王蕾 鄧亞仙 徐娟玉 王雅潔

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院（北京 100070）

2014 年多國專家制定了吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）和Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)新的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中，MFS 分為經(jīng)典型MFS、急性眼肌麻痹（acute ophthalmoparesis，AO）、急性共濟(jì)失調(diào)、急性上瞼下垂、急性瞳孔散大、Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)和急性共濟(jì)失調(diào)嗜睡7型，早期治療多數(shù)預(yù)后良好。由于該病存在較多變異型，故認(rèn)識不同分型的典型和非典型表現(xiàn)，可規(guī)范診斷、及時治療。本文分析19例MFS患兒的臨床特點(diǎn)，以提高對該病的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧收集2018年1月至2022年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的19例MFS患兒的臨床資料。經(jīng)典型MFS10例，不完全MFS（急性眼肌麻痹）1例，MFS/BBE重疊2例，MFS/GBS重疊6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MFS診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外其他原因所致的周圍神經(jīng)病變。

1.2 方法

回顧性分析患兒的臨床資料，包括年齡、性別、前驅(qū)感染史、臨床癥狀、體征、腦脊液檢查結(jié)果（腦脊液蛋白正常值<45 mg/dL）、周圍神經(jīng)病抗體、神經(jīng)電生理檢查、頭及脊髓MRI、自身免疫性抗體、甲狀腺抗體等。周圍神經(jīng)病抗體采用免疫印跡法進(jìn)行檢測。神經(jīng)電生理檢查包括雙側(cè)腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)的潛伏期，傳導(dǎo)速度，復(fù)合肌肉動作電位以及F波等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，計(jì)量資料用M（P25～P75）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

19例患兒中，男性7例，女性12例，中位年齡是9歲（6～11歲），病程中位時間18天（11～30天）。

19例患兒中，存在誘因10例（52.6%），前驅(qū)癥狀至出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中位時間是7天（3.5～8天）。19例均有顱神經(jīng)受損，三組眼動神經(jīng)（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ）均受損18例，表現(xiàn)為不同程度的眼肌麻痹，眼瞼下垂，眼球活動受限，視物重影（其中僅右側(cè)受累2 例），1例僅損傷動眼神經(jīng)表現(xiàn)為眼瞼下垂，3例存在眼內(nèi)肌麻痹，表現(xiàn)為雙側(cè)瞳孔散大或不等大，對光反射遲鈍。第Ⅶ顱神經(jīng)受損5例，第Ⅸ、Ⅹ顱神經(jīng)受損5例。13例有感覺異常。2例有自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為排尿困難、皮疹、多汗。7例存在其他少見癥狀，表現(xiàn)為凸眼、雙眼脹痛、視力下降、頭暈、上眼瞼腫脹。

2.2 輔助檢查

所有患兒均行腰穿，腦脊液細(xì)胞數(shù)均正常，腦脊液蛋白-細(xì)胞分離7 例，自起病至發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白-細(xì)胞分離中位時間為18 天（11.5～28.5 天）。16例送檢腦脊液24 小時鞘內(nèi)IgG 合成率和特異性寡克隆區(qū)帶（SOB），2例24小時鞘內(nèi)IgG合成率升高，最高37.75，SOB 均正常。8 例周圍神經(jīng)病抗體陽性。1 例重癥肌無力抗體陽性。神經(jīng)電生理檢查異常6 例。7 例伴有甲狀腺抗體和/或自身抗體譜部分抗體陽性。均行頭顱及脊髓增強(qiáng)MRI，1例頭顱影像學(xué)檢查異常（圖1），余病例未見明顯異常。1 例腦電圖異常，表現(xiàn)為廣泛性慢波發(fā)放。2 例血EBV-DNA陽性。

圖1 MFS/BBE 患兒影像學(xué)表現(xiàn)

2.3 治療及預(yù)后

19例均給予靜脈用丙種球蛋白（IVIG）治療，總量2 g/kg，分5天靜點(diǎn)；同時應(yīng)用B族維生素如甲鈷胺等營養(yǎng)神經(jīng)藥物及康復(fù)治療。2例給予2輪IVIG，1例給予3輪IVIG，余16例均為1輪IVIG。均未接受血漿置換及其他免疫治療。其中2 例遺留輕度眼瞼下垂、構(gòu)音障礙及肢體肌力減退，其余17例呈單相病程，病情完全恢復(fù)，此17例從發(fā)病至恢復(fù)中位時間為4個月（2～7個月）。

