中西醫(yī)結(jié)合治療維持性血液透析患者合并重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜的思考*

程婉紅 康仁洪 陳云杰 熊維建

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 611137；3.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）是由于體內(nèi)異常產(chǎn)生的抗血小板自身抗體，導(dǎo)致血小板過度破壞而造成血小板數(shù)量明顯減少的一種自身免疫性的出血性疾病[1]。終末期腎病患者除接受腎臟移植外，必須通過維持性血液透析治療維持生命。在血液透析的過程中，一方面需要抗凝預(yù)防血栓形成，另一方面又需要防止出血，對(duì)于合并重癥ITP的患者，透析過程中如何維持抗凝與防止出血二者的平衡是臨床治療的一個(gè)難點(diǎn)。以下將從急重癥階段緊急升血小板水平以預(yù)防大出血，穩(wěn)定期維持血小板在安全水平以保證維持性血液透析所需兩方面進(jìn)行闡述。

1 .急重癥階段的中西醫(yī)治療思路

1.1 急重癥階段的西醫(yī)治療思路 當(dāng)血小板低于10×109/L時(shí)，患者出現(xiàn)大出血及嚴(yán)重全身并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)極高。對(duì)于該階段的患者應(yīng)以緊急升血小板以預(yù)防大出血為主。ITP治療的相關(guān)指南指出應(yīng)當(dāng)盡快予以輸注血小板或（和）大劑量靜脈丙種球蛋白（即：人免疫球蛋白）緊急升血小板治療。除此之外，還可使用大劑量甲潑尼龍[30 mg/（kg·d）]和6-氨基己酸[2]治療。而考慮到終末期腎病患者大多既往有較長(zhǎng)的激素服藥史，且行維持性血液透析期間予以激素或6-氨基己酸治療血栓形成風(fēng)險(xiǎn)很高。治療時(shí)多選擇予以緊急輸注人免疫球蛋白，結(jié)合皮下注射注射用重組人白細(xì)胞介素-11的治療方案，必要時(shí)可予以輸注血小板。配合予以維生素K、咖啡酸等藥物預(yù)防出血。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)出血的患者，可根據(jù)病情選用垂體后葉素注射液、凝血酶原復(fù)合物及生長(zhǎng)抑素等緊急止血。

1.2 急重癥階段的中醫(yī)治療思路 結(jié)合患者神疲乏力、氣短懶言、皮膚瘀斑瘀點(diǎn)等癥狀體征，ITP屬于中醫(yī)學(xué)血癥中“肌衄”“紫癜”等的范圍。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將本病的病因病機(jī)分為虛證和實(shí)證，實(shí)證包括實(shí)熱證，血熱迫血妄行和瘀血阻絡(luò)，血不循常道而行兩類。虛證包括陰虛火旺，虛火灼傷血絡(luò)、迫血妄行和氣血不能攝血，血溢脈外兩類[3]。而慢性腎臟病終末期合并ITP的患者有長(zhǎng)期的慢性腎臟病病史，臨床表現(xiàn)為乏力、納差、少尿無(wú)尿、水腫、舌淡暗、苔白、脈沉細(xì)等脾腎兩虛、氣血虧虛的虛證證候。急重癥階段的患者又有短時(shí)間內(nèi)突然出血極度乏力、面色蒼白、大汗淋漓、大出血等欲脫之勢(shì)，甚至昏厥的表現(xiàn)。筆者認(rèn)為，本類患者不是單純的虛證或者實(shí)證，而是長(zhǎng)期脾腎氣血虧虛明顯，又復(fù)感熱邪、瘀血等外邪所致的急性發(fā)作，屬虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)。

因此，在予以中醫(yī)藥治療時(shí)，不可單純遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的治療原則。在本病的急重癥階段，就應(yīng)當(dāng)要立足于脾虛虧虛、氣不攝血的疾病之本，治療以益氣固攝脫，防治出血、休克為基礎(chǔ)。再辨證兼顧予以清熱涼血、滋陰清熱、疏風(fēng)散熱、活血化瘀等治療。處方施藥，可以生脈散、參附湯、獨(dú)參湯、復(fù)方益氣固脫湯等為基礎(chǔ)方，辨證合用犀角地黃湯清熱涼血、銀翹散疏風(fēng)散熱、蛭芎通絡(luò)方活血通絡(luò)等。

