程浩 元奎昌 金鉉順

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

依照世界衛(wèi)生組織的觀點(diǎn)，更年期是指由于生理性卵巢萎縮導(dǎo)致月經(jīng)停止12個(gè)月〔1〕。更年期，又被稱作圍絕經(jīng)期，為女性生活中不可避免的一個(gè)階段，該過(guò)程中，由于卵巢功能減退，雌性激素分泌能力逐漸下降，身體會(huì)發(fā)生許多生理和心理上的變化。有些女性會(huì)表現(xiàn)出圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，這是由于自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能出現(xiàn)障礙、血管擴(kuò)張與收縮功能產(chǎn)生紊亂，從而引起血壓暫時(shí)性升高，最終損害更年期婦女健康〔2〕。更年期的特點(diǎn)是性腺激素分泌不足、端粒酶侵蝕、DNA損傷、干細(xì)胞衰竭、蛋白質(zhì)穩(wěn)定功能障礙、線粒體功能障礙和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)功能障礙，從而引起圍絕經(jīng)期綜合征、高血壓和心血管疾病，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致死亡〔3〕。心血管疾病是婦女死亡的主要原因，其發(fā)病率是乳腺癌的16倍〔4〕。心血管疾病的一個(gè)主要的風(fēng)險(xiǎn)因素就是高血壓〔5〕。隨著中國(guó)人口結(jié)構(gòu)的改變，老齡化速度逐漸加快，老年人高血壓發(fā)病趨勢(shì)也逐年上升。而更年期女性由于卵巢的功能衰弱，內(nèi)源性雌激素的分泌不夠充足，是導(dǎo)致更年期高血壓的要素。高血壓在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中的患病率都在增加。關(guān)于對(duì)女性心血管疾病的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估可在一定程度上改善醫(yī)療決策。而且，在女性人群中的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)包括更年期狀態(tài)和慢性疾病的存在。該領(lǐng)域的未來(lái)研究至關(guān)重要，應(yīng)集中于招募更多年輕女性參加高血壓臨床試驗(yàn)。本文對(duì)更年期婦女高血壓的認(rèn)識(shí)、發(fā)病機(jī)制及其治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 對(duì)更年期高血壓的認(rèn)識(shí)

1.1概念 《ISH 2020指南》已將更年期高血壓的概念再次闡明〔6〕。均為在非同日內(nèi)，反復(fù)多次測(cè)量血壓后，診室收縮壓≥140 mmHg和(或)診室舒張壓≥90 mmHg〔6〕。一系列的變化引起內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能失調(diào)，導(dǎo)致睡眠不佳、心浮氣躁、易怒等，從而引起的血壓波動(dòng)。

1.2女性高血壓現(xiàn)狀 相比于年輕男性，青年女的血壓及患病率都較低〔7〕。直到50歲左右，女性都比男性的高血壓患病率低，然而隨著年紀(jì)增長(zhǎng)，發(fā)病率會(huì)逐步上升〔8〕。與相仿年齡的男性比較，絕經(jīng)后女性有更大的概率患有無(wú)法控制的高血壓，而且患心血管疾病的危險(xiǎn)程度會(huì)更高〔9〕。全球范圍內(nèi)發(fā)病率及與之相關(guān)的死亡率，仍然以心血管疾病為主要因素〔10〕。60歲以前，在男性人群中更容易存在高血壓和心血管疾病，但60歲后，女性患有高血壓的概率超過(guò)了男性〔11〕。根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，老年女性高血壓的患病率現(xiàn)在已從2006年的45.8%穩(wěn)步上升至2015年的54.3%(P<0.01)，單純性收縮期高血壓的患病率也由2006年的12.1%上升至2015年的14.3%；治療率從2006年的43.5%上升到2015年的52.2%(P=0.006)；控制率也從2006年12.1%上升到2015年的16.3%(P=0.026)〔12〕。目前，老年女性高血壓患者的藥物治療率高于50%，高于其他研究中老年男性高血壓患者的藥物治療率〔1〕；但總體的控制率僅為16.3%(2015年)〔13〕。

