乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移研究進展

張 磊 張 靜 萬冬桂

1.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

乳腺癌目前已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，積極防治乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展可以有效降低全球癌癥負擔[1]，隨著抗癌新藥的不斷出現(xiàn)，乳腺癌患者生存率在不斷提高，但仍有15%～30%的乳腺癌患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2]。一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移則預后極差，激素受體陰性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）陽性、組織學分級高、從確診乳腺癌到發(fā)生腦轉(zhuǎn)移間隔時間短、確診乳腺癌時年齡＜40 歲均為患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的危險因素[3]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤分為實性和囊性兩類，臨床以實體瘤多見，液化壞死后形成囊性轉(zhuǎn)移瘤較為罕見，且其生物學特性較為特殊，給臨床的診治提出了更高的要求。本文基于文獻對乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移作一綜述，以期引起臨床醫(yī)師的重視，及時采取個性化治療，最大程度改善患者預后。

1 臨床特征

由于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤生長迅速，中心血供較差，當轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生壞死液化后形成的囊性病變體積大于病灶總體積的50%時，即為囊性腦轉(zhuǎn)移瘤，囊腫的形成機制尚不完全清楚，可能與液化壞死后的組織向腫瘤內(nèi)聚集，并以一定形式擴張有關(guān)，也可能與血腦屏障的破壞和隨后的水腫過程有關(guān)。囊性腦轉(zhuǎn)移瘤體積大，腫瘤細胞主要分布在囊壁、瘤體內(nèi)囊液較多是其最重要的特征[4]。乳腺癌囊性病變的發(fā)生率與年齡關(guān)系密切，當診斷為乳腺癌的年齡≤40 歲，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的年齡≤45 歲時，囊性病變的風險增高[5]，故年輕乳腺癌患者應(yīng)高頻率隨訪復查以避免囊性病變的發(fā)生。此外，囊性瘤在顱內(nèi)的分布也有一定的規(guī)律，Ebinu等[6]研究中共納入73 個病例，117 個囊性病灶，結(jié)果顯示常見的轉(zhuǎn)移部位為額葉，其次為頂葉和小腦。國內(nèi)相關(guān)研究也顯示，顱內(nèi)囊性瘤灶分布幕上區(qū)以額葉、頂葉為主，幕下區(qū)以小腦為主[7-8]，與外文文獻報道一致。

2 診斷

乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移瘤所引起的癥狀與實體瘤相似，但因其瘤體更大，故癥狀更為嚴重，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、頭暈、共濟失調(diào)、意識障礙、視覺障礙等，其機制與腦組織受壓和神經(jīng)損傷有關(guān)。對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷主要是依靠CT 和MRI，實體瘤以小瘤體、大水腫為特點，而囊性腦轉(zhuǎn)移瘤有其自身的影像學特點，主要從囊壁、囊液和瘤周水腫3 個方面來判斷分析。囊壁主要分為光滑型、粗糙型和結(jié)節(jié)型[7-8]，其在CT 上的影像學表現(xiàn)會因形態(tài)、厚度的不同以及鈣化或結(jié)節(jié)的存在而呈現(xiàn)等密度或稍高密度影，囊液在CT 上表現(xiàn)為與腦脊液密度相似的影像，而在MRI檢查中，T1 加權(quán)像（T1WI）為低信號，T2 加權(quán)像（T2WI）為高信號，增強掃描一般不會有強化。此外，瘤周水腫呈棕櫚葉樣或者指套樣改變，也是囊性腦轉(zhuǎn)移瘤的重要特征[9-10]。除CT 及MRI 檢查外，也有文獻報道神經(jīng)內(nèi)窺鏡可用于囊性腦腫瘤的檢查，其圖像特點主要為血管呈網(wǎng)狀或蔥皮樣的廣泛增生[11]。依托乳腺癌患者顱腦CT 及MRI 檢查，并結(jié)合相應(yīng)臨床癥狀，囊性轉(zhuǎn)移瘤的診斷可基本明確，但在實際診斷過程中可采用多學科診療模式，因乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者往往病情復雜，以多學科專業(yè)人員為依托可有效整合醫(yī)療資源，為患者提供最佳診斷支持[12]。

3 治療

3.1 手術(shù)

