(duì)照組高,機(jī)械性能也可接受。但是,該類抗菌劑的加入,會(huì)增加樹脂的吸水性、溶解性和吸濕膨脹性,降低樹脂的抗降解能力[19]。
2.3 無(wú)機(jī)抗菌劑 無(wú)機(jī)抗菌劑主要包括金屬和金屬氧化物類,如銀(Ag)、鋅(Zn)、銅(Cu)、二氧化鈦(TiO2)、氧化鋅(ZnO)等,具有抗菌廣譜、效力強(qiáng)、耐高溫以及不易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。介孔二氧化硅(mesoporous silica nanoparticles,MSNs)孔道有序、孔徑單一、比表面積大且吸附性強(qiáng)。Bai等[20]以MSNs為載體,合成了摻Zn的MSNs(Zn-MSNs),當(dāng)樹脂中加入15wt%的Zn-MSNs(約1.38wt%的Zn)時(shí),抗菌率達(dá)100%,且機(jī)械強(qiáng)度顯著提高,Zn2+釋放連續(xù),無(wú)突釋現(xiàn)象。這與MSNs獨(dú)特的結(jié)構(gòu)有關(guān),孔狀結(jié)構(gòu)和大的表面積使Zn更容易析出,且樹脂基質(zhì)能與孔道結(jié)構(gòu)間形成機(jī)械鎖結(jié)。埃洛石納米管是一種廉價(jià)的天然粘土礦物,機(jī)械強(qiáng)度高,用它負(fù)載抗菌劑,復(fù)合樹脂也可獲得優(yōu)異的抗菌活性和力學(xué)性能[21]。
為了延長(zhǎng)復(fù)合樹脂的抗菌活性,也有學(xué)者在納米顆粒表面涂上諸如抗菌素的藥物,如在Cu納米顆粒上涂奧格門汀,其改性復(fù)合樹脂的抗菌能力可維持1個(gè)月,且對(duì)樹脂的理化性能無(wú)不良影響[22]。
牙體硬組織的主要無(wú)機(jī)成分是羥基磷灰石(hydroxyapatite,HA,Ca10(PO4)6(OH)2),正常生理?xiàng)l件下,溶解度較小,但當(dāng)周圍環(huán)境的PH值低于5.5時(shí),可加速其溶解。促礦化劑是一類在酸性環(huán)境中能夠釋放鈣、磷、氟等離子的生物活性填料,一方面可中和酸,另一方面可促進(jìn)牙體硬組織的再礦化。因?yàn)殁}和磷離子是牙體硬組織再礦化的主要離子,而氟離子可取代HA中的羥基形成更耐酸的氟磷灰石。所以,將促礦化劑引入復(fù)合樹脂中是一條有效的防齲途徑。
常見(jiàn)的促礦化劑有磷酸鈣類如HA、無(wú)定形納米磷酸鈣(nanoparticles of amorphous calcium phosphate,NACP),氟化物類以及生物活性玻璃(bioactive glass,BAG)等,將它們添加至復(fù)合樹脂中,可促進(jìn)脫礦牙釉質(zhì)或牙本質(zhì)不同程度的再礦化[23,24]。另有研究證實(shí),BAG和氟離子不僅具有再礦化功能,同時(shí)兼?zhèn)淇咕芰25,26]。Al-Eesa等[27]評(píng)價(jià)了含摻氟生物活性玻璃復(fù)合樹脂的再礦化能力,將其分別在PH為4和7的人工唾液中浸泡28天和84天,結(jié)果顯示,PH為7時(shí),樹脂表層有氟磷灰石形成,但PH為4時(shí)沒(méi)有,原因是樹脂表層的PH值太低。
據(jù)報(bào)道,鈮也能促進(jìn)硬組織的再礦化[28],且可與硅酸鹽間形成穩(wěn)固的化學(xué)結(jié)合[29]。Balbinot等[30]通過(guò)溶膠-凝膠法合成了硅酸鈮(niobium silicate,SiNb),并制備了含50wt% SiNb的實(shí)驗(yàn)樹脂,研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組的礦物沉積量、PH值和細(xì)胞活性均增加,且聚合轉(zhuǎn)化率和機(jī)械性能不受影響。目前SiNb發(fā)揮生物活性的具體機(jī)制尚不清楚,可能與無(wú)定型的SiNb結(jié)構(gòu)有關(guān)。
