謝 敏 周雯怡 杭明輝 劉 爽 葉秀蘭 梁倩倩

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性、侵蝕性關節(jié)炎及系統(tǒng)損害為主要臨床表現的自身免疫性疾病,全球發(fā)生率為0.5% ～1.0%,中國大陸地區(qū)的發(fā)生率為0.42%,女性多于男性[1,2]。 除典型的關節(jié)炎表現外,RA 患者常合并有心臟、肺、肝臟、腎臟等器官的損害,其中以心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥較為常見。 有研究表明,RA 患者心血管疾病的發(fā)生率約為普通人群的2 倍,比普通人群增加了約48%的心血管風險,并最終導致RA 患者的病死率是普通人群的1.5 ～1.6 倍[3～5]。

然而,傳統(tǒng)的危險因素如飲酒、高血壓、高血脂等,尚不足以解釋RA 患者較高的心血管事件發(fā)生率(如動脈粥樣硬化性心血管疾病、腦卒中、心力衰竭和心房顫動)。 主要認為RA 患者中還存在其他的病理生理機制,其中最主要的機制是全身的炎性狀態(tài)與內皮功能紊亂,炎癥被認為是自身免疫性疾病與心血管疾病之間的橋梁[6]。 炎性介質如TNF-α、IL-17、IL-1 等的存在會誘導內皮細胞凋亡,消除內皮細胞的抗血栓作用,同時炎癥環(huán)境的存在易導致動脈粥樣硬化的斑塊破裂,從而導致心血管事件的發(fā)生[7]。

除此之外,RA 的治療用藥對心血管疾病的發(fā)生也有著不同程度的影響,它們可以通過增加血管壁抗炎的作用、改變脂質譜等機制增加或減少RA 患者心血管疾病的風險,因此本文將圍繞這一特點,探究常用類風濕關節(jié)炎的藥物對RA 患者心血管系統(tǒng)的影響,為RA 患者的心血管疾病風險管理提供參考藥物方面的考量。

一、非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥主要可分為非選擇性非甾體類抗炎藥(non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs,nsNSAIDs)和環(huán)氧化酶-2 選擇性抑制劑(cyclooxygenase-2 selective inhibitors,COXIBs)。 該類藥物是控制RA 患者疼痛和炎癥的主要藥物,但一項關于236525 例類風濕關節(jié)炎患者藥物相關的心血管事件影響的系統(tǒng)回顧和Meta 分析顯示,在患有RA的人群中,非甾體類抗炎藥的使用會增加18% 的心血管風險[8]。 其次,Nissen 等[9]通過一項隨機、雙盲、非劣效性的試驗比較了nsNSAIDs 與COXIBS(塞來昔布、布洛芬和萘普生)的心血管風險的差異。 結果顯示,塞來昔布的心血管風險不劣于布洛芬,即兩種類型的非甾體類抗炎藥心血管風險大致相當。 類似的,Cannon 等[10]進行的3 項臨床隨機雙盲對照試驗比較了患有骨關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎的患者服用依托考昔和雙氯芬酸后心血管事件發(fā)生的情況,結果顯示,依托考昔和雙氯芬酸的復合心血管事件發(fā)生率相當。 因此可推斷,無論是選擇性還是非選擇性非甾體類抗炎藥,均對心血管系統(tǒng)產生了負面影響,而且影響程度大致相當。

二、改善病情抗風濕藥

由于改善病情抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drug,DMARDs)的種類和數量不斷增多,2014年美國提出了新的DMARDs 分類,分為傳統(tǒng)合成 DMARDs (conventional synthetic DMARDs, csDMARDs)、 靶向合成 DMARDs (targeted synthetic DMARDs,tsDMARDs)和生物制劑DMARDs(biological DMARDs,bDMARDs)[11]。

1.傳統(tǒng)合成DMARDs：傳統(tǒng)合成DMARDs 是RA患者治療的基石,一經確診,應盡早開始使用,主要包括有甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特和柳氮磺吡啶等。

