來那度胺二線治療老年多中心型Castleman病長期緩解二例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

湯楊明，石仁州，藍(lán)梅*，李學(xué)軍，溫宗華，陸曉晨

Castleman病（Castleman disease，CD）又稱巨大淋巴結(jié)增生或血管濾泡性淋巴組織增生，是一種罕見的淋巴組織增生性疾病，臨床上根據(jù)淋巴結(jié)分布和器官受累部位情況的不同分為局灶型（unicentric Castleman's disease，UCD）和多中心型（multicentric Castleman's disease，MCD）［1］。MCD 可累及多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域以及肝、腎等重要臟器，多有全身癥狀，需要系統(tǒng)地治療［2-4］。對(duì)于一線治療失敗或者復(fù)發(fā)的老年MCD，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。國外文獻(xiàn)報(bào)道來那度胺對(duì)于復(fù)發(fā)/難治的MCD有一定療效［5-7］，但中文文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文報(bào)道2例來那度胺二線治療老年MCD患者后取得長期緩解，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例簡介

患者1，男，63歲，因消瘦半年、乏力2個(gè)月于2017年10月入住廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院。既往有高血壓病史，服用氨氯地平片降壓，血壓控制可。查體發(fā)現(xiàn)頸部、鎖骨上和腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）6.43×109/L（參考范圍：3.60×109/L～10.00×109/L），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.49×1012/L（參考范圍：3.50×1012/L～5.80×1012/L），血紅蛋白（HGB）128 g/L（參考范圍：105～160 g/L），血小板計(jì)數(shù)（PLT）55×109/L（參考范圍：100×109/L～400×109/L）。生化檢查：球蛋白42.3 g/L（參考范圍：20.0～40.0 g/L），肝腎功能正常。白介素6（IL-6）36.79 ng/L（參考范圍：0～7.00 ng/L）。免疫球蛋白（Ig）G 22.8 g/L（參考范圍：7.5～15.6 g/L），IgA 3.65 g/L（參考范圍：0.82～4.53 g/L），IgM 2.08 g/L（參考范圍：0.46～3.04 g/L）。紅細(xì)胞沉降率105 mm/1 h（參考范圍：0～15 mm/1 h）。C反應(yīng)蛋白（CRP）62.16 mg/L（參考范圍：0～12 mg/L）?？谷祟惷庖呷毕莶《荆℉IV）抗體、人類皰疹病毒8（HHV-8）抗體、EB病毒-DNA定量檢測、免疫固定電泳、ANA+ENA抗體譜陰性。頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT：雙側(cè)肺門、縱隔、腋窩及鎖骨下多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較大，13 mm×25 mm。左頸部淋巴結(jié)活檢病理檢查結(jié)果：灰白色結(jié)節(jié)2個(gè)，直徑1.2～1.4 cm，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保存，淋巴濾泡萎縮，套區(qū)增寬，濾泡間見片狀分布的漿細(xì)胞（圖1A）。免疫組化染色：漿細(xì)胞CD138+，CD38+，IgG+，IgG4散在細(xì)胞陽性，IgG4與IgG陽性細(xì)胞比率＜40%，κ+，λ+，κ陽性細(xì)胞與λ陽性細(xì)胞比約1∶1；淋巴細(xì)胞CD20+，CD3+；CD21濾泡樹突細(xì)胞陽性。病理診斷：Castleman病，漿細(xì)胞型。2017年11月至2018年3月行標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP方案〔環(huán)磷酰胺（750 mg/m2第1天，批號(hào)：7B153A，生產(chǎn)廠家：德國Baxter Oncology GmbH）+多柔比星（50 mg/m2第1天，批號(hào)：17038811，生產(chǎn)廠家：海正輝瑞制藥有限公司）+長春新堿（1.4 mg/m2第1天，批號(hào)：767013，生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司）+潑尼松（100 mg第1～5天，批號(hào)：17072331，生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司）〕治療6個(gè)周期，末次治療后出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)?；颊咛幚砗蟀Y狀改善，復(fù)查血象PLT正常，CRP正常，CT提示淋巴結(jié)縮小。2019年2月患者又出現(xiàn)乏力，檢查血常規(guī)提示HGB 87 g/L，CRP 48.32 mg/L，IL-6 19.56 ng/L，并有雙側(cè)胸腔少量積液，CT提示肺門、縱隔、腋窩淋巴結(jié)較前增大?；颊呔芙^CD20單抗治療及化療，予以來那度胺治療〔來那度胺（批號(hào)：A2739AA，生產(chǎn)廠家：瑞士Celgene In）25 mg/d，第1～21天，28 d為1個(gè)周期〕。治療后患者出現(xiàn)3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，來那度胺劑量調(diào)整為25 mg/d，服用2 d停1 d，連續(xù)服用21 d，28 d為1個(gè)周期?；颊邅砟嵌劝分委?個(gè)周期后乏力好轉(zhuǎn)，復(fù)查血象HGB正常，CRP正常，繼續(xù)來那度胺治療，4個(gè)周期后CT提示淋巴結(jié)較前縮小。來那度胺治療維持至今已2年余，病情平穩(wěn)，仍在后續(xù)的隨訪中。