1.3更年期高血壓特點(diǎn) ①以收縮壓增加為主，舒張壓恒定不變或略有升高，脈壓差值相對(duì)增高；②知曉率不足而且血壓?？刂魄芳?，更年期癥狀常與高血壓癥狀相混雜，不易被察覺(jué)；③病程進(jìn)展相對(duì)緩慢，靜息時(shí)心率較快，血壓上下浮動(dòng)較大；④常出現(xiàn)因自主神經(jīng)功能紊亂后所產(chǎn)生的一系列癥狀。

2 更年期婦女高血壓的病因及發(fā)病機(jī)制

絕經(jīng)后婦女血壓的升高不會(huì)在卵巢衰老后立即出現(xiàn)，而是要持續(xù)數(shù)年。大約95%的高血壓病例中，病因都尚不明確，通常將這一類型稱作“原發(fā)性”高血壓，目前關(guān)于這類高血壓的具體機(jī)制亦不清楚。目前比較普遍的看法認(rèn)為更年期女性常產(chǎn)生的內(nèi)分泌功能失調(diào)是導(dǎo)致女性更年期高血壓的重要原因。同時(shí)，高肥胖率、缺乏規(guī)律的體育鍛煉、長(zhǎng)期高鹽及高脂飲食是加重和引起絕經(jīng)后高血壓的重要原因。絕經(jīng)后的女性也更容易發(fā)展成頑固性高血壓或鹽敏性高血壓，這強(qiáng)調(diào)了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性血壓調(diào)節(jié)機(jī)制的重要性。

首先，更年期高血壓與內(nèi)分泌失調(diào)有著密切的關(guān)聯(lián)性。女性在絕經(jīng)期會(huì)而引起交感神經(jīng)活性增強(qiáng)〔11〕。雌激素在體內(nèi)通過(guò)直接的血管舒張作用和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力來(lái)影響血壓〔14〕。研究表明雌激素可降低血壓。更年期女性體內(nèi)雌激素含量下降,也就降低了人體對(duì)心血管的保護(hù)作用〔15〕。因此，性激素含量的降低在更年期高血壓的起病進(jìn)程中具有重大的意義。此外，有研究證據(jù)表明腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是由雌激素調(diào)節(jié)的〔16〕。RAAS在調(diào)節(jié)動(dòng)脈血壓的過(guò)程中，通過(guò)影響鈉水潴流及改變心室及血管重構(gòu)，從而對(duì)血壓降低起到關(guān)鍵作用。無(wú)論是內(nèi)源性還是外源性雌性激素都會(huì)使RAAS對(duì)于血管收縮和血管擴(kuò)張之間的平衡發(fā)生改變，高雌激素有利于血管舒張。反之，絕經(jīng)后引起的低雌激素血癥可使血管收縮功能增強(qiáng)〔16〕。在人體內(nèi)所產(chǎn)生的雌性激素中活性最高的為雌二醇，雌二醇對(duì)血壓、心肌、血管和腎臟均有有益作用〔17〕。因此，雌激素的缺失會(huì)加快更年期婦女高血壓的進(jìn)展，并增加與高血壓有關(guān)的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

其次，更年期高血壓與超重及機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降有關(guān)〔18〕。脂肪組織的不斷積累可產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，目前導(dǎo)致肥胖相關(guān)的高血壓具體機(jī)制尚不清楚，但主要涉及代謝綜合征的發(fā)生、胰島素抵抗增加、交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)、腎鈉潴留和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血管收縮等〔19〕。最近的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)體重的女性，超重女性的不良月經(jīng)周期特征(特別是月經(jīng)周期更長(zhǎng)、不規(guī)則出血和大出血)與Ⅱ期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性〔20〕。

