周紅文，孟卓賢

前言

代謝性疾病的遺傳基礎(chǔ)與分子診治

周紅文1，孟卓賢2

1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210029 2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，杭州 310058

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，以肥胖、糖尿病、脂肪肝等為代表的代謝性疾病發(fā)病率日益增高，嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量，造成了巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。代謝相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究越來越受到重視，成為了當(dāng)前生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。代謝性疾病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的。近年來，隨著基因組、轉(zhuǎn)錄組和代謝物組學(xué)等高通量測序技術(shù)和基因功能研究方法的快速發(fā)展和成熟，一系列新的代謝性疾病相關(guān)遺傳突變在臨床實(shí)踐中被發(fā)現(xiàn)和研究，一些在組織細(xì)胞的代謝調(diào)控中起關(guān)鍵作用的新基因和新通路被挖掘和深入研究，大大加深了人們對代謝性疾病及其并發(fā)癥的認(rèn)識，為相關(guān)疾病的診治方法提供了有力支持。《遺傳》為此特別策劃組織了“代謝性疾病的遺傳基礎(chǔ)與分子診治”?？?，旨在梳理和總結(jié)國內(nèi)外代謝性疾病相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究和診療方面的最新進(jìn)展和成果，普及代謝相關(guān)技術(shù)方法，發(fā)掘新的研究方向和熱點(diǎn)，促進(jìn)基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的對話交流，承前啟后，繼往開來，進(jìn)一步推進(jìn)我國代謝性疾病相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化的穩(wěn)步發(fā)展，造福人類健康。

糖尿病是由胰島素分泌不足和/或胰島素作用缺陷引起的以高血糖為特征的一類代謝性疾病，已成為威脅全球人類健康的重大疾病之一。來自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心和中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所的張麗雯等[1]在《糖尿病領(lǐng)域研發(fā)態(tài)勢分析》一文中從論文、專利、藥物、產(chǎn)業(yè)發(fā)展等方面分析了糖尿病領(lǐng)域國內(nèi)外研發(fā)態(tài)勢，為我國糖尿病領(lǐng)域研究及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供決策參考。我國在糖尿病研究和技術(shù)開發(fā)方面擁有一定的實(shí)力，穩(wěn)步前進(jìn)，未來需要采取措施加強(qiáng)研究成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)品開發(fā)，以滿足我國龐大的糖尿病診療與管理需求。

隨著分子生物學(xué)理論和技術(shù)的飛速發(fā)展，人類基因組計(jì)劃取得突破性成就，人們認(rèn)識和診斷遺傳性疾病具備更加有效的手段和方法。研究遺傳性疾病的致病基因DNA序列、基因轉(zhuǎn)錄或蛋白翻譯的異常及其潛在致病機(jī)理，使遺傳性疾病的基因診斷走出實(shí)驗(yàn)室，轉(zhuǎn)化為常規(guī)的臨床診斷項(xiàng)目，成為臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐的一個重要組成部分，為相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。近年來，我國臨床專家除了不斷提升常見代謝性的診治水平之外，也十分重視臨床上罕見代謝性疾病的研究和精準(zhǔn)診治。一方面，臨床專家對一些罕見遺傳代謝性疾病的國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。比如，南京醫(yī)科大學(xué)的王心緣等[2]在《Prader-Willi綜合征下丘腦功能障礙的遺傳機(jī)制的研究進(jìn)展》一文中以PWS“基因型–下丘腦功能障礙表型”之間的關(guān)聯(lián)為重點(diǎn)，總結(jié)了15q11～q13區(qū)域基因與PWS患者過度攝食和肥胖、性腺發(fā)育不良、睡眠呼吸障礙、生長發(fā)育遲緩等表型相關(guān)的研究進(jìn)展，旨在加深對PWS 遺傳機(jī)制的理解，探討潛在的PWS藥物靶點(diǎn)的可能性。來自北京協(xié)和醫(yī)院的肖誠等[3]在《基因突變相關(guān)脂肪萎縮綜合征的研究進(jìn)展》一文中總結(jié)了目前已報(bào)道的可引起脂肪萎縮綜合征的突變位點(diǎn)，及該突變位點(diǎn)導(dǎo)致的代謝并發(fā)癥、心血管異常、性腺軸紊亂、肌病、腎臟異常等多種臨床表現(xiàn)，闡述了LMNA基因致病性突變位點(diǎn)可能的致病機(jī)制及疾病診療方法，以期為該疾病的基礎(chǔ)研究和臨床診治提供參考。另一方面，在臨床實(shí)踐中，我國臨床專家們也十分重視遺傳突變引起的罕見代謝病的研究，發(fā)現(xiàn)了一系列新的突變位點(diǎn)和作用機(jī)制，涌現(xiàn)出了一批重要科研成果，為相關(guān)疾病的診療提供新的分子基礎(chǔ)。比如，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的葉靜雅等[4]在《基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致先天性全身性脂肪萎縮的分子機(jī)制研究》一文中針對1例先天性全身性脂肪萎縮(congenital generalized lipody-strophy, CGL)患者及其家系進(jìn)行臨床及致病基因突變位點(diǎn)的分子機(jī)制研究，同時綜述國內(nèi)外既往文獻(xiàn)中報(bào)道的基因突變位點(diǎn)，豐富了CGL的臨床表型譜和致病基因突變譜，有助于提高臨床醫(yī)生對CGL的臨床診治和致病機(jī)制的理解。來自山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院的王姍姍等[5]在《特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥與基因變異研究》一文中分析了1例特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathic hypogona-do-tropic hypogonadism, IHH)散發(fā)病例的臨床資料，擴(kuò)展了IHH致病基因譜，為探究IHH的致病機(jī)制提供了新的方向，并為該類疾病的臨床精準(zhǔn)診療提供了借鑒和參考。來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的沈艷婷等[6]在《一例基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致Bardet-Biedl綜合征的診斷和基因檢測分析》一文中報(bào)告了基因的兩個新的突變位點(diǎn)(c.188delC，p.T63fs和c.1993_1995del，p.665_665del)，為Bardet- Biedl綜合征的研究提供了新的遺傳資源，同時該病例還展示了患者從出生到成人期間的整個疾病發(fā)展過程，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地理解該疾病。來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的余佳瑜等[7]在《一例以皮膚色素沉著為唯一臨床表型的X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥的診療和基因檢測分析》一文中報(bào)道了1例以皮膚色素沉著為唯一臨床表現(xiàn)的X-ALD病例，對患者及其家系進(jìn)行全外顯子組基因測序，明確患者基因1號外顯子發(fā)生c.521A>C半合子變異，并建議對僅有皮膚色素沉著繼而出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的男性患兒都應(yīng)盡早進(jìn)行基因檢測，以及時確診X-ALD，避免漏診、誤診。

