王 靜

(山東省淄博世博高新醫(yī)院,山東 淄博 255086)

心力衰竭(heart failure,HF)已成為嚴(yán)重威脅人類健康的一個(gè)全球性公共健康問題。研究表明,60歲以下人群HF的發(fā)病率低于2%,而75歲以上人群的發(fā)病率則在10%以上[1]。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的數(shù)據(jù),2012—2030年美國(guó)的HF發(fā)病率將增加46%[2]。HF預(yù)后較差,急性HF患者1年全因死亡率為17.4%,慢性穩(wěn)定型HF患者1年全因死亡率為7.2%[3],5年全因死亡率為50%左右[4]。目前,治療HF的藥物主要有利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)等,但長(zhǎng)期服用上述藥物可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、低血壓等不良反應(yīng)。

心力衰竭屬中醫(yī)“心衰病”范疇。中醫(yī)認(rèn)為,該病因心臟本身疾病或他臟病變,如稟賦不足,外感六淫,內(nèi)傷七情,過度勞倦,藥物失宜,飲食失節(jié)等,導(dǎo)致陰陽虛衰,臟腑功能虛弱,心失所主[5]。該病病位在心,涉及肺、腎,以心肺氣虛為主。有研究指出,以黃芪為君藥治療HF,臨床療效明顯[6]。黃芪具有益心肺之氣、利水消腫之功。黃芪甲苷Ⅳ(AS-Ⅳ)是黃芪的主要成分,其在治療HF方面具有良好的有效性和安全性,故本文對(duì)AS-Ⅳ在HF治療中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 保護(hù)心肌缺血

研究表明,AS-Ⅳ能夠保護(hù)新生大鼠原代心肌細(xì)胞免受缺氧/復(fù)氧(A/R)損傷[7]。CHENG S等[8]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過減輕心肌膠原沉積,抑制炎癥性TLR4/NF-κB活化,減少細(xì)胞凋亡等,以改善心肌超微結(jié)構(gòu)損傷,保護(hù)心肌缺血。Hes1是Notch1信號(hào)通路的下游靶基因,二者在心肌缺血后均表達(dá)增加,具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[9]。AS-Ⅳ可通過提高Hes1蛋白水平以發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用,而Notch1抑制劑DAPT可以抑制AS-Ⅳ對(duì)A/R損傷的保護(hù)作用,提示AS-Ⅳ可以通過Notch1/Hes1信號(hào)通路保護(hù)腦缺血再灌注損傷[10]。

2 調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)鈣離子泵

心肌的收縮和舒張過程與細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2＋)的濃度有關(guān),而Ca2＋的濃度主要受肌漿網(wǎng)(SR)的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),AS-Ⅳ治療可以預(yù)防大鼠異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的大鼠嚴(yán)重心肌損傷和HF,機(jī)制可能與SR的Ca2＋泵功能恢復(fù)有關(guān)[11]。ZHAO M M等[12]利用膜片鉗技術(shù),通過測(cè)定豚鼠心肌細(xì)胞、Ca2＋電流及電荷耦合成像系統(tǒng)動(dòng)態(tài)觀察細(xì)胞內(nèi)Ca2＋變化,發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可降低L型Ca2＋通道活性,并減弱心肌細(xì)胞外Ca2＋內(nèi)流,激活細(xì)胞內(nèi)Ca2＋釋放,使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋保持穩(wěn)定。

3 促進(jìn)血管生成

血管生成參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和組裝成毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)的過程。血管生成被認(rèn)為是治療HF的潛在有效途徑。既往體外研究表明,AS-Ⅳ可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成[13]。AS-Ⅳ可以通過促進(jìn)血管生成以減輕HF,如SUI Y B等[14]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可顯著增加缺血心臟的血管密度,促進(jìn)血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá),提示血管生成,其機(jī)制可能是誘導(dǎo)JAK和STAT3磷酸化,增強(qiáng)STAT3調(diào)節(jié)的VEGF啟動(dòng)子活性,從而促進(jìn)血管生成以減輕HF。

4 改善心肌能量代謝

在正常心肌能量代謝中,三磷酸腺苷(ATP)的供給主要由線粒體中的游離脂肪酸和葡萄糖提供,其中脂肪酸的氧化占總能量供應(yīng)的60%～90%。當(dāng)發(fā)生HF時(shí),參與脂肪酸代謝的關(guān)鍵酶被下調(diào),葡萄糖成為代謝和ATP生成的主要底物[15]。脂肪酸氧化酶(FAO)基因決定心臟利用脂肪酸的能力。過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是FAO基因的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[16]。轉(zhuǎn)移能量底物的利用將是治療HF的一種新策略。研究表明,AS-Ⅳ通過激活PPARα將糖酵解轉(zhuǎn)化為FAO而減輕HF[17]。AS-Ⅳ可以通過增加耗氧量以增強(qiáng)ATP的產(chǎn)生和線粒體功能[18]。因此,AS-Ⅳ可通過激活PPARα增加FAO,從而發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用。