另外，更年期與心血管老化相關(guān)，對(duì)心臟疾病的影響是多方面的，包括內(nèi)皮功能、冠狀動(dòng)脈生理和代謝功能障礙，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)改變。運(yùn)用PubMed及Google Scholar對(duì)1986年至2019年的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧〔21〕后發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后繼發(fā)的代謝和臨床因素，如血脂增高、胰島素敏感性下降、脂肪再分布和血壓增高，加快了心血管疾病和衰老的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化可能是心血管危險(xiǎn)因素相互影響的最終結(jié)局，并在圍絕經(jīng)期惡化。此外，氧化應(yīng)激與L-精氨酸和非對(duì)稱二甲基精氨酸水平之間復(fù)雜的相互作用也可能影響絕經(jīng)期內(nèi)皮功能障礙。更年期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加源于生理變化對(duì)外周、心腦血管等系統(tǒng)的過(guò)度影響。

此外，絕經(jīng)后女性的腎上腺雄激素含量要比絕經(jīng)前女性下降50%，卵巢雄激素的含量也下降了30%。因此，絕經(jīng)后女性相對(duì)高雄激素的概念受到了挑戰(zhàn)。當(dāng)雌激素的保護(hù)作用減弱時(shí)，雄激素缺乏使脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積聚增加，引起內(nèi)臟脂肪細(xì)胞體積增大，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，巨噬細(xì)胞活化，細(xì)胞因子產(chǎn)生及內(nèi)皮功能障礙。信號(hào)通路核因子(NF)-kB可能對(duì)于內(nèi)臟脂肪細(xì)胞擴(kuò)張有重要作用。抑制NF-kB炎癥通路可顯著降低血壓、修復(fù)血管內(nèi)皮及改善血管對(duì)于胰島素的敏感性。同時(shí)，胰島素抵抗也會(huì)增強(qiáng)血壓對(duì)鈉攝入量的敏感性。雄激素缺乏時(shí)，可增加內(nèi)臟脂肪和促進(jìn)脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮功能障礙，這可能是當(dāng)雌激素的保護(hù)作用結(jié)束時(shí)，高血壓在男性及更年期女性中發(fā)病率升高的決定要素〔22〕。絕經(jīng)后婦女的血壓值與高血壓的患病率呈相反趨勢(shì)，說(shuō)明雌激素有助于維持女性正常血壓值〔23〕。

最后，更年期高血壓還和年齡、基因遺傳、地域差異及不健康的生活方式等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)女性為高血壓的保護(hù)因素，年齡為55歲到64歲之間發(fā)生高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)是年齡為45歲到54歲的2.365 倍，而65歲及以上人群發(fā)生高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)是其1.594 倍〔14〕。

3 更年期女性高血壓的全方位治療

3.1非藥物治療 對(duì)于更年期高血壓的治療方式，除藥物治療，也要兼顧非藥物治療。

3.1.1健康教育 更年期女性患者的情緒波動(dòng)較大，容易引起高血壓等并發(fā)癥，而心理健康輔導(dǎo)是預(yù)防和控制高血壓的重要措施，通過(guò)對(duì)更年期高血壓患者進(jìn)行健康宣教，給予膳食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，使其全方面的了解高血壓，幫助患者調(diào)整生活方式，調(diào)節(jié)自我心理狀態(tài)，消除焦慮和恐懼的思想，將對(duì)控制血壓起到積極的效果〔24〕。

3.1.2調(diào)整生活方式 不健康的生活行為是高血壓的主要危險(xiǎn)因素，高血壓患者可通過(guò)轉(zhuǎn)變生活方式而降低血壓，包括減輕體重、減少食鹽的攝入、多吃水果蔬菜、禁煙、戒酒等。