對于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)為傳統(tǒng)的治療手段，但是由于囊性轉(zhuǎn)移瘤病灶較大，內(nèi)有囊液，含有腫瘤細胞的囊壁較薄，一旦術(shù)中破裂，容易造成腫瘤轉(zhuǎn)移和癌性腦膜炎，且乳腺癌患者多為女性，對手術(shù)耐受性差，這些因素都對手術(shù)造成了較大的困難[13]，Okuda 等[14]研發(fā)的一項新技術(shù)可有效改善囊壁切除不完全、手術(shù)難度大的弊端，即在手術(shù)過程中，先將囊腫內(nèi)容物吸出，然后將自體纖維蛋白膠注入囊性瘤灶內(nèi)部，使其整體固化，從而有利于腫塊和囊壁的完整切除。對于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者而言，雖手術(shù)風險和難度受到更多因素的影響，但經(jīng)整體評估后，能耐受手術(shù)者仍應(yīng)首選手術(shù)治療，一方面手術(shù)可以快速減輕患者的臨床癥狀，另一方面，由于36.3%的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者會出現(xiàn)激素受體和Her-2 狀態(tài)的改變[15]，故手術(shù)對于明確腦轉(zhuǎn)移瘤與乳腺原發(fā)腫瘤在受體狀態(tài)及分子亞型上是否一致也具有重要意義。

3.2 全腦放療

全腦放療也是惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)治療手段，即對全部腦實質(zhì)行無差別照射，其有效率達60%[16]。Kim 等[17]回顧性研究表明，將全腦放療作為晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療效果明顯，可以有效提高患者的總生存期（overall survival，OS），然而全腦放療也有較多的副作用，以腦水腫常見，此外還可能出現(xiàn)放射性腦損傷，降低免疫功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[18]，故應(yīng)配合其他治療方式以優(yōu)化最終療效。一般而言，乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移瘤患者并不推薦行全腦放療，因為囊性病變體積較大且對放療不敏感，但一項研究表明經(jīng)全腦放療后的囊性腦轉(zhuǎn)移瘤患者與實體腦轉(zhuǎn)移瘤患者在預后方面沒有太大差異，只是囊性腦轉(zhuǎn)移瘤瘤體縮小速度更慢[19]，故經(jīng)綜合評估后，全腦放療可作為乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者的一種治療選擇。

3.3 立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀

立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀定位精準，副作用少，且考慮到了囊性病變的特點，是目前研究的熱點，因囊性成分對放療無反應(yīng)性，加大放療劑量可能會造成更多并發(fā)癥，而減少劑量又可能達不到治療效果，故先行穿刺引流再行伽馬刀治療，這樣做的主要目的是減少瘤體體積，減輕臨床癥狀，增強伽馬刀療效，可作為乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者治療的優(yōu)先選擇。Higuchi等[20]研究顯示立體定向穿刺結(jié)合伽馬刀的治療模式是治療囊性轉(zhuǎn)移瘤的有效方法，治療結(jié)束后患者總體腫瘤控制率達76%，其中7 例乳腺癌患者平均OS達15 個月。鄭宏偉等[21]研究顯示，以立體定向穿刺結(jié)合伽馬刀為治療手段治療囊性腦轉(zhuǎn)移瘤，可以有效提高患者的中位生存時間和2 年生存率，且患者癥狀的總緩解率可達85.11%。賀選等[22]單用伽馬刀治療顱內(nèi)囊變性轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)現(xiàn)其療效與治療實體瘤相似，患者中位生存時間可達15.3 個月，表明單用伽馬刀治療囊性轉(zhuǎn)移瘤患者也可獲益。此外，也有研究顯示伽馬刀主要適用于瘤體較小的病灶，且出現(xiàn)劑量相關(guān)性的副作用較多，而射波刀患者耐受性好，更適合于病灶較大的囊性轉(zhuǎn)移瘤患者[23]。臨床中，對于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者可優(yōu)先選用立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀的治療方案，若病灶所在部位難以穿刺，可單行伽馬刀治療，若患者耐受性差、瘤灶體積大，也可考慮射波刀治療。