3 討論

MFS在兒童任何年齡段均可發(fā)病，文獻(xiàn)報道125例GBS 患兒各年齡占比分別為：0～3 歲26%，4～7歲26%，8～11歲23%，12～15歲26%[2]。本研究無明顯年齡分布特點(diǎn)。MFS 四季均可起病，本研究中于11～3月份起病12例（63%），以冬春季節(jié)起病居多，可能與冬季前驅(qū)病毒感染增多有關(guān)[3]。不同文獻(xiàn)報道的易感季節(jié)不同，可能與前驅(qū)疾病季節(jié)性區(qū)域差異有關(guān)。前驅(qū)感染的可能機(jī)制為分子模擬產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，引起周圍神經(jīng)的髓鞘或軸突受損。本文報道的10例有前驅(qū)感染，其中8例呼吸道感染，提示MFS以呼吸道感染多見。文獻(xiàn)報道107例MFS患兒的前驅(qū)感染中，上呼吸道感染37例、胃腸道感染4例[4]。尚無證據(jù)支持與疫苗接種有關(guān)[5]。

以眼外肌麻痹為主要表現(xiàn)者需與以下疾病進(jìn)行鑒別：神經(jīng)源性損傷如動眼神經(jīng)麻痹（顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤、炎癥、外傷等所致）、神經(jīng)肌肉接頭疾病如重癥肌無力（眼肌型）、肌源性疾病如慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹等。本文中1例患兒有眼瞼下垂及眼外肌麻痹，有凸眼表現(xiàn)，甲狀腺功能及抗體正常，且無其他甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)，不支持甲亢，凸眼原因可能為眼外肌薄弱致眼球位置松弛有關(guān)；此患兒病初查血重癥肌無力抗體陽性，但1個月后復(fù)查抗體轉(zhuǎn)陰，癥狀無晨輕暮重波動性，新斯的明實(shí)驗(yàn)陰性，低頻重復(fù)電刺激陰性，不支持重癥肌無力；該患兒發(fā)育正常，眼底及頭增強(qiáng)MRI未見明顯異常，除外其他疾病，同時存在共濟(jì)失調(diào)及腱反射消失，符合MFS三聯(lián)征，存在腦脊液蛋白-細(xì)胞分離，丙種球蛋白治療后6個月癥狀逐漸緩解，呈單相病程，未復(fù)發(fā)，支持MFS，此例提示不應(yīng)單以抗體陽性為診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合臨床等綜合分析，且存在凸眼，為非典型臨床表現(xiàn)，此例患兒表現(xiàn)擴(kuò)大了MFS表型譜。

不完全MFS癥狀單一，診斷困難。本文中1例患兒表現(xiàn)為單側(cè)眼瞼下垂及外展受限，就診時病程已6個月，但達(dá)峰時間為3周，之后無特殊診治進(jìn)入平臺期，結(jié)合發(fā)育正常，無家族史，四肢肌力正常，血乳酸正常，眼底及頭顱影像學(xué)正常，癥狀無波動性，新斯的明試驗(yàn)陰性，低頻重復(fù)電刺激陰性，血GQ1b-IgM、GD1b-IgM陽性，除外其他疾病，診斷為不完全MFS（急性眼肌麻痹），抗體陽性為支持證據(jù)。眼肌麻痹包括眼外肌麻痹和眼內(nèi)肌麻痹（瞳孔改變），3例有瞳孔散大，直徑約4 mm，雙側(cè)直接、間接對光反射遲鈍。本文中未見僅表現(xiàn)為眼內(nèi)肌麻痹患兒，但結(jié)合文獻(xiàn)報道，瞳孔麻痹可伴或不伴有眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及腱反射減弱或消失[6]，瞳孔麻痹比復(fù)視更早恢復(fù)[7]。

