14例首發(fā)/伴發(fā)骨關節(jié)癥狀的肝豆狀核變性患者臨床特征分析

康成為，沃洪云，董長超，晏兆魁，蒲小兵

四川大學華西公共衛(wèi)生學院/華西第四醫(yī)院a.骨科，b.老年保健與姑息醫(yī)學系，成都 610041

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HDL）是一種由ATP7B基因突變引起的常染色體隱形疾?。?］，主要發(fā)生在5～35歲的人群中，以兒童及青少年多見，中國和亞洲其他國家的患病率比西方國家高。該病可導致銅代謝障礙，主要表現(xiàn)為肌張力障礙、震顫等神經(jīng)精神表現(xiàn)；急性肝炎、慢性肝病或肝硬化等肝臟損害；其他系統(tǒng)損害如腎臟、骨關節(jié)、心肌等方面的損害。部分患者存在嚴重的姿勢性震顫如“撲翼樣震顫”，常被誤診為代謝性腦病，也有患者存在肢體僵硬和運動遲緩，易被誤診為帕金森病，出現(xiàn)骨關節(jié)癥狀特別是以骨關節(jié)癥狀為唯一首發(fā)癥狀的病例往往會被誤診為骨質疏松、骨關節(jié)炎、生長痛而延誤治療，且預后相對不良?，F(xiàn)對本院收治的出現(xiàn)骨關節(jié)癥狀的HDL病例分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本院2010年1月—2020年1月診治的14例出現(xiàn)骨關節(jié)癥狀的HDL病例。

1.2 資料收集 收集病例的性別、起病年齡、確診距首發(fā)癥狀時間、確診年齡、家族史、首發(fā)癥狀、肝功能情況、神經(jīng)癥狀、骨骼肌肉癥狀、角膜K－F環(huán)、血清銅藍蛋白、24 h尿銅、顱腦MRI等基本情況以及治療、費用等情況。

2 結果

2.1 人口學特征 病例的人口學特征見表1。14個病例中，男6例，女8例，起病年齡在6～51.5歲，平均起病年齡為18.9歲，其中，病例3、13均是在體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，無其他特殊癥狀，對平均起病年齡影響較大；病例2、7有HDL家族史；病例12是近親結婚；其他病例均無家族史。有8例的首發(fā)癥狀僅有神經(jīng)癥狀，病例1和14的首發(fā)癥狀僅有關節(jié)疼痛，病例11的首發(fā)癥狀不僅包括神經(jīng)癥狀，也合并骨骼癥狀，病例12主要以頭痛及雙下肢疼痛為首發(fā)表現(xiàn)。

表1 14例出現(xiàn)骨關節(jié)癥狀的HDL病例的人口學特征Table 1 Demographic characteristics of 14 cases of Wilson’s disease with osteoarticular symptoms

2.2 一般表現(xiàn) 病例的一般表現(xiàn)見表2。除病例14外，均出現(xiàn)神經(jīng)表現(xiàn)，以震顫、構音障礙多見，病例3和7的神經(jīng)癥狀較輕；所有病例均有不同程度的肝功能異常，血清銅藍蛋白均降低，24 h尿銅均增高；病例3未出現(xiàn)角膜K－F環(huán)。

表2 14例出現(xiàn)骨關節(jié)癥狀的HDL病例的一般表現(xiàn)Table 2 General findings of 14 cases of Wilson’s disease with osteoarticular symptoms

2.3 骨骼肌肉癥狀 所有病例均具有骨骼肌肉癥狀（表3），以關節(jié)疼痛居多，病例5反復訴左側髖關節(jié)疼痛不適，行左髖關節(jié)正斜位DR（圖1），圖示：右側髖臼骨質增生、硬化，右髖關節(jié)在位，關節(jié)間隙未見狹窄，周圍軟組織內(nèi)未見確切異常密度影。片示雙側骶髂關節(jié)及左側髖關節(jié)面骨質密度增大，關節(jié)間隙未見狹窄。