患者2，男，61歲，主因軀干皮疹10個(gè)月余，多關(guān)節(jié)疼痛5個(gè)月于2018年9月入住廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院。既往有冠心病病史，2013年行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)。查體見頸部、腋窩及腹股溝可及數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié)。血常規(guī)：WBC 6.94×109/L，RBC 3.11×1012/L，HGB 78 g/L，PLT 438×109/L。生化檢查：球蛋白77 g/L，肝腎功能正常。紅細(xì)胞沉降率130 mm/1 h。CRP 149.53 mg/L。IL-6 50.10 ng/L。IgG 50.96 g/L，IgA 9.07 g/L，IgM 4.61 g/L。HIV抗體、HHV-8抗體、EB病毒-DNA定量檢測、免疫固定電泳、ANA+ENA抗體譜、風(fēng)濕兩項(xiàng)均陰性。頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT：雙側(cè)頸部各區(qū)、雙側(cè)鎖骨上窩及頦下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大，12 mm×28 mm?？v隔、腋窩、肝門區(qū)、腹主動(dòng)脈旁、腹股溝區(qū)及盆腔見多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較大，23 mm×42 mm，肝脾增大。腹股溝淋巴結(jié)活檢病理檢查結(jié)果：（右腹股溝）淋巴結(jié)1枚，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保存，淋巴濾泡萎縮，套區(qū)增寬，套區(qū)小淋巴細(xì)胞呈洋蔥皮樣排列，濾泡間見片狀分布的漿細(xì)胞（圖1B）。免疫組化染色：淋巴細(xì)胞CD20+，CD21-，CD3+；Ki-67陽性細(xì)胞主要集中于濾泡生發(fā)中心；漿細(xì)胞CD138+，κ+，λ+，IgG4散在細(xì)胞陽性，IgG4與IgG陽性細(xì)胞比率＜40%。病理診斷：Castleman病，漿細(xì)胞型。2018年9—11月予以R-CDOP〔利妥昔單抗（375 mg/m2，批號(hào)：00380481，生產(chǎn)廠家：F.Hoffmann-La）+環(huán)磷酰胺（750 mg/m2第1天，批號(hào)：02696036，生產(chǎn)廠家：德國Baxter Oncology GmbH）+脂質(zhì)體多柔比星（40 mg/m2第1天，批號(hào)：691180607，生產(chǎn)廠家：石藥歐意）+長春新堿（1.4 mg/m2第1天，批號(hào)：02696063，生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司）+潑尼松（100 mg第1～5天，批號(hào)：02696075，生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司）〕3個(gè)周期化療后癥狀無改善。2019年12月改為RD方案〔來那度胺（批號(hào)：19072132，生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)）25 mg/d，第1～21天；地塞米松（批號(hào)：1904221，生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司）40 mg，第1、8、15、22天，28 d為1個(gè)周期〕治療。治療1個(gè)周期后患者皮疹及關(guān)節(jié)疼痛癥狀改善，繼續(xù)RD方案治療3個(gè)周期，患者臨床癥狀緩解，復(fù)查HGB正常，CRP正常，CT提示淋巴結(jié)縮小。RD方案繼續(xù)治療2個(gè)周期后改用來那度胺（25 mg/d，第1～21天，28 d為1個(gè)周期）維持治療，現(xiàn)患者病情平穩(wěn)，仍在后續(xù)隨訪中。

圖1 淋巴結(jié)活檢組織病理學(xué)表現(xiàn)（HE染色，×200）Figure 1 Histopathological findings of lymph node biopsy

