2型糖尿病并發(fā)高尿酸血癥患者血尿酸與粒淋比、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的相關(guān)性及HUA發(fā)生的因素

姚 翡，郁秋榮，龔 葉，孔穎宏

(江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 常熟 215500)

糖尿病系胰島素缺乏或機(jī)體存在胰島素抵抗而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂疾病，以2型糖尿病居多，作為基礎(chǔ)疾病，其患病率逐年上升，高達(dá)11.2%，若自我管理能力弱、血糖波動(dòng)率大，則會(huì)造成周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥，引發(fā)截肢、白內(nèi)障及心血管疾病等，威脅患者生命安全[1-2]。高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)亦是臨床常見的代謝疾病，主要病因?yàn)槟蛩岷铣蛇^多、腎臟代謝過低等，不僅是痛風(fēng)的主因，而且還與高血壓、肥胖、血脂異常等相關(guān)[3]。研究表明，2型糖尿病發(fā)生HUA的概率高于正常組，且HUA是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其作用機(jī)制較為復(fù)雜，可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗等相關(guān)[4-5]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是常見的細(xì)胞外谷胱甘肽代謝酶，可介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過剩氧自由基，與胰島素抵抗相關(guān)[6]。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是血常規(guī)指標(biāo)，其比值主要應(yīng)用于表征機(jī)體炎癥疾病，而尿酸可通過增加單核細(xì)胞趨勢(shì)蛋白1表達(dá)、降低脂聯(lián)素分泌等參與炎癥反應(yīng)，可能與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和粒淋比相關(guān)[7-8]，現(xiàn)探討2型糖尿病并發(fā)高尿酸血癥患者血尿酸與粒淋比、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的相關(guān)性及HUA發(fā)生的因素，旨在為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月—2020年7月江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科門診及住院的270例2型糖尿病患者，其中男性147例，女性123例。根據(jù)是否合并高尿酸血癥，具體標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[9]，將患者分成僅糖尿病組(n=201)和合并組(n=69)；同時(shí)選擇同期在本院行身體檢查的60名健康志愿者為對(duì)照組。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員審核并批準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，即空腹血糖≥7.0 mmol/L，2 h血糖≥11.1 mmol/L，并存在“多尿、多飲、多食及體重輕”等典型癥狀；②年齡范圍18～75歲；③所有患者均接受常規(guī)抗糖治療；④臨床病例資料齊全、完整；⑤患者及其家屬知情同意本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型等其他類型糖尿??；②合并白血病、腎炎等造成尿酸升高的患者；③近一周內(nèi)服用別嘌醇、利尿劑等影響尿酸代謝的藥物；④合并嚴(yán)重心臟、腎、肺功能衰竭者；⑤合并急性感染、惡性腫瘤等；⑥不配合基線資料采集者。

1.3血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 分別采集患者空腹肘靜脈血約6 mL，應(yīng)用Selectra E全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三組受試者血尿酸、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等指標(biāo)，試劑盒購自上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司，設(shè)備和儀器均經(jīng)過校正合格，試劑盒均在有效期內(nèi)。

1.4臨床特征 收集研究人員自行設(shè)計(jì)調(diào)查問卷收集患者臨床特征，人口學(xué)資料由研究人員以一對(duì)一詢問患者或其家屬等形式獲得；疾病資料、血液學(xué)指標(biāo)等均由雙人復(fù)核采集，內(nèi)容包括性別、年齡、居住地、文化程度、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史等人口學(xué)資料；高血壓、高血脂、高血糖、冠心病、脂肪肝、視網(wǎng)膜病變、下肢血管病變病程等基礎(chǔ)疾病和并發(fā)癥；糖化血紅蛋白、空腹血糖、高敏C反應(yīng)蛋白、收縮壓、舒張壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血肌酐及脂代謝指標(biāo)等血液學(xué)指標(biāo)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，3組及以上行單因素方差分析、SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析應(yīng)用Pearman法；Logistic回歸分析影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組受試者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶比較 3組受試者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；合并組患者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯高于僅糖尿病組和對(duì)照組，僅糖尿病組患者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯高于對(duì)照組CP。見表1。

表1 3組受試者血尿酸、粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶比較Table 1 Comparison of serum uric acid, neutrophil-to-lymphocyte ratio and γ-glutamyl transpeptidase among three groups

2.2相關(guān)性分析 血尿酸與粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.423,0.730,P<0.001)。見圖1，2。

圖1 血尿酸與粒淋比相關(guān)性

圖2 血尿酸與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶相關(guān)性

2.3單因素分析 2組患者在高血壓(χ2=89.708,P<0.001)、高血脂(χ2=7.906,P=0.005)、脂肪肝(χ2=7.614,P=0.006)、視網(wǎng)膜病變(χ2=110.174,P<0.001)、下肢血管病變(χ2=14.110,P<0.001)、冠心病(χ2=35.042,P<0.001)、病程(t=8.242,P<0.001)、糖化血紅蛋白(t=10.697,P<0.001)、空腹血糖(t=10.229,P<0.001)、三酰甘油(t=22.108,P<0.001)、高密度脂蛋白(t=4.488,P<0.001)、低密度脂蛋白(t=2.006,P=0.048)、血肌酐(t=5.691,P<0.001)、舒張壓(t=7.835,P<0.001)等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 單因素分析Table 2 Univariate analysis