(1)甲氨蝶呤：甲氨蝶呤(methotreate,MTX)是治療RA 的錨定藥物,服用率居于其他傳統(tǒng)合成DMARDs 之首[12]。 炎癥被認為是自身免疫性疾病與心血管疾病之間的聯系,炎癥環(huán)境下可加速RA 患者血管的老化,導致血管彈性減退,從而增加心血管疾病的發(fā)生率與病死率[6]。 MTX 可以抑制二氫葉酸還原酶和引起腺苷細胞外積聚來抑制炎性反應,同時MTX 還可清除損害血管內皮的自由基,誘導線粒體抗氧化酶的產生,從而對血管內皮產生有益作用[13]。Kai 等[14]通過Meta 分析研究發(fā)現,以MTX 為主要干預手段的RA 患者3 個月后心血管疾病的發(fā)生率是未使用MTX 患者的79.8% (RR = 0.798,95% CI：0.726 ～0.876),該分析共納入了10 項研究,95416例RA 患者,提示MTX 的使用可以預防RA 患者CVD 的發(fā)生。 因此2016年歐洲風濕病防治聯合會在對RA 患者心血管疾病風險的管理建議中提到,建議使用可降低RA 患者炎性反應的相關藥物,如csDMARDs,尤其是MTX[15]。

(2)來氟米特：來氟米特也是常用的傳統(tǒng)合成DMARDs 中的一種,尤其當患者對MTX 不耐受,或單用MTX 效果欠佳需聯合使用時,常會選擇來氟米特。關于來氟米特對于心血管系統(tǒng)的影響,目前尚存在爭議。 Solomon 等[16]研究發(fā)現,單獨或聯合使用來氟米特治療的患者,比使用MTX 治療的患者發(fā)生急性心肌梗死和腦血管意外的風險更大。 然而,部分研究卻認為來氟米特可以通過抑制內皮細胞中與促炎癥和促動脈粥樣硬化表型相關的核因子κB 信號的轉導,以及減少外周血單核細胞的內皮下遷移的途徑來改善血管功能,從而降低心血管風險[17]。 正如Suissa等[18]研究顯示,來氟米特顯著降低了急性心肌梗死的發(fā)生率。

2.靶向合成DMARDs：tsDMARDs 目前僅指JAK抑制劑(Janus kinase inhibitors),主要代表藥物是托法替尼和巴瑞克替尼。 雖然tsDMARDs 是一類新藥,但已有臨床研究證實,服用tsDMARDs 的RA 患者心血管事件發(fā)生率較低[19]。 托法替尼在臨床的常用劑量是2mg 和4mg,短期的使用均不會增加RA 患者的心血管風險,但使用2mg 劑量的患者總體心血管風險較4mg 劑量的患者低[20]。 與此同時,在使用JAK抑制劑后,美國FDA 曾觀察到血栓栓塞事件(深靜脈血栓和肺栓塞),這使得美國FDA 目前僅批準托法替尼的使用劑量為2mg[21]。 但由于目前JAK 制劑在RA 患者中使用尚少,針對心血管風險的臨床研究較為有限,所以這一結論仍需進一步認證。

3.生物制劑DMARDs：生物制劑DMARDs 主要有兩大類：腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis factor inhibitor,TNFi) 和非腫瘤壞死因子類(non-tumor necrosis factor,non-TNF)生物制劑,如IL-6 抑制劑和T 淋巴細胞抑制劑等。

(1)腫瘤壞死因子抑制劑：腫瘤壞死因子是一種促炎性細胞因子,在RA 的發(fā)生、發(fā)展中起著關鍵作用。 有研究指出,RA 患者心血管疾病風險的增加與炎性反應相關,高炎癥負荷導致內皮細胞的自身抗體產生以及凋亡,從而導致血管損傷和血栓形成[6,22]。使用TNFi 可以通過減輕炎性反應來降低心血管疾病的風險。 一項關于評估TNFi 對RA 患者內皮功能影響的系統(tǒng)回顧提示,TNFi 的治療可能會改善RA 患者的血管內皮的功能[23]。 但也有研究報道,長期使用該類藥物可降低疾病活性、延遲甚至逆轉內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的進展[24]。

(2)非腫瘤壞死因子生物制劑DMARDs：非腫瘤壞死因子類生物制劑作用的靶向細胞主要是促炎性細胞因子,如IL-6 受體、IL-1 受體和人體的免疫細胞,盡管它們有著不同的炎性介質過程,但均通過抑制炎性反應來達到減輕RA 患者癥狀的目的,炎癥負荷減輕可降低RA 患者的心血管風險。 目前在臨床上廣泛使用的有托珠單抗和阿巴西普。 在美國的一項評估RA 患者使用阿巴西普和TNFi 后的心血管風險的隊列研究中指出,與TNFi 比較,阿巴西普的心血管風險降低了20%[25]。 因此在心血管風險較高的RA 患者中,可考慮該類藥物的使用。

