蠕形螨瞼緣炎發(fā)病機制的研究進展

侯小玉，秦亞麗，農(nóng)璐琪，金明

蠕形螨瞼緣炎是蠕形螨感染瞼緣所致的慢性炎性反應疾病，主要累及瞼緣皮膚、睫毛毛囊、腺體以及瞼板腺，以眼癢、眼干、異物感、瞼緣充血、鱗屑及睫毛根部袖套狀分泌物等為典型臨床表現(xiàn)，嚴重者可引起結(jié)膜及角膜并發(fā)癥[1]。與瞼緣炎相關的蠕形螨是一種永久性寄生螨類，廣泛存在于人類和其他哺乳動物體表。寄生在人體的蠕形螨有2 種，即毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨。在眼部，毛囊蠕形螨主要寄生在睫毛毛囊；皮脂蠕形螨主要寄生在眼瞼相關的皮脂腺和瞼板腺[2]。蠕形螨與宿主可處于共棲狀態(tài)，但當出現(xiàn)某些因素，如皮脂分泌異?；蛉梭w免疫功能紊亂時，二者共棲條件遭到破壞，進而可能引起蠕形螨感染。1 項流行病學研究[3]報道，瞼緣炎患者中蠕形螨檢出率為80.36%。健康人眼部也存在蠕形螨，但蠕形螨的檢出率明顯低于瞼緣炎患者。BIERNAT 等[4]報道，健康人群眼部蠕形螨檢出率為24.30%。目前，蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病機制尚不明確，但隨著國內(nèi)外對蠕形螨相關臨床流行病學的調(diào)查以及致病機制研究的不斷深入，多數(shù)專家學者更傾向于蠕形螨具有條件致病性這一理論，即合并微生物感染及其引起的免疫反應等因素可能共同參與了蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病過程。本文對蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病機制研究進展總結(jié)如下。

1 蠕形螨引起物理化學損傷

1.1 蠕形螨破壞眼瞼結(jié)構(gòu)

蠕形螨借助銳利的螯肢、足爪等在眼瞼毛囊和腺體內(nèi)活動，以眼瞼上皮細胞和皮脂等為主要食物。位于蠕形螨腭體的螯肢呈針刺狀，可以刺吸、切割食物[5]。毛囊蠕形螨主要寄生在毛囊底部，與前部瞼緣炎關系密切。毛囊蠕形螨可對毛囊皮脂腺單位結(jié)構(gòu)造成直接的物理損傷，進而刺激組織異常修復，導致上皮增生和反應性角化過度，影響睫毛的生長[6]。寄生在瞼板腺的皮脂蠕形螨主要引起后部瞼緣炎。皮脂蠕形螨蟲體及其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物機械阻塞瞼板腺腺管和開口，可引起腺管內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運阻力增加，瞼板腺開口堵塞，瞼板腺功能紊亂，使得病情進一步發(fā)展，可出現(xiàn)瞼板腺腺管擴張，最終可導致瞼酯生成和排出受阻，引起淚膜脂質(zhì)層的異常[7]。CHENG等[8]用活體共焦顯微鏡觀察瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）患者的瞼板腺，發(fā)現(xiàn)與蠕形螨陰性MGD 組相比，蠕形螨陽性MGD 組瞼板腺的腺泡直徑擴大，腺泡密度降低，單位面積瞼板腺的數(shù)量減少，并發(fā)現(xiàn)蠕形螨對上述瞼板腺超微結(jié)構(gòu)損傷程度與蟲體數(shù)量有關。健康人也可以檢出蠕形螨，但是沒有任何眼部癥狀及體征，這提示，機械物理的損傷并不是蠕形螨導致眼部疾病的唯一途徑，其他機制在蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病過程中，也起到重要作用。

1.2 蠕形螨影響瞼酯代謝

蠕形螨分泌的脂肪酶可能會影響瞼酯的代謝[9]。馮玉新[10]采用酶組織化學染色觀察到蠕形螨體內(nèi)除了含有大量的糖原、酯類外，還含有豐富的活性脂肪酶。蠕形螨體內(nèi)存在的脂肪酶，不僅可以消化食物中脂類，也可以被釋放于體外，水解周圍環(huán)境中的脂類[11]。蠕形螨體內(nèi)脂肪酶有助于其對食物的消化，分泌到外界環(huán)境的脂肪酶則會影響宿主脂類的代謝并對眼部產(chǎn)生一定刺激[12]。瞼酯含有豐富的脂類，是蠕形螨最主要的食物來源。蠕形螨攝取、消耗瞼酯以及分泌脂肪酶對瞼酯的成分產(chǎn)生影響，最直接的影響是會改變淚膜中脂質(zhì)的成分和含量[13]。