本文中2 例存在視物模糊的非典型表現(xiàn)，查眼底及視覺誘發(fā)電位均未見明顯異常，結(jié)合臨床表現(xiàn)、頭脊髓影像學(xué)檢查、血和腦脊液AQP4等抗體，不支持視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，此2 例患兒均有瞳孔散大，對光反射遲鈍，考慮視物模糊原因可能與睫狀肌收縮功能受到影響有關(guān)，目前尚無證據(jù)支持MFS致視神經(jīng)受損。陳丹陽等[8]報道1 例患者表現(xiàn)為單側(cè)瞳孔散大、對光反射遲鈍及視物模糊，無其他伴隨癥狀，結(jié)合血抗GQ1b抗體陽性診斷為不完全MFS（急性瞳孔散大）。本文中其他非典型表現(xiàn)為眼球脹痛1例，上眼瞼腫脹1例，此2例患兒均行甲狀腺功能等相關(guān)檢查除外其他疾病，國外有相關(guān)癥狀報道[9]。上眼瞼腫脹為國內(nèi)首例報道，機(jī)制不明。

本文中累及面神經(jīng)5例（26%），累及舌咽、迷走神經(jīng)5例（26%），提示MFS患兒除最易累及的眼動神經(jīng)外，其次易受損的是面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)。一項(xiàng)研究顯示48例MFS患者中球麻痹發(fā)生率較高，單純MFS組22%，MFS/GBS或MFS/BBE重疊組78%，82%患者在起病7天內(nèi)出現(xiàn)球麻痹[10]。一項(xiàng)納入42例伴有顱神經(jīng)受損的GBS患者研究中，同樣以舌咽、迷走、動眼、面神經(jīng)最易受累[11]。

本文中3 例有全頭部脹痛、頭暈。一項(xiàng)對38 例MFS 患者分析中，6 例伴有頭痛，分別位于框周、顳葉及全頭部，病因不明[12]。

本文中2例有自主神經(jīng)功能受損，1例為MFS/BBE重疊，1例為MFS/GBS重疊，表現(xiàn)為排尿障礙、出汗增多等，均為交感神經(jīng)受累的癥狀。重疊型更易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，交感神經(jīng)更易受累，預(yù)后更差[13-15]。

抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體方面，本病血清抗體陽性高于腦脊液，腦脊液陽性者多與血清重疊，推測免疫反應(yīng)破壞血腦屏障，血清抗體產(chǎn)生后進(jìn)入腦脊液所致。本文中8例抗體陽性，其中1例腦脊液和血清同時陽性。本文有3例可診斷抗GQ1b抗體綜合征，2001年Odaka等[16]提出抗GQ1b抗體綜合征的概念，核心癥狀是眼外肌麻痹，特征性抗體是GQ1b陽性，同時也可伴有其他抗體的陽性。主要包括MFS、BBE、伴有眼外肌麻痹的GBS和不伴有共濟(jì)失調(diào)的急性眼外肌麻痹這四類疾病。GQ1b高表達(dá)于顱神經(jīng)（Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ）、神經(jīng)肌肉接頭和肌梭中，故常見眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)，嚴(yán)重者侵犯腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)意識障礙。本文2例經(jīng)典型MFS血清GM1-IgG陽性，GM 1 在空腸彎曲菌感染的急性運(yùn)動軸索神經(jīng)病中陽性率較高，在MFS 中報道較少，既往報道1 例33歲女性，以復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，伴有GM 1和GD1a抗體陽性，確診MFS[17]。本文1例血GM2-IgM陽性，存在EB病毒感染，有舌咽、迷走神經(jīng)受累，病情重、病程長，但預(yù)后較好。GM2可以出現(xiàn)在所有顱神經(jīng)和脊神經(jīng)的腹根和背跟中，其濃度低于其他抗體。GM2-IgG陽性以顱神經(jīng)受累和共濟(jì)失調(diào)更常見，顱神經(jīng)中以面癱和球麻痹更多見[18]。本文2 例Sulfatide抗體陽性的患兒均有感覺異常，Sulfatide抗體陽性常有疼痛或感覺異常，特異性差，多合并其他抗體陽性。本文報道增加了MFS的抗體譜。

新診斷方法有助于識別MFS不同分型，隨著疾病進(jìn)展，分型可能會隨之變化。詳細(xì)詢問病史，注意鑒別診斷，遇到單純眼外肌或眼內(nèi)肌麻痹、單純共濟(jì)失調(diào)的患兒，應(yīng)注意識別不完全MFS，在考慮診斷MFS后，應(yīng)詳細(xì)查體，包括眼球運(yùn)動、瞳孔、視力、眼瞼、自主神經(jīng)、肌力、感覺、共濟(jì)等，進(jìn)行充分的診斷和鑒別診斷。