2 文獻(xiàn)檢索資料

以“Castleman病”和“來那度胺”為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻(xiàn)，未見相關(guān)報(bào)道。以“Castleman's disease”或“Castleman disease”和“l(fā)enalidomide”為關(guān)鍵詞，在PubMed中檢索2011—2021年的文獻(xiàn)，篩選有詳細(xì)臨床資料記錄的英文文獻(xiàn)，排除臨床資料不完善的病例。共檢索到文獻(xiàn)8篇，符合納入條件的文獻(xiàn)5篇，包括5例患者［5-9］。5例患者中男4例、女1例，中位年齡46歲（21～53歲）；患者均有多發(fā)外周淋巴結(jié)腫大，符合MCD，其中1例具有PLT減少、重度水腫、發(fā)熱和器官腫大的特征，診斷為特發(fā)性MCD（idiopathic multicentric Castleman's disease，iMCD）TAFRO亞型；主要的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、乏力、水腫、腹脹、皮疹及瘀斑；肝大2例，脾大3例；實(shí)驗(yàn)室檢查貧血和PLT減少2例，CRP均升高；病理檢查結(jié)果提示，3例為漿細(xì)胞型，1例為混合細(xì)胞型，1例為透明血管型；5例患者中，1例為初治患者，使用來那度胺聯(lián)合激素及IL-6拮抗劑的方案治療，其余4例為復(fù)發(fā)/難治患者，前期的治療方案方面，其中1例使用類CHOP方案化療并接受了自體造血干細(xì)胞移植，自體造血干細(xì)胞移植后又予以TD方案（沙利度胺+地塞米松）及CEOP方案（依托泊苷+環(huán)磷酰胺+長春地辛+地塞米松）化療，1例單用COP方案（環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松/地塞米松）化療，1例使用利妥昔單抗聯(lián)合激素治療，1例使用了R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松，R-CHOP方案）化療，R-CHOP方案化療3個(gè)月無反應(yīng)后又改用CTD（環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）方案化療并在期間接受過短暫的IL-6拮抗劑治療；轉(zhuǎn)歸方面，初治使用來那度胺為基礎(chǔ)方案治療的患者達(dá)到完全緩解，4例復(fù)發(fā)/難治的患者處理后臨床癥狀均有改善，其中1例達(dá)到完全緩解，3例達(dá)到部分緩解（表1）。

表1 來那度胺治療CD患者資料匯總Table 1 Overview of cases with Castleman's disease received lenalidomide-based treatment

3 討論

CD是一種淋巴組織增生性疾病，于1956年由CASTLEMAN等［10］首次報(bào)道而得名。臨床上分為UCD及MCD兩種亞型。后者根據(jù)病因不同分為iMCD、HHV-8相關(guān) 的 MCD（human herpes virus-8 associated MCD，HHV8-MCD） 和POEMS綜 合 征 相 關(guān) 的MCD（polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，monoclonal plasma cell disorder，skin changes associated MCD，POEMS-MCD）。iMCD則進(jìn)一步細(xì)分為iMCD-TAFRO型和MCD-非特指型兩大類［3］。病理學(xué)上按照組織學(xué)類型分為：透明血管型、漿細(xì)胞型、混合型。UCD好發(fā)于年輕人，病理組織學(xué)類型以透明血管型多見，典型的表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，病灶局限于一個(gè)淋巴結(jié)或淋巴結(jié)區(qū)域，呈非浸潤性生長，病程多為良性，淋巴結(jié)腫大明顯可有局部壓迫癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查多正常［11］。MCD患者多為中老年，病理組織學(xué)類型一般為漿細(xì)胞型或混合型，累及1個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，多伴隨全身癥狀，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、消瘦等，體格檢查多有肝、脾大，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為貧血、紅細(xì)胞沉降率增快、CRP及IL-6水平升高、低蛋白血癥、高免疫球蛋白血癥、肝腎功能異常等［11-12］。本文報(bào)道的2例MCD患者均為老年男性，其中1例有高血壓病史，1例有冠心病病史并曾行支架置入術(shù)，提示老年MCD更容易有各種合并癥尤其是心血管系統(tǒng)的合并癥。本文2例患者發(fā)病時(shí)均有明顯的全身癥狀，包括乏力、消瘦、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有貧血、血小板減少、CRP水平升高及多克隆丙種球蛋白增多，符合MCD的臨床特點(diǎn)。CD可伴發(fā)或繼發(fā)自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征及混合性結(jié)締組織疾病等）［13］?；颊?免疫相關(guān)抗體檢查均為陰性，且無風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的伴隨癥狀，患者2在發(fā)病時(shí)有多關(guān)節(jié)疼痛的癥狀，但受累關(guān)節(jié)無腫脹，無風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病其他伴隨癥狀，雖然抗核抗體細(xì)胞漿顆粒型1∶100，但抗可提取性核抗原抗體、抗雙鏈DNA、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、類風(fēng)濕兩項(xiàng)均為陰性，無診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎的依據(jù)。