壓電材料是一類施加機(jī)械載荷可產(chǎn)生電荷的材料。一些壓電材料在超過(guò)1200萬(wàn)次機(jī)械加載/卸載循環(huán)條件下,可持續(xù)產(chǎn)生電荷,假設(shè)每年平均有500k次咀嚼周期,相當(dāng)于24年[31,32]。鈦酸鋇(BaTiO3)是最早被發(fā)現(xiàn)和被醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引用的壓電陶瓷。有研究報(bào)道,BaTiO3具有成骨和抗菌功能[33,34]。Montoya等[35]首次提出將BaTiO3納米顆粒用于牙科復(fù)合樹脂中,研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)樹脂表面形成了厚而致密的磷酸鈣礦物層且生物膜顯著減少(高達(dá)90%)。這歸因于復(fù)合樹脂受到機(jī)械刺激時(shí)表面產(chǎn)生的壓電電荷,一方面可通過(guò)靜電相互作用,吸引電荷相反的礦化離子,促進(jìn)礦化,另一方面可通過(guò)靜電相互作用,排斥細(xì)菌,防止其進(jìn)一步黏附,最終抑制生物膜生長(zhǎng)。此外,還可促進(jìn)附著在材料上的細(xì)菌產(chǎn)生活性氧。
為了進(jìn)一步優(yōu)化防齲性復(fù)合樹脂的性能,除對(duì)各防齲組分進(jìn)行單獨(dú)改性外,還可結(jié)合它們的優(yōu)缺點(diǎn),聯(lián)合應(yīng)用,通過(guò)多重機(jī)制來(lái)發(fā)揮防齲功效。Zhang等[36]將MPC與季銨鹽單體甲基丙烯酸十六烷基二甲銨(dimethylaminohexadecyl methacrylate,DMAHDM)一并摻入至復(fù)合樹脂中,發(fā)現(xiàn)3% MPC+1.5% DMAHDM組的協(xié)同效應(yīng)最佳,經(jīng)180天的水老化試驗(yàn)后,樹脂的抗人唾液生物膜性能、抗蛋白附著及機(jī)械性能依舊良好。Yang等[37]采用囊泡模板法制備了核殼型CHX/ACP納米顆粒,外殼是ACP,研究證明,含CHX/ACP復(fù)合樹脂具有一定的礦化能力,當(dāng)添加量為5wt%時(shí),復(fù)合樹脂即時(shí)的和水老化28天的抗菌率,均超過(guò)了92%。另有研究者將NACP與DMAHDM合用,不僅賦予了復(fù)合樹脂顯著的抗唾液菌斑生物膜性能,而且由于鈣和磷離子的釋放和再充特征,還使其獲得了長(zhǎng)期再礦化的功能[38]。也有學(xué)者開發(fā)了同時(shí)含有MPC、DMAHDM和NACP的復(fù)合樹脂,以期通過(guò)三重防齲機(jī)制來(lái)降低繼發(fā)齲的發(fā)生[39]。
繼發(fā)齲是牙科光固化復(fù)合樹脂臨床上修復(fù)失敗的主要原因,因此,研發(fā)防齲性復(fù)合樹脂具有重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值?;谝酝难芯?,抗附著劑、抗菌劑和促礦化劑均能賦予復(fù)合樹脂良好的防齲性能??垢街蛷?fù)合樹脂是通過(guò)抗附著劑改變樹脂的表面特性,影響蛋白、細(xì)菌的附著和菌斑生物膜的形成;抗菌型復(fù)合樹脂是利用抗菌劑抑制或殺死菌斑生物膜中的細(xì)菌且抗菌劑種類繁多,尤其是與具有增強(qiáng)效果的載體結(jié)合的抗菌劑,除了抗菌還能提高樹脂的力學(xué)性能;再礦化型復(fù)合樹脂是借助促礦化劑釋放礦化所需的鈣、磷、氟離子,中和酸性環(huán)境,在機(jī)械載荷下持續(xù)產(chǎn)生電荷等,促進(jìn)脫礦的牙體硬組織再礦化;而復(fù)合型防齲復(fù)合樹脂可結(jié)合上述復(fù)合樹脂的優(yōu)缺點(diǎn),通過(guò)多種防齲機(jī)制發(fā)揮作用。
盡管目前防齲性復(fù)合樹脂相關(guān)研究頗多,但仍存在以下問(wèn)題:一是防齲性能的長(zhǎng)效性,多數(shù)研究復(fù)合樹脂的老化時(shí)間較短,一般在6個(gè)月以內(nèi);二是性能評(píng)價(jià)并不全面,防齲組分的加入可能會(huì)對(duì)其他性能產(chǎn)生不利影響;三是大多研究以體外實(shí)驗(yàn)為主,并不能真實(shí)地反映口內(nèi)復(fù)雜環(huán)境下復(fù)合樹脂的情況。故未來(lái)仍需對(duì)防齲性復(fù)合樹脂的性能作進(jìn)一步研究及優(yōu)化,探索實(shí)際口腔環(huán)境下防齲性復(fù)合樹脂的長(zhǎng)期應(yīng)用效果。