2 蠕形螨是微生物的載體

正常眼表微生物群由細菌、真菌和病毒組成，它們在維持眼表生理功能正常方面起著關鍵作用，局部微生物群落的失調(diào)可導致眼表疾病的發(fā)生[14]。蠕形螨的外表面存在許多溝紋和縫隙結(jié)構(gòu)，有利于微生物的附著，在其進出毛囊、皮脂腺時可攜帶大量微生物。蠕形螨的存在可能對原有的眼表微生物群的穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響，甚至可能引起微生物的繼發(fā)感染[15]。以蠕形螨為載體，進入皮脂含量充足的毛囊、皮脂腺后，部分細菌、真菌開始異常繁殖，成為優(yōu)勢菌種，維持眼表穩(wěn)態(tài)的正常微生物群落被破壞，因而導致感染。因此，蠕形螨及其所運載的微生物可能共同參與蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病過程。

2.1 蠕形螨與細菌

在眼部，蠕形螨感染可以作為一種獨立的致病因素[16]。但在大多數(shù)眼部蠕形螨病的患者中，蠕形螨感染的同時常伴有細菌的感染[15]。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，與眼部蠕形螨感染有關的細菌主要有蔬菜芽孢桿菌、痤瘡丙酸桿菌、葡萄球菌等。

蔬菜芽孢桿菌是一種革蘭氏陰性內(nèi)生孢子細菌，可作為共生菌在蠕形螨腸道中生長，并由蠕形螨排泄到人體[17]。SZKARADKIEWICZ 等[18]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)嚴重的蠕形螨性瞼緣炎患者常伴隨著蔬菜芽孢桿菌的感染，并認為這種細菌在瞼緣炎的發(fā)病機制中與蠕形螨有共同致病作用。痤瘡丙酸桿菌是人皮膚上的優(yōu)勢菌群，主要棲居于毛囊、皮脂腺內(nèi)，是引起痤瘡的病原菌。ZHU 等[3]對蠕形螨性瞼緣炎患者的睫毛、瞼緣標本進行細菌培養(yǎng)，結(jié)果顯示，與健康人相比較，毛囊蠕形螨感染者的睫毛菌落中痤瘡丙酸桿菌明顯增多，提示蠕形螨性瞼緣炎與痤瘡丙酸桿菌感染有關。細菌也可以通過分泌脂肪酶影響脂類的代謝[12]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌能夠通過脂肪酶將皮脂腺甘油三酯代謝成皮膚表面的游離脂肪酸。葡萄球菌在蠕形螨蟲體表面可檢測到，葡萄球菌同樣也可以產(chǎn)生脂肪酶[20]。蠕形螨和細菌分泌的脂肪酶與瞼酯的代謝關系仍需進一步的研究來闡釋。

2.2 蠕形螨與真菌

真菌也可能參與了蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病過程。馬拉色菌是人體皮膚的常駐菌，也是正常眼表的真菌菌落之一[21]。有觀點[22]認為，馬拉色菌與脂溢性瞼緣炎有關，它能夠通過分泌脂肪酶分解脂類，損傷皮膚屏障并產(chǎn)生不飽和脂肪酸刺激皮膚產(chǎn)生炎癥反應。馬拉色菌嗜脂和分泌脂肪酶的特性與脂肪酸合成酶基因的缺失有關[23]。因此，脂肪酶可能是馬拉色菌致病的關鍵因素。馬拉色球菌和蠕形螨都有嗜脂性，都可以分泌脂肪酶，也都與脂溢性皮炎有關，這些共性提示，馬拉色菌可能與蠕形螨感染有關。但目前未見有相關研究發(fā)表，蠕形螨與馬拉色菌等真菌的關系值得進一步的研究。