CD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與慢性炎癥、病毒感染如HHV-8及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)異常如IL-6表達(dá)增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)CD患者血清標(biāo)本和淋巴結(jié)標(biāo)本中IL-6表達(dá)水平上調(diào)，且針對(duì)IL-6的治療取得了顯著效果［14-15］。但是CD屬于異質(zhì)性較大的疾病，對(duì)于HHV-8陽性的MCD，HHV-8是MCD的致病因素。SOULIER等［16］研究發(fā)現(xiàn)在HIV陽性的MCD患者中全部檢測出HHV-8基因序列。此后更多的研究也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了類似的關(guān)系。HHV-8導(dǎo)致MCD發(fā)病的可能機(jī)制為HHV-8病毒可編碼病毒源IL-6，能刺激多個(gè)細(xì)胞通路誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，同時(shí)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成，從而促進(jìn)疾病的發(fā)展。

對(duì)于UCD患者，手術(shù)為首選治療方法，多數(shù)患者預(yù)后良好［17］。MCD一般病變廣泛，需要全身治療，治療方式包括化療、生物治療（如CD20單抗、IL-6拮抗劑）、抗病毒治療、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑?；煼桨付鄥⒄辗腔羝娼鹆馨土?，常用的化療方案包括COP、CHOP。CHRONOWSKI等［18］回顧性分析了22例CD患者，9例MCD患者均接受了聯(lián)合化療，其中5例有效、4例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。王娟等［19］回顧性分析了59例CD患者，在12例MCD患者中9例行單純化療、2例行手術(shù)聯(lián)合化療、1例行化療聯(lián)合放療，共7例患者有效，有效率僅為58.3%，且發(fā)現(xiàn)MCD患者的生存率明顯低于UCD患者?；熾m然緩解率高，但存在停用藥物后復(fù)發(fā)及進(jìn)展、繼發(fā)二次腫瘤以及不可耐受的化療毒副作用等缺陷，因此生物治療在近些年逐漸走入大眾視野。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，最初用于HIV陽性和HHV-8陽性MCD患者的治療，但是對(duì)于HHV-8陰性的MCD患者也有效。研究顯示，利妥昔單抗單藥或以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療作為一線方案治療特發(fā)性MCD患者的全部緩解率和部分緩解率分別為20%和48%，雖然使用利妥昔單抗組的無進(jìn)展生存期較西妥昔單抗組短，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。IL-6在CD的發(fā)生及發(fā)展中扮演著重要角色，司妥昔單抗和托珠單抗通過直接或間接的下調(diào)IL-6表達(dá)水平起效。司妥昔單抗是最早且目前唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療MCD的人鼠嵌合的IL-6單克隆抗體，多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，司妥昔單抗能使MCD患者更早獲得臨床癥狀的緩解、貧血的改善以及更長的持續(xù)緩解時(shí)間［21-23］。但是司妥昔單抗在中國尚未上市，而托珠單抗價(jià)格昂貴，且需要長時(shí)間的靜脈用藥，從而在一定程度上限制了其作為一線藥物的臨床應(yīng)用。本組的2例患者因此均未選用IL-6拮抗劑治療。其中，患者1應(yīng)用CHOP方案化療，因經(jīng)濟(jì)原因未聯(lián)合利妥昔單抗，治療6個(gè)周期后部分緩解，末次化療后出現(xiàn)肺部感染，抗感染治療后好轉(zhuǎn)，患者在1年左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)。患者2考慮心臟方面的因素應(yīng)用R-CDOP方案化療，但是治療3個(gè)周期后臨床癥狀未改善，考慮對(duì)化療反應(yīng)差。提示臨床上部分MCD患者化療后雖然緩解，但是停止治療后容易復(fù)發(fā)，且仍有部分患者對(duì)常規(guī)的化療反應(yīng)差，同時(shí)化療后骨髓抑制、感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于老年MCD患者需要更密切地監(jiān)測。

沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以抑制IL-1、IL-6、VEGF等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，且還能抑制新生血管的生成。在相關(guān)報(bào)道中沙利度胺單藥或者聯(lián)用對(duì)MCD治療有效［24-26］。來那度胺屬于第二代免疫調(diào)節(jié)劑，其免疫調(diào)節(jié)作用及抑制血管生成的作用較沙利度胺更強(qiáng)，而毒副作用更小，臨床應(yīng)用更安全［27］。然而，來那度胺治療MCD的報(bào)道相對(duì)少，且均為個(gè)案報(bào)道。SZTURZ等［6］治療1例MCD患者，R-CHOP方案治療3個(gè)周期后出現(xiàn)臨床進(jìn)展，改用CTD方案共治療12.5個(gè)周期，并在期間接受過短暫的IL-6拮抗劑治療，CTD方案治療10個(gè)周期后評(píng)估為部分緩解，但是因?yàn)樯忱劝芳凹に氐亩靖弊饔猛Ｖ笴TD方案化療，患者改用來那度胺治療，處理后患者的臨床癥狀進(jìn)一步改善，IL-6及CRP水平完全正常，PET-CT復(fù)查提示淋巴結(jié)進(jìn)一步縮小。這是來那度胺在MCD中應(yīng)用的首次報(bào)道。CAI等［8］報(bào)道采用來那度胺、托珠單抗和激素成功治療1例MCD患者。ZHOU等［5］報(bào)道以來那度胺為基礎(chǔ)的方案作為挽救性方案治療3例復(fù)發(fā)/難治的MCD患者，其中2例患者達(dá)到部分緩解、1例患者達(dá)到完全緩解，尤其是其中的1例患者在前期曾行多種方案的化療并聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植。iMCD-TAFRO作為iMCD的特殊亞型，起病急，臨床癥狀嚴(yán)重，預(yù)后極差。ZHANG等［9］報(bào)道了7例接受傳統(tǒng)一線化療TAFRO綜合征患者，4例很快出現(xiàn)原發(fā)疾病進(jìn)展并死亡，而3例早期獲得部分緩解的患者中只有1例改用以來那度胺為基礎(chǔ)的化療方案獲得了完全緩解。本研究2例患者在改為包含來那度胺的方案處理后臨床癥狀明顯改善，IL-6及CRP水平恢復(fù)正常，復(fù)查CT提示淋巴結(jié)縮小，其中1例考慮為完全緩解，1例考慮為部分緩解。2例患者隨后予以繼續(xù)來那度胺維持治療，取得了持續(xù)的疾病緩解，其中患者1來那度胺治療維持至今已2年余。來那度胺的毒副作用包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、疲勞、腹瀉、肺炎、皮疹等?；颊?在來那度胺治療后出現(xiàn)3級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，但是在下調(diào)劑量后中性粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)正常，未觀察其他不良反應(yīng)。提示來那度胺對(duì)于部分難治/復(fù)發(fā)的MCD有效，尤其是對(duì)于非重型患者。MCD患者能夠從長期維持治療中獲益，而來那度胺可作為不錯(cuò)的選擇。

總之，MCD是一組高度異質(zhì)性疾病，目前常規(guī)治療聯(lián)合化療療效持續(xù)時(shí)間有限，而IL-6拮抗劑價(jià)格昂貴且需要長時(shí)間的靜脈用藥，來那度胺治療MCD有效，并且為口服，臨床使用方便，可以作為治療難治/復(fù)發(fā)MCD的一種選擇。老年MCD患者本身可能一般狀況差，有合并癥，從而可能更容易從以來那度胺為基礎(chǔ)的方案治療中獲益。由于MCD病例少，來那度胺的具體有效率和最佳治療劑量及療程仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

作者貢獻(xiàn)：湯楊明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；藍(lán)梅、李學(xué)軍進(jìn)行文章的可行性分析；湯楊明、石仁州、溫宗華進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；湯楊明、石仁州、陸曉晨進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；石仁州進(jìn)行論文的修訂；湯楊明、石仁州負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；湯楊明、藍(lán)梅對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。