5 抑制心肌纖維化

心肌纖維化在心肌重塑和HF過程中起著重要作用,其是指心肌正常組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維的過度積累或膠原成分的變化。在急性心肌梗死(AMI)誘發(fā)的HF大鼠中,AS-Ⅳ可通過減輕心肌膠原沉積以改善心臟功能[8]。相關(guān)研究表明,AS-Ⅳ可以顯著減少ISO誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化[19]。AS-Ⅳ可下調(diào)TRPM7蛋白表達(dá),阻斷缺氧誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞纖維化[20]。ISO能夠觸發(fā)心臟成纖維細(xì)胞的增殖和Ⅰ型膠原的合成,并導(dǎo)致活性氧(ROS)和促分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)磷酸化水平升高。AS-Ⅳ抑制大鼠心肌成纖維細(xì)胞中ISO誘導(dǎo)的纖維化和MAPK活化[21]。ROS清除劑N-乙酰半胱氨酸可以模擬AS-Ⅳ在纖維化中的抑制作用,這表明阻斷ROS介導(dǎo)的MAPK活化在該過程中起著重要作用[22]。

6 減少心肌細(xì)胞凋亡

心肌細(xì)胞凋亡在HF發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。AMI可誘導(dǎo)大鼠HF,導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡增加,并伴隨TLR4基因及其下游蛋白 NF-κB的表達(dá)升高[8]。TLR4基因激活可能觸發(fā)心肌細(xì)胞中NF-κB的表達(dá),最終誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,AS-Ⅳ可以下調(diào)缺血再灌注損傷大鼠的TLR4/NF-κB信號(hào)通路,并抑制心肌細(xì)胞凋亡[23]。研究證實(shí),AS-Ⅳ減少心肌細(xì)胞凋亡是通過抑制TLR4/NF-κB途徑介導(dǎo)的,這可能是AS-Ⅳ對(duì)HF產(chǎn)生治療作用的機(jī)制之一[24]。MEI M等[25]發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過增加Bcl-2表達(dá),降低Bax表達(dá),改善線粒體結(jié)構(gòu)的完整性和線粒體膜電位(MMP),以降低細(xì)胞凋亡率。此外,在阿霉素引起的心臟毒性中,AS-Ⅳ通過PI3K/Akt激活的線粒體凋亡途徑顯著抑制細(xì)胞凋亡[26]。

7 抗炎性反應(yīng)

轉(zhuǎn)錄因子激活和下游炎癥細(xì)胞因子的釋放是炎性反應(yīng)造成繼發(fā)性損傷的主要原因[27]。NF-κB是多種炎癥細(xì)胞因子的常見轉(zhuǎn)錄因子。AS-Ⅳ對(duì)炎癥具有很強(qiáng)的拮抗作用。研究發(fā)現(xiàn),AS-Ⅳ可通過抑制AMI誘發(fā)的HF大鼠的TLR4/NF-κB途徑,抑制高度活化的炎性反應(yīng)[8]。在ISO誘導(dǎo)的大鼠心肌肥大模型中,AS-Ⅳ可降低大鼠NF-κB p65蛋白的核胞質(zhì)比,提高胞質(zhì)核因子κB抑制因子α(IκBα)蛋白表達(dá),使相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)下調(diào)[28]。在LPS誘導(dǎo)的HF小鼠中,AS-Ⅳ可以阻滯NF-κB信號(hào)通路,并激活PI3 K/AKT信號(hào)通路,從而降低血清炎癥細(xì)胞因子水平[29]。

8 小結(jié)

AS-Ⅳ的保護(hù)作用包括保護(hù)心肌缺血,調(diào)節(jié)SR的Ca2＋泵,促進(jìn)血管生成,改善心肌能量代謝,抑制心肌纖維化等,但這些研究仍處于HF嚙齒動(dòng)物或細(xì)胞模型的實(shí)驗(yàn)研究階段,尚缺乏臨床試驗(yàn)研究,且AS-Ⅳ在HF中的分子機(jī)制仍需深入研究。AS-Ⅳ作為一種源自黃芪的中藥單體,用于治療HF患者具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。