2.4Logistic回歸分析 以臨床特征資料為自變量，以是否發(fā)生HUA為因變量，行非條件Logistic回歸分析，表示年齡(OR=1.208,95%CI:1.013～1.441)、病程(OR=1.536,95%CI:1.188～1.985)、糖化血紅蛋白(OR=2.184,95%CI:1.473～3.238)、粒淋比(OR=2.977,95%CI:1.889～4.691)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(OR=1.655,95%CI:1.363～2.010)是發(fā)生HUA的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。 見表3，4。

表3 變量賦值情況Table 3 Variable assignment

表4 Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Result of Logistic regression analysis

3 討 論

HUA是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿酸可促進(jìn)單核細(xì)胞分泌趨化因子，誘發(fā)脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；且脂聯(lián)素是胰島素增敏劑和抗炎因子，尿酸可減少其分泌量；同時(shí)持續(xù)高尿酸造成機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)炎性因子表達(dá)，損害血管內(nèi)皮組織，增加心血管疾病發(fā)生率[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病高胰島素血癥可促進(jìn)尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)和鈉離子重吸收，降低尿酸的正常清除率；此外2型糖尿病患者體內(nèi)亦存在氧化應(yīng)激，而尿酸作為天然的抗氧化劑，其水平會(huì)相應(yīng)增加，二者相互作用，加重病情，形成惡性循環(huán)[13-14]?，F(xiàn)階段2型糖尿病并發(fā)HUA的發(fā)病因素尚未闡明，本研究探討2型糖尿病并發(fā)高尿酸血癥患者血尿酸與粒淋比、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的相關(guān)性及HUA發(fā)生的因素，旨在為臨床降低HUA發(fā)生率、改善病癥及優(yōu)化生活質(zhì)量。

270例2型糖尿病患者中，存在69例HUA患者，發(fā)病率為25.56%，黃伊華等[15]273例2型糖尿病患者中，HUA發(fā)生率高達(dá)82.05%，可能與樣本來源相關(guān)；而李敏敏等[16]研究808例糖尿病患者，HUA發(fā)病率僅為16.46%，與本研究接近。單因素顯示，兩組患者在高血壓、高血脂、脂肪肝、視網(wǎng)膜病變、下肢血管病變、冠心病、病程、糖化血紅蛋白、空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、舒張壓等差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步比較Logistic回歸分析，年齡、病程和糖化血紅蛋白是發(fā)生HUA的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，分析認(rèn)為，年齡是HUA的危險(xiǎn)因素，尤其是女性患者，絕經(jīng)后女性患者雌激素含量明顯降低，影響尿酸的正常清除和代謝，但本研究性別未見顯著性差異，宜擴(kuò)大樣本量，納入多中心樣本，以更加清晰表觀性別對(duì)HUA發(fā)生的影響[17]。2型糖尿病病程越長(zhǎng)，血糖管理效果越差，持續(xù)血糖波動(dòng)性可損傷腎臟功能，誘發(fā)糖尿病腎病，提高尿酸濃度；同時(shí)慢性炎癥和胰島素抵抗又可促進(jìn)血尿酸升高，引起腎血管收縮、腎小管間質(zhì)損傷，進(jìn)而惡化機(jī)體腎功能，造成腎功能衰竭[18]。Donkeng等[19]證實(shí)，糖化血紅蛋白是血紅蛋白與葡萄糖等經(jīng)非酶反應(yīng)的代謝產(chǎn)物，血紅蛋白糖化率與2型糖尿病患者血清尿酸變化有關(guān)，其表達(dá)可排除空腹、口服降糖藥物的影響，系統(tǒng)客觀、定量反映既往8～12周的平均血糖濃度，因而可表征機(jī)體血糖管理狀況，是HUA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是廣泛存在于生物體內(nèi)，一方面與維持抗氧化劑谷胱甘肽濃度相關(guān)；另一方面其介導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高氧自由基，可表征機(jī)體氧化應(yīng)激水平。研究發(fā)現(xiàn)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶可參與氧化應(yīng)激、激活脂源性細(xì)胞因子活性，引發(fā)胰島素抵抗，而胰島素抵抗又可通過腎臟微血管病變、糖代謝異常及腎小管鈉離子和氫離子交換，促進(jìn)HUA的發(fā)展[20]。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值即粒淋比，是臨床常用的生物標(biāo)志物，二者均為白細(xì)胞的主要成分之一，分別在調(diào)控炎癥和免疫機(jī)能方面存在作用。HUA和2型糖尿病均為為經(jīng)典的代謝性疾病，粒淋比與糖尿病和HUA的發(fā)生、發(fā)展密切關(guān)聯(lián)[21]，血尿酸與粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.423、0.730,P<0.001)，且Logistic回歸分析顯示，粒淋比(OR=2.977,95%CI:1.889～4.691)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(OR=1.655,95%CI:1.363～2.010)是發(fā)生HUA的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。針對(duì)上述諸指標(biāo)，臨床需制定適宜的方案，提高患者血糖自我管理意識(shí)，降低血糖波動(dòng)性對(duì)機(jī)體的二次損傷；針對(duì)HUA患者臨床需對(duì)癥治療，控制血糖、降低血尿酸，并監(jiān)測(cè)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和粒淋比水平，及時(shí)調(diào)整治療方案，以改善預(yù)后。

綜上所述，2型糖尿病并發(fā)高酸血癥患者血尿酸與粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶呈正相關(guān)，年齡、病程、糖化血紅蛋白、粒淋比和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是高尿血酸癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。