三、糖皮質激素

糖皮質激素(glucocorticoids,GCs)是一種強有力的抗炎劑與免疫抑制劑,主要用于中/高疾病活動期的RA 患者,它能快速有效地抑制RA 的炎癥,但藥物使用的同時也增加了RA 患者的心血管風險。 GCs對RA 患者心血管系統(tǒng)的具體影響尚未完全清楚,但GCs 的藥物不良反應如體重增加、胰島素抵抗、血脂異常等均是心血管疾病發(fā)生的危險因素[26]。 一項系統(tǒng)回顧性研究中也提到,使用GCs 的RA 患者所有心血管事件的風險增加了47%[8]。 但這種風險與劑量和暴露時間(累計劑量)相關,德國的一項研究顯示,RA 患者每天使用GCs 7.5mg/d,或累積劑量＜40g(7.5mg/d,持續(xù)近15年)劑量范圍內的患者與未使用GCs 患者的心血管風險及病死率沒有差異[27]。 但當激素超過8mg/d 這個安全的劑量閾值時,心血管系統(tǒng)疾病的風險與病死率和劑量呈正相關[28]。 因此2016年的歐洲風濕病防治聯合會在關于RA 心血管疾病風險的管理建議中提到,為降低風險,在治療活動性RA 時,應在盡可能短的時間內開出最低有效劑量的GCs,如長期使用,GCs 的劑量應保持在最低限度,并定期復查,評估是否還應繼續(xù)使用GCs[15]。

四、中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥在RA 治療的過程中也顯示出了特有的優(yōu)勢與地位。 中藥具有療效顯著、不良反應小等優(yōu)點,且多項研究顯示,中藥復方能發(fā)揮類似生物制劑的作用,并多靶點、多途徑的調控細胞因子與免疫細胞[29,30]。 RA 在祖國醫(yī)學中屬“痹病”的范疇。 中醫(yī)認為RA 主要是因感受風寒濕之邪,經絡痹阻,氣血運行不暢而引起的以肢體關節(jié)疼痛、腫脹以及活動不利為主癥的病證。 痹癥的病位初在肌表經絡,若日久不愈,可深入筋骨,內舍臟腑,出現臟腑痹的一系列證候,如以心悸心慌、氣喘等為主要表現的心痹。 正如《素問·痹論》曰：“五臟皆有所合,久而不去者,內舍于其合也。 脈痹不已,復感于邪,內舍于心”。 針對痹癥的傳變,中醫(yī)藥也發(fā)揮了其獨特的優(yōu)勢。 在一項觀察RA 患者并行使用中藥和常規(guī)藥物冠心病風險的回顧性隊列研究中提到,經1∶1配對后,使用中藥組(n=4899)與未使用中藥組(n=4899)比較,冠心病風險顯著降低(HR =0.59,95% CI：0.50 ～0.71),且使用中藥＞180 天的人群比使用中藥＜30 天的人群患冠心病的風險更低[31]。 因此,中醫(yī)藥的參與治療在RA 患者中值得推廣使用。

五、展 望

綜上所述,當前用于治療RA 的藥物種類繁多,且不同類型的抗風濕藥物對于RA 患者心血管系統(tǒng)有著不同的影響,非甾體類抗炎藥、糖皮質激素與CVD 的風險呈正相關,改善病情抗風濕藥、中藥與CVD 的風險呈負相關,這種影響不僅僅取決于藥物種類,還與劑量和暴露時間有關。 由于RA 自身便是心血管疾病的危險因素,所以在RA 長期治療的過程中,臨床醫(yī)師在控制RA 疾病活動的同時,既要注意疾病本身潛在的損害,也要注意藥物的選擇對心血管系統(tǒng)的影響,并盡量避免使用對心血管系統(tǒng)影響較大的藥物。 但是部分藥物對心血管系統(tǒng)影響的機制尚未闡明,期待未來開展更多的研究來對其進行探索與發(fā)現,提供更加精準的RA 患者心血管風險管理的建議。