近日，中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團隊與精準醫(yī)學研究院林水賓教授團隊的合作研究成果“Targeting tumor-intrinsic N7-methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy”發(fā)表于英國胃腸病學會會刊、胃腸領域頂級期刊Gut雜志（IF=31.79），該研究闡明了肝內(nèi)膽管癌（ICC）微環(huán)境中多核型髓源抑制性細胞（PMN-MDSC）募集的分子調(diào)控機制，為改善ICC抗PD-1耐藥提供了聯(lián)合治療新策略。

78%的ICC患者在首次診斷時即為晚期，治療手段有限。免疫檢查點抑制劑開辟了晚期腫瘤治療的新模式，但ICC對免疫檢查點抑制劑的應答率明顯低于其他實體腫瘤，其潛在機制尚不清楚。

免疫微環(huán)境與腫瘤的進展以及免疫治療的響應密切相關，匡銘教授團隊和林水賓教授團隊基于中山大學附屬第一醫(yī)院肝癌標本庫，發(fā)現(xiàn)晚期膽管癌中PMN-MDSC浸潤顯著增加，且tRNA m7G修飾酶METTL1與PMN-MDSC的浸潤密切相關。基因工程鼠等多種體內(nèi)模型揭示METTL1通過促進腫瘤PMN-MDSC的募集，促進ICC進展。通過tRNA還原和剪切測序、多聚核糖體相關的mRNA測序，團隊進一步發(fā)現(xiàn)METTL1選擇性調(diào)控趨化因子人CXCL8和Cxcl5的翻譯，阻斷趨化因子受體或敲除METTL1可顯著改善ICC抗PD-1治療的效果。

匡銘教授與林水賓教授長期合作探究肝癌mRNA的異常翻譯調(diào)控作用，既往研究成果揭示了mRNA異常翻譯對肝癌發(fā)生發(fā)展的關鍵作用并于Molecular Cell等雜志發(fā)表多篇合作論文?，F(xiàn)從免疫新視角首次揭示趨化因子在mRNA翻譯層面被異常調(diào)控的新機制，為改善ICC抗PD-1治療療效提供聯(lián)合新策略。

該論文第一作者是中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授的在讀博士生劉海寧、博士后曾雪貞和在讀博士生任旭鑫?？镢懡淌诤土炙e教授為共同通訊作者。