糖代謝異常的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。近年來，對于遺傳性因素導(dǎo)致的糖代謝紊亂引起了人們的關(guān)注。北京協(xié)和醫(yī)院的賈覺睿智等[8]的《二例基因突變致先天性高胰島素性低血糖癥的診療和基因檢測分析》、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的蔣琬姿等[9]的《一例基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致糖原累積癥V型的診斷和基因檢測分析》、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的沈敏等[10]的《一例胰腺纖維鈣化性糖尿病的診療和基因檢測分析》和南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院的楊慧杰等[11]的《一例基因復(fù)合雜合突變所致的Alstrom綜合征的診療和基因檢測分析》等四個研究分別介紹了葡萄糖激酶型高胰島素血癥(GCK-CHI)、糖原累積癥V型、胰腺纖維鈣化性糖尿病(fibrocal-culous pancreatic diabetes, FCPD)和Alstrom綜合征引起不同類型的糖代謝障礙的案例，強(qiáng)調(diào)了基因檢測在糖代謝異常性疾病診斷中的重要性，有助于提高臨床醫(yī)生對該類疾病的鑒別診斷能力，為遺傳相關(guān)疾病的精準(zhǔn)治療提供了科學(xué)根據(jù)與手段，為遺傳因素導(dǎo)致的糖代謝異常性疾病后續(xù)致病機(jī)制的深入研究與藥物干預(yù)靶點(diǎn)的篩選充實(shí)了臨床資料。

下丘腦–垂體–腎上腺軸和下丘腦–垂體–性腺軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和多種生命活動的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。遺傳因素導(dǎo)致該系統(tǒng)的損傷會引起一系列神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝功能紊亂。深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院的孫致連等[12]的《一例家族性醛固酮增多癥Ⅱ型合并基因突變的診療及基因檢測分析》、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院的宋青青等[13]的《一例基因突變導(dǎo)致11β-羥化酶缺乏癥的診療和基因檢測分析》和華中科技大學(xué)的王思琪等[14]的《一例基因缺失所致的Waardenburg綜合征2型合并低促性腺激素性性腺功能減退癥的診斷和基因檢測分析》等三個研究分別報(bào)道了家族性醛固酮增多癥Ⅱ型、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥和Waardenburg綜合征的案例，探究了遺傳因素導(dǎo)致的腎上腺或性腺功能紊亂的發(fā)病機(jī)制，介紹了病因和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)，并建議對于臨床難以明確病因的原發(fā)性醛固酮增多癥或者低促性腺激素性性腺功能減退癥應(yīng)盡早進(jìn)行基因測序，從而便于鑒別診斷，精準(zhǔn)治療，改善預(yù)后。此外，來自南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的吳丹丹等[15]在《一例基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型的遺傳學(xué)分析》一文中報(bào)道了國內(nèi)首例顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型(mandibuloacral dysplasia type B, MADB)患者全外顯子組家系測序結(jié)果，案例的報(bào)道擴(kuò)充了MADB的臨床表型，提高了臨床醫(yī)師對MADB疾病的認(rèn)識，為基因突變與相關(guān)疾病之間因果關(guān)系的理解提供了基礎(chǔ)。

臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)新的遺傳突變，建立了該突變與臨床癥狀和預(yù)后的相關(guān)性，需要進(jìn)一步通過基礎(chǔ)研究對其潛在的因果關(guān)系進(jìn)行深入研究。利用模式動物、原代組織和培養(yǎng)細(xì)胞等多種模型，在整體、細(xì)胞和分子水平解析代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制，有助于發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)靶點(diǎn)，開發(fā)新的診療方法。近年來，代謝性疾病相關(guān)基礎(chǔ)研究取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，系統(tǒng)地總結(jié)相關(guān)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，對進(jìn)一步有針對性地深入研究至關(guān)重要。全身多個組織器官，如胰島、肌肉、肝臟、脂肪，參與了代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。已知在2型糖尿病發(fā)病過程中，胰島β細(xì)胞經(jīng)歷從代償?shù)绞Т鷥數(shù)膭討B(tài)變化。來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的呂承安等[16]在題為《2型糖尿病進(jìn)程中胰島β細(xì)胞功能變化的分子機(jī)制》的綜述中系統(tǒng)闡述了代謝應(yīng)激反應(yīng)，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和炎癥在2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能調(diào)控和損傷中的作用和機(jī)制，為2型糖尿病的精準(zhǔn)診斷和臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。肝臟作為人體內(nèi)一個重要的代謝器官，在調(diào)節(jié)全身葡萄糖和脂質(zhì)代謝等許多生理過程中起關(guān)鍵作用。近年來的大量研究表明，肝臟可以合成和分泌多種生物信號分子以自分泌和或旁分泌的方式調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝過程。靶向干預(yù)肝臟分泌因子的表達(dá)和功能可能是代謝性疾病的預(yù)防、診斷和治療的重要手段。然而，目前肝臟分泌因子與代謝穩(wěn)態(tài)之間的互作機(jī)制仍不明確。來自中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的梁佳琦等[17]在《肝臟分泌因子與代謝性疾病》一文中對不同肝臟分泌因子與代謝性疾病的關(guān)系展開論述，以期為治療代謝性疾病提供新的策略和參考。棕色和米色脂肪組織的激活可以增加葡萄糖、脂肪酸等底物的消耗，調(diào)節(jié)全身的能量平衡，改善肥胖病、2型糖尿病等代謝性疾病。研究產(chǎn)熱脂肪組織的調(diào)控機(jī)制，將為代謝性疾病的防治提供新策略。已有的研究表明表觀遺傳修飾在脂肪組織的分化和產(chǎn)熱等方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用。來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院的趙清雯等[18]在《表觀遺傳修飾對脂肪組織產(chǎn)熱的調(diào)控進(jìn)展》一文中從DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA等方面，綜述了表觀遺傳修飾在脂肪組織的分化和產(chǎn)熱等方面的調(diào)控作用，為深入研究脂肪組織的激活提供新思路。非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)與肥胖癥和2型糖尿病密切相關(guān)，是代謝綜合征的重要組成部分。由于NAFLD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前尚無針對性的藥物治療。溶質(zhì)載體(solute carrier, SLC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與多種代謝性疾病有關(guān)，在肝臟中具有豐富表達(dá)，參與多種營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)營養(yǎng)供應(yīng)、代謝轉(zhuǎn)換、能量平衡和氧化應(yīng)激等，調(diào)控肝臟生理功能。尤為重要的是，其中部分SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體已經(jīng)成為藥物開發(fā)的新靶標(biāo)。來自中國藥科大學(xué)的湯志全等[19]《溶質(zhì)載體SLC家族在非酒精性脂肪性肝病中的研究進(jìn)展》一文中重點(diǎn)闡述SLC在營養(yǎng)物質(zhì)和肝臟代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用及其與NAFLD的相關(guān)性，并揭示SLC作為NAFLD新藥研發(fā)潛在靶標(biāo)的可能性，以期為治療NAFLD提供新的選擇。