3.1.3心理護(hù)理 女性的自然絕經(jīng)大多是由于卵巢內(nèi)卵泡缺乏，剩余的卵泡不能分泌充足的雌激素，進(jìn)而引起更年期相關(guān)癥候群，包括潮熱、潮紅，心煩氣燥、乏力、心悸、健忘等，這極易使患者血壓水平升高，很大程度上干擾了患者的正常生活。通過(guò)對(duì)患者的心理關(guān)懷，可減輕患者抑郁和煩躁的心緒，增加患者的依從性，使患者的心情放松，減輕血管的壓力，進(jìn)而引起血壓數(shù)值下降〔25〕。

3.1.4跟蹤隨訪 指導(dǎo)患者在家自行監(jiān)測(cè)血壓，記錄患者的聯(lián)絡(luò)方式，出院后1個(gè)月通過(guò)電話跟蹤了解患者當(dāng)前的身體情況，掌握患者疾病的變化及需要解決的疑難問(wèn)題，積極耐心的幫助患者解決提出的所有問(wèn)題。

3.2藥物治療 盡管高血壓的患病率越來(lái)越高，但根據(jù)新的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACA)指南，建議在以下情況使用藥物治療高血壓:(1)平均收縮壓>130mmHg或平均收縮壓>80mmHg，臨床存在心血管疾病或動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)評(píng)分>10%；(2)平均收縮壓>140mmHg或平均收縮壓>90mmHg，無(wú)心血管疾病或ASCVD≤10%。

藥物治療的短期目標(biāo)是降低血壓，使血壓恢復(fù)到正常水平，長(zhǎng)期目標(biāo)是延緩其對(duì)人體各器官的損害，降低心血管疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前，對(duì)更年期婦女高血壓的研究尚不充分，也沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)對(duì)女性更年期高血壓進(jìn)行治療的證據(jù)，更年期高血壓和普通高血壓對(duì)于藥物的治療原則，整體降壓策略是相仿的，在給予藥物治療的同時(shí)也要進(jìn)行個(gè)體化選擇。

3.2.1單純降壓藥物治療 女性在更年期雌激素和孕激素水平經(jīng)常會(huì)上下浮動(dòng)，同時(shí)，胰島素也會(huì)受到它們的影響，存在一定程度的胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病存在著一個(gè)相同的起始因素：胰島素抵抗〔26〕。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物能降低血壓，提高機(jī)體對(duì)于胰島素的反應(yīng)程度。因此，在更年期高血壓的治療過(guò)程中，ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物是主要的，而小劑量的利尿藥和α、β受體阻滯劑在一定范圍內(nèi)也可使用〔27〕。

3.2.2抗焦慮、抑郁藥物治療 澳大利亞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，處于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后階段的女性比沒(méi)有抑郁癥病史的絕經(jīng)前階段的女性更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁癥癥狀〔28〕。絕經(jīng)后婦女的抑郁問(wèn)題影響她們?nèi)粘９δ艿母鱾€(gè)方面?，F(xiàn)已觀察到在絕經(jīng)過(guò)渡期抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)程度得到增加〔29〕。抑郁、焦慮是更年期婦女常出現(xiàn)的狀態(tài)，對(duì)她們的生活品質(zhì)產(chǎn)生了直接影響。在患有焦慮、抑郁并且伴隨著高血壓疾病的更年期婦女中，患者的焦慮和抑郁狀態(tài)可能會(huì)引起一些病理生理改變，也可能降低患者對(duì)于高血壓治療的依從性及影響血壓控制的成效，進(jìn)而影響血壓。研究還表明，代謝綜合征和抑郁癥的關(guān)聯(lián)性使重度抑郁癥患者心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)程度增加了2～3倍〔30〕。因此，在治療更年期婦女存在焦慮、抑郁且伴隨著高血壓疾病時(shí)，既要積極管控其血壓，又要積極調(diào)整其負(fù)面情緒。研究發(fā)現(xiàn)，以黛力新為例，通過(guò)其輔助治療能有效提高更年期高血壓女性的抗抑郁效果和降壓效果〔31〕。