3.4 內(nèi)科治療

由于血腦屏障和血腦腫瘤屏障的存在會阻礙化療及靶向藥物作用的發(fā)揮[24]，進而影響內(nèi)科治療方案的制訂，但隨著針對乳腺癌靶向和免疫治療相關(guān)藥物的出現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移患者的預后已得到較大改善，當患者不能耐受放療、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目較多、瘤體顱內(nèi)位置較深難以手術(shù)者應(yīng)積極進行全身治療。文獻報道[13]囊性腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方案為尼莫司汀配合長春新堿或甲氨蝶呤、阿糖胞苷聯(lián)合地塞米松，替莫唑胺也可供選擇，化療藥物配合Ommaya 囊置入術(shù)行囊內(nèi)化療可提高客觀有效率及患者耐受性[25]。對于乳腺癌患者來說，囊性腦轉(zhuǎn)移臨床相對少見，缺乏相關(guān)臨床研究，治療方面可參照實體瘤，即以分子分型為基礎(chǔ)，相應(yīng)地選用靶向、化療、內(nèi)分泌治療等。研究顯示Her-2 陽性的乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高[26]，相應(yīng)的囊性病變風險也增高，曲妥珠單抗可以有效治療Her-2 陽性乳腺癌，但其在顱內(nèi)的作用尚不清楚，而拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可能是更好的選擇[27]。也有研究顯示吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療Her-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總有效率和無進展生存時間均優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱[28]。三陰性乳腺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的風險也很高[29]，且由于侵襲性強，瘤灶易缺血而易發(fā)生囊性病變，常規(guī)化療對其療效有限，但He 等[30]開發(fā)的一種血腦屏障穿透性兩親聚合物-脂質(zhì)納米粒子系統(tǒng)，能夠有效遞送化療藥物至腦內(nèi)，提高化療藥物濃度來治療三陰性乳腺癌顱內(nèi)病灶。此外，阿替利珠單抗、帕博利珠單抗等免疫檢查點抑制劑也展現(xiàn)出良好的治療前景[31]。激素受體陽性、Her-2 陰性的患者一般不會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，除常規(guī)內(nèi)分泌治療外，可聯(lián)合應(yīng)用CKD4/6 抑制劑，其顱內(nèi)臨床受益率可達25%，平均無進展生存期為4.4 個月[32]。此外，與實體轉(zhuǎn)移瘤相同，囊性轉(zhuǎn)移瘤也為富血供腫瘤，血管內(nèi)皮生長因子往往高表達，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑的治療方案對各亞型乳腺癌顱內(nèi)病灶均有較好的反應(yīng)性[33]。對于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)以分子分型為基礎(chǔ)制訂不同的治療方案，但由于該病內(nèi)科治療難度較大，同時臨床缺乏相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)，對于多線治療仍失敗的患者可考慮姑息治療或參加新藥臨床研究。

4 預后

有研究顯示發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的預后與乳腺癌分子分型有關(guān)，三陰性乳腺癌患者中位OS 為3.2 個月；Her-2 陰性的luminal B 型患者中位OS 為3.9 個月；luminal A 型患者中位OS 為7.1 個月；Her-2過表達型患者中位OS 為12.1 個月；Her-2 陽性的luminal B 型患者中位OS 為15.4 個月[34]。而乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者不論分子亞型如何，預后均很差，若不加用任何干預措施，其中位生存期僅為1～3 個月，而經(jīng)積極治療后，2 年生存率也僅為26.2%，這可能與囊性病灶體積較大有顯著關(guān)系[35-36]。由于乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移患者較實體腦轉(zhuǎn)移患者預后更差，臨床醫(yī)師應(yīng)指導患者積極隨訪復查，一旦發(fā)現(xiàn)問題及時干預可一定程度上改善預后。

5 小結(jié)

乳腺癌囊性腦轉(zhuǎn)移臨床少見，但其腫瘤病灶常進展較快，相比實性轉(zhuǎn)移瘤預后更差，而且一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則已發(fā)展到晚期，故應(yīng)引起足夠重視。對于三陰性或Her-2 陽性的高復發(fā)風險的乳腺癌患者應(yīng)每半年至一年行頭顱CT 或MRI 檢查，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療。鑒于囊性腦轉(zhuǎn)移瘤的特殊性，應(yīng)優(yōu)先選擇手術(shù)或立體定向穿刺聯(lián)合伽馬刀的治療方案，以最大程度控制病灶進展，難以手術(shù)或放射治療的患者應(yīng)積極進行全身治療，并結(jié)合患者情況制訂個體化方案，以最大可能延長患者生存期，改善生活質(zhì)量。