代謝相關(guān)基礎(chǔ)研究離不開重要實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺的搭建、新技術(shù)的推廣應(yīng)用和組織細(xì)胞特異性工具小鼠模型的構(gòu)建。葡萄糖鉗夾技術(shù)是評估胰島素敏感性及胰島功能的金標(biāo)準(zhǔn)，主要包括高胰島素正糖鉗夾、高糖鉗夾、高胰島素低糖鉗夾等類型。來自南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的龔穎蕓等[20]在《小鼠葡萄糖鉗夾技術(shù)方法的建立與操作》一文中闡述了小鼠葡萄糖鉗夾技術(shù)方法的建立及具體操作過程，包括器械耗材的準(zhǔn)備、手術(shù)操作、鉗夾過程及注意事項(xiàng)，為實(shí)驗(yàn)室搭建各類小鼠葡萄糖鉗夾技術(shù)平臺提供了重要參考。在全基因組水平解析蛋白質(zhì)和 DNA互作圖譜，不僅可以明確轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合區(qū)域，而且可以利用針對特定組蛋白修飾的抗體分析不同組蛋白修飾發(fā)生的位置，全面了解局部染色質(zhì)的開放狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活性，是表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究的重要技術(shù)方法。相較于傳統(tǒng)的染色質(zhì)免疫沉淀高通量測序(ChIP-seq)技術(shù)，最新的CUT&Tag技術(shù)具有信噪比高、可重復(fù)性好、實(shí)驗(yàn)周期短、細(xì)胞投入量低等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在干細(xì)胞、免疫和代謝相關(guān)研究中體現(xiàn)了絕對的優(yōu)勢。來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的張子寅等[21]在《CUT&Tag技術(shù)在代謝組織細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)操作》一文中對在代謝組織細(xì)胞中進(jìn)行CUT&Tag實(shí)驗(yàn)的具體操作步驟進(jìn)行了詳細(xì)描述，不僅提供實(shí)驗(yàn)相關(guān)試劑的具體配置方法，而且以小鼠原代胰島細(xì)胞為例介紹了實(shí)驗(yàn)的具體流程、質(zhì)控要點(diǎn)和結(jié)果展示方法，希望為代謝領(lǐng)域尤其是數(shù)量較少的組織細(xì)胞樣本的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和表觀遺傳學(xué)相關(guān)研究提供幫助。脂肪組織是發(fā)揮能量儲存與內(nèi)分泌功能的重要代謝組織。脂肪細(xì)胞的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)與病理生理功能是重要的研究方向。目前通常用脂聯(lián)素(Adiponectin)基因啟動的Cre(Adipoq-Cre)工具小鼠研究成熟脂肪細(xì)胞的生理功能，但缺乏瘦素(Leptin)基因啟動的Cre(Lep-Cre)工具小鼠以追蹤Leptin陽性脂肪細(xì)胞的發(fā)育與穩(wěn)態(tài)。為此，來自陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科和代謝生物鐘與心血管病中心的曾帆等[22]在《瘦素基因啟動的新型脂肪細(xì)胞表達(dá) Cre 工具小鼠的構(gòu)建》一文中通過CRISPR-Cas9 技術(shù)編輯小鼠基因，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源基因啟動的Cre表達(dá)(Lep-Cre)，從而為深入研究Leptin陽性亞型脂肪細(xì)胞的發(fā)育與功能提供新工具。

總之，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究技術(shù)的迅速發(fā)展對生物醫(yī)學(xué)研究的范式產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，大大加速了代謝性疾病的基礎(chǔ)和臨床研究，為代謝性疾病特別是罕見病的新藥研發(fā)和臨床診療帶來了新的希望。同時，細(xì)胞能量代謝也是細(xì)胞最基本的生命活動，對機(jī)體多種生理功能和疾病的發(fā)生發(fā)展都至關(guān)重要。因此，代謝性疾病相關(guān)研究的快速發(fā)展和突破也將有力推動其他生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化，為人類生命健康保駕護(hù)航。

限于期刊容量，本期(2022年第10期)率先推出本次?？?4篇文章，以饗讀者。其他文章將在《遺傳》第11和12期陸續(xù)刊出，歡迎讀者關(guān)注！

[1] Zhang LW, Ruan MH, Liu JL, He CH, Yu JR. Progress on research and development in diabetes mellitus., 2022, 44(10): 824–839.

張麗雯, 阮梅花, 劉加蘭, 賀彩紅, 于建榮. 糖尿病領(lǐng)域研發(fā)態(tài)勢分析. 遺傳, 2022, 44(10): 824–839.

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余佳瑜, 陳婷, 王智華, 鄭涓, 曾天舒. 一例以皮膚色素沉著為唯一臨床表現(xiàn)的 X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的診療和基因檢測分析. 遺傳, 2022, 44(10): 983–989.

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2022-10-04

周紅文，博士，主任醫(yī)師/教授，研究方向：肥胖及糖脂代謝疾病。E-mail: drhongwenzhou@njmu.edu.cn

孟卓賢，博士，研究員，研究方向：糖尿病的發(fā)病機(jī)制和治療。E-mail: zxmeng@zju.edu.cn

10.16288/j.yczz.22-312