瞼酯對維持眼表健康有著重要作用，其中最重要的功能是防止淚液蒸發(fā)，增加淚膜穩(wěn)定性[24]。蠕形螨和其攜帶的微生物都可以分泌脂肪酶，這些脂肪酶可分解瞼酯，進而導致淚膜脂質(zhì)層發(fā)生改變，引起淚膜的穩(wěn)定性下降，甚至引發(fā)眼表損傷[25]。同時，脂肪酶作用于瞼酯時產(chǎn)生的游離脂肪酸可通過皂化作用，形成具有上皮毒性和刺激性泡沫狀產(chǎn)物。因此，針對蠕形螨的治療，不能僅僅局限于殺螨，還應考慮聯(lián)合使用抗菌藥物。此外，如果能找到局部應用安全的脂肪抑制劑，也將有利于控制由脂肪酶引起的眼表不適癥狀。

3 蠕形螨相關免疫反應

3.1 蠕形螨引發(fā)的免疫反應

蠕形螨蟲體及其分泌物、死亡后的裂解產(chǎn)物均可作為抗原激活人體免疫系統(tǒng)，引起免疫反應。Toll樣受體2（toll like receptor 2，TLR2）在蠕形螨感染患者中的表達量顯著高于未感染者，蠕形螨可以作為TLR2 的觸發(fā)因子[26]。體外細胞培養(yǎng)揭示，在感染的蠕形螨數(shù)量較多的情況下，TLR2 顯著上調(diào)，繼而激活相關信號通路，引起下游白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎性因子表達增加，導致蠕形螨感染的發(fā)生[27]。此外，白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等多種細胞因子可能也參與了蠕形螨的致病過程。KIM 等[28]通過對比蠕形螨陰性瞼緣炎和蠕形螨陽性瞼緣炎患者淚液中IL-17 水平發(fā)現(xiàn)，蠕形螨陽性瞼緣炎患者淚液中IL-17 水平明顯高于蠕形螨陰性瞼緣炎患者。IL-17 被認為可以上調(diào)MMP-9，MMP-9 可通過降解角膜上皮基底膜和緊密連接蛋白，破壞角膜上皮屏障功能因而在干眼等眼表疾病中起著關鍵作用[29]。ZHANG 等[30]對86例MGD 患者淚液中MMP-9水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，與蠕形螨陰性MGD 組相比較，蠕形螨陽性MGD 組淚液中MMP-9 活性更高，角膜熒光素著色更嚴重。

3.2 蔬菜芽孢桿菌引發(fā)的免疫反應

蠕形螨所攜帶蔬菜芽孢桿菌所產(chǎn)生的抗原可誘發(fā)免疫反應。MCMAHON F 等[31]在毛囊蠕形螨中分離出了蔬菜芽孢桿菌，還通過研究證實蔬菜芽孢桿菌蛋白質(zhì)能夠通過三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）旁路激活中性粒細胞，誘導中性粒細胞趨化和活化。另有研究[32]發(fā)現(xiàn)，其產(chǎn)生的抗原能激發(fā)外周血中的單核細胞增殖。2 種來源于蔬菜芽孢桿菌的抗原蛋白62 kda 和83 kda 被認為與眼部蠕形螨感染有很強的相關性。以上研究提示，芽孢桿菌可能在蠕形螨相關免疫反應中扮演重要角色。

3.3 蠕形螨免疫相關基因與臨床免疫缺陷

遺傳易感性可能是蠕形螨瞼緣炎的一個重要易感因素。多數(shù)個體不會因蠕形螨的存在而出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，這可能與不同宿主免疫防御系統(tǒng)中對蠕形螨反應性差異有關。AKILOV等[33]對25 例蠕形螨陽性患者和150 例正常人的人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）進行分型。結(jié)果表明，具有HLA Cw2 和Cw4 單倍型的個體更容易感染蠕形螨，具HLA-A2 表型的個體對蠕形螨的抵抗力是正常個體的2.9 倍。此外，蠕形螨的增殖與宿主的免疫狀態(tài)有關，研究[2]表明，患有全身免疫性疾病，如白血病、獲得性免疫缺陷綜合征而服用類固醇或其他免疫抑制劑的患者，由于局部或全身的免疫微環(huán)境改變，更易受到蠕形螨的侵害。

4 小結(jié)

蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病機制始于蠕形螨與宿主間的共生關系改變。過度增殖的蠕形螨對眼部的物理化學損傷，繼發(fā)微生物感染和引起的免疫反應等綜合因素導致蠕形螨瞼緣炎的發(fā)生。本文通過對蠕形螨瞼緣炎的發(fā)病機制進行歸納總結(jié)，旨在進一步了解眼部微環(huán)境中各有機體的相互作用，同時為其治療提供一定參考。