3.2.3抗焦慮藥物與降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用 以前對(duì)于更年期高血壓的治療主要是以單純藥物治療。近年來(lái)，心理治療越來(lái)越受到重視。研究表明，抗焦慮藥物和降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血壓水平的改善療效明顯優(yōu)于單用抗高血壓藥物。因此，在女性更年期高血壓的治療中，將抗焦慮藥物與降壓藥物聯(lián)用能有效提高其治療效果，降低患者的血壓水平〔32〕。

3.3雌激素療法 雌激素療法是更年期癥候群的最有效治療方法，目前已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)?？诜萍に靥娲煼?HRT)是通過(guò)提高凝血因子的含量和降低抗凝血酶的活性來(lái)改善凝血功能。口服吸收后，經(jīng)腸肝循環(huán)的作用，最終生物利用度<50%。與口服療法相比，經(jīng)皮雌激素是通過(guò)皮膚毛細(xì)血管吸收的一種選擇，且繞過(guò)肝臟和胃腸道〔33〕。由于其對(duì)C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和性激素結(jié)合球蛋白的影響較低，已知其血栓栓塞事件或腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，對(duì)存在高危因素的絕經(jīng)后婦女使用經(jīng)皮雌激素替代療法可能是安全、穩(wěn)定的。此外，最新的許多指南都建議在有血栓形成或有心血管危險(xiǎn)因素的患者中使用經(jīng)皮 HRT〔33〕。

隨訪研究分析表明，在絕經(jīng)后開(kāi)始應(yīng)用雌性激素治療的健康女性對(duì)降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)有顯著益處。Stevenson〔34〕證實(shí)了更年期激素治療是非常安全的治療方法，特別是對(duì)在60歲以下開(kāi)始治療的女性，風(fēng)險(xiǎn)被嚴(yán)重夸大，很多好處在很大程度上超過(guò)了其所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。最近幾年的研究表明，更年期的激素治療有利于冠心病的一級(jí)預(yù)防。如果在起始劑量和使用的激素類型方面給予適當(dāng)?shù)膭┝?，更年期激素治療可能是有益的?5〕。

綜上，不同年齡段的高血壓所產(chǎn)生的臨床特征有著顯著的差異，對(duì)于女性更年期高血壓具有脈壓差值相對(duì)增高、血壓波動(dòng)幅度較大、糖脂代謝異常等特點(diǎn)，應(yīng)引起重視。在對(duì)更年期高血壓病的整體分析研究中，非藥物治療具有重要意義，但藥物治療一直發(fā)揮著起效相對(duì)迅速，療效比較確定的優(yōu)勢(shì)和特色，同時(shí)可減慢、重構(gòu)或逆轉(zhuǎn)對(duì)人體靶器官的損傷，降低出現(xiàn)各種并發(fā)癥的可能性，最終使患者的生活品質(zhì)得到改善。另外，雌激素療法在對(duì)于更年期高血壓的治療中擁有廣闊的應(yīng)用空間。目前，對(duì)于大多數(shù)更年期高血壓的患者來(lái)說(shuō)，在更年期過(guò)后血壓仍很難恢復(fù)到正常水平。因此，患者應(yīng)該重視監(jiān)測(cè)血壓，并根據(jù)醫(yī)生的醫(yī)囑規(guī)范用藥，結(jié)合健康教育及心理干預(yù)，才能獲得長(zhǎng)久的益處。此外，在初級(jí)衛(wèi)生保健方面，對(duì)絕經(jīng)后婦女高血壓的總體認(rèn)識(shí)、控制和治療仍然很差，高血壓的治療常常不夠積極。因此，需要進(jìn)一步改進(jìn)醫(yī)療和公共衛(wèi)生措施，提高患者和醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，并改進(jìn)信息政策。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)以后的女性應(yīng)定期由初級(jí)保健醫(yī)師和婦科醫(yī)師評(píng)價(jià)其心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。