表3 14例出現(xiàn)骨關節(jié)癥狀的HDL病例的骨骼肌肉癥狀Table 3 Musculoskeletal symptoms of Wilson’s disease in 14 patients with osteoarticular symptoms

圖1 病例5左髖關節(jié)DRFigure 1 Case 5 DR of the left hip joint

病例9左側肩痛，外展功能受限，約120°，左上肢后伸內(nèi)旋試驗達胸3椎體水平，左肩峰滑囊區(qū)壓痛，行左肩關節(jié)正斜位DR（圖2）。圖示：左肩關節(jié)/肩鎖關節(jié)各組成未見確切骨質增生及破壞，左肩關節(jié)及肩鎖關節(jié)關系正常。

圖2 病例9左肩關節(jié)DRFigure 2 Case 9 DR of the left shoulder

病例13雙膝關節(jié)痛，右膝痛明顯，雙膝活動有骨擦感，局部無紅腫，伴腰椎間盤膨出，腰椎棘突壓、叩痛，重度骨質疏松癥伴多椎體壓縮性骨折，行雙膝關節(jié)正位DR（圖3），圖示：雙側膝關節(jié)諸骨骨質增生，以髁間嵴骨質增生較明顯，雙側髕骨上緣骨質增生；骨小梁稀疏，骨質密度下降。雙側膝關節(jié)間隙變窄，關節(jié)面密度稍增高，雙側髕骨下方見小囊狀空腔影。雙側髕骨下方見結節(jié)狀鈣化灶。周圍軟組織影清晰。

圖3 病例13雙膝關節(jié)正位DRFigure 3 Case 13 bilateral knee joints in positive position DR

2.4 其他特殊情況 病例3于術前常規(guī)肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，未有其他特殊不適，為隱性發(fā)病，在病程第13年時，患者無明顯誘因反復出現(xiàn)陣發(fā)性胸悶、心前區(qū)緊縮感癥狀，持續(xù)時間不定，伴頭暈，不伴胸痛、心悸、心前區(qū)壓榨感等不適。病例14確診前2年因左側膝關節(jié)疼痛于首診醫(yī)院就診發(fā)現(xiàn)肝功能異常，排除肝炎等，無厭油、惡心、嘔吐、黃疸、腹脹等，未能明確診斷，未予進一步治療，后為明確診斷來本院就診。

病例4月經(jīng)初潮時間較晚，為17歲，月經(jīng)周期正常，但月經(jīng)期較短，為2～3 d。病例5、8月經(jīng)初潮時間正常，月經(jīng)期正常，但月經(jīng)周期較長，為28～60 d，且病例5出現(xiàn)誤診情況，確診前8年開始無明確誘因出現(xiàn)雙上肢肢體活動不協(xié)調，多以吃飯、寫字、持物等活動時明顯增強，伴步態(tài)不穩(wěn)、動作遲緩、肌緊張，并出現(xiàn)吐詞不清、口吃、唾液外流、飲水易嗆等構音和吞咽障礙，以“癲癇”對癥處理，病情無好轉。病例6懷孕3次，生產(chǎn)1次，有流產(chǎn)史。

病例8出現(xiàn)情緒易敏感、易怒等性格改變。病例11確診前2年無明確誘因出現(xiàn)輕度的吐詞不清、口吃、飲水嗆咳等情況，無抽搐、智力障礙和異常行為，未能明確診斷，確診前1個月病情加重，吐詞不清、口吃伴步態(tài)異常，脾氣暴躁，動作遲緩，上肢小關節(jié)及膝關節(jié)疼痛、無力。

病例12確診前6個月無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，于首診醫(yī)院治療癥狀好轉后半年出現(xiàn)雙下肢疼痛，活動及行走時明顯，無肢體麻木，程度較劇烈，并說話時聲音細小低沉，無明顯飲水嗆咳、吞咽哽咽及肢體無力感，后轉院確診。

3 討論

肝損傷、椎體外系癥狀和角膜K－F環(huán)是HDL的典型臨床癥狀，此外，HDL發(fā)病年齡差異較大，臨床表型較多，且病程進展緩慢不一［2］。成年HDL患者中，骨量減少、骨質疏松的發(fā)生率約為36.5%、27.7%，HDL患者L2－L4椎體骨密度明顯降低［3］。HDL可以累及手、膝、肩、髖、脊柱關節(jié)在內(nèi)的任何關節(jié)，可出現(xiàn)過早的骨關節(jié)炎、骨骼畸形如膝關節(jié)內(nèi)外翻、病理骨折如骨質疏松癥伴多椎體壓縮性骨折等，亦可出現(xiàn)骨軟骨［4］。具有骨骼肌肉癥狀的HDL患者骨骼X線常有以骨及軟骨變性為主的軟骨炎、四肢關節(jié)不同程度的增生、小關節(jié)退行性變、軟骨旁骨吸收等表現(xiàn)［5］，還包括局限性或廣泛性骨質疏松、骨密度減低、骨小梁邊緣模糊、佝僂病樣改變等。銅是人體生理必需的微量元素，在HDL患者中，血清銅藍蛋白水平降低，血清總銅水平也降低，在肝臟、腦、角膜、骨關節(jié)等部位中，有大量的銅沉積，銅在各種組織的含量增加了約4倍［6］，骨代謝標志物β

crosslaps也顯著增加，此外，HDL患者尿中的鈣和磷酸鹽含量也較高，降鈣素水平等明顯升高。有研究［7］表明，三分之一的HDL患者患有遠端腎小管酸中毒，8.3%的為近端腎小管酸中毒，腎小管酸中毒患者的25－羥基維生素D水平稍高，右側股骨頸處骨密度明顯低于正常人，這些都可能會影響HDL的骨骼肌肉健康。因此，HDL患者骨骼肌肉健康的影響機制包括：（1）骨與關節(jié)中過量銅蓄積，對骨質生理結構造成一定程度的破壞，出現(xiàn)早期滑膜炎性改變和過早的骨關節(jié)炎。（2）腎臟中過量的銅蓄積導致腎小管功能紊亂，導致鈣磷代謝異常，從而影響骨骼健康。

HDL可以僅以骨關節(jié)癥狀為唯一首發(fā)表現(xiàn)［8］，如本組病例的病例1和14，也可以表現(xiàn)為頭痛等非特異癥狀，如本組病例的病例12，此外，也有一些患者無癥狀，如本組病例的病例3，僅僅是在體檢中發(fā)現(xiàn)不明原因的肝功能異常，這些都會給疾病的診斷帶來困難，從而造成漏診、誤診。本組病例中除病例3和13外，發(fā)病年齡均較小，符合先前的研究，病例2、8、11等都出現(xiàn)如易怒等較為明顯的精神改變。本組病例中，神經(jīng)、消化等系統(tǒng)的癥狀在疾病初期相對不典型，但是進展較快，且對患者的心理健康、自理能力等造成了一定的影響，多個病例的Barthel指數(shù)評定量表得分都在60分以下（中度依賴總分為41～60分）。HDL早期往往沒有特異性的癥狀，不易被察覺或不易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別而延誤治療［9］，因此，在今后的臨床工作中，對不明原因的肝功能異常、骨關節(jié)損害及相關神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，一定要結合血清銅藍蛋白等監(jiān)測［10］，以便對不典型的患者早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善患者預后。

倫理學聲明：本研究方案于2022年6月經(jīng)四川大學華西公共衛(wèi)生學院/華西第四醫(yī)院審批，批號：HXSY－EC－2022048。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：康成為、沃洪云參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；董長超、晏兆魁對研究的思路或設計有關鍵貢獻；蒲小兵參與修改文章關鍵內(nèi)容。