若接診之初患者已經(jīng)處于低血容量性休克狀態(tài)，不能自主口服中藥湯劑，可予以參附注射液、生脈注射液等中藥針劑益氣固脫、回陽(yáng)救逆。待患者神志恢復(fù)清醒，可自主服藥后，再辨證予以中藥湯劑治療，而此時(shí)因?yàn)橐延枰曰颊咭鏆夤堂摰闹兴庒槃_具處方的思路可稍做調(diào)整，應(yīng)重在健脾益氣，一方面繼續(xù)益氣以固脫、預(yù)防出血及休克，另一方面重視固扶脾胃，改善患者食欲，增加營(yíng)養(yǎng)攝入以豐富氣血生化之源。處方時(shí)以歸脾湯、黃芪建中湯為基礎(chǔ)方，根據(jù)患者兼夾證隨證加減。

2 穩(wěn)定期的中西醫(yī)治療思路

2.1 穩(wěn)定期的西醫(yī)治療思路 患者病情進(jìn)入穩(wěn)定期后，維持血小板在相對(duì)安全水平以保證維持性血液透析所需是首要治療目標(biāo)。本階段中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢(shì)突出，對(duì)于患者因血小板減少導(dǎo)致的乏力、少氣懶言等癥狀，中醫(yī)治療往往療效尚佳。西醫(yī)治療方面，ITP的規(guī)范化診治中指出，血小板＜10×109/L時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)高，而當(dāng)血小板＞50×109/L時(shí)發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)則較低[2]。因此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的治療指南均明確指出，對(duì)于ITP的主要治療目標(biāo)是將血小板計(jì)數(shù)維持在防治嚴(yán)重出血的安全水平，不必嚴(yán)格升至正常水平[4-6]。上述治療目標(biāo)對(duì)于終末期腎病維持行血液透析患者同樣適用，當(dāng)患者血小板水平高于50×109/L時(shí)，患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低，不必一味追求升血小板、無(wú)須長(zhǎng)期使用升血小板藥物。同時(shí)在制定透析方案時(shí)選擇無(wú)肝素透析，一方面患者血小板尚未至正常水平，出血風(fēng)險(xiǎn)仍高于血小板水平正常的患者，無(wú)肝素透析可在一定程度上避免出血；另一方面可避免患者合并出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少，導(dǎo)致病情進(jìn)一步復(fù)雜加重。

結(jié)合ITP的中國(guó)專家共識(shí)[7]，西醫(yī)治療可根據(jù)患者病情選用以下治療方案。1）一線方案。（1）初治首選腎上腺皮質(zhì)激素。但目前激素治療暫無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的給藥方案。且激素治療對(duì)于劑量和用藥時(shí)間均易產(chǎn)生依賴，不建議長(zhǎng)期使用。（2）丙種球蛋白。2）二線方案。（1）脾臟切除手術(shù)：年齡16歲以下、妊娠早晚期是禁忌證。（2）藥物治療：包括CD20單克隆抗體，免疫抑制劑，重組人血小板生成藥物，長(zhǎng)春堿類藥物及促進(jìn)骨髓造血系統(tǒng)功能藥物[8-9]?？紤]到維持行血液透析的患者，由于長(zhǎng)期貧血、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)欠佳、處于微炎癥狀態(tài)等多重因素的影響導(dǎo)致集體的免疫力較低下，使用腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或CD20單克隆抗體治療時(shí)，出現(xiàn)免疫紊亂、免疫力持續(xù)下降、繼發(fā)重癥感染等的風(fēng)險(xiǎn)較高，而重組人血小板生成類藥物在目前國(guó)內(nèi)臨床尚未廣泛使用，故上述幾類藥物在臨床使用時(shí)需十分謹(jǐn)慎。推薦優(yōu)先使用長(zhǎng)春堿類藥物及促進(jìn)骨髓造血系統(tǒng)功能藥物（如利可君等）安全性更高。

2.2 穩(wěn)定期的中醫(yī)治療思路 本類患者在病情穩(wěn)定期，長(zhǎng)期予以中醫(yī)藥治療，可充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，穩(wěn)定病情，改善患者的癥狀體征。終末期腎病根據(jù)其臨床表現(xiàn)、發(fā)展變化、預(yù)后，歸屬于中醫(yī)學(xué)的“癃閉”“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等，現(xiàn)代中醫(yī)規(guī)范化病名為慢性腎衰。通過臨床總結(jié)及整合相關(guān)文獻(xiàn)，慢性腎衰病性屬虛實(shí)夾雜，中醫(yī)辨證以脾腎兩虛兼血瘀和（或）濕濁證為主[10]，治療以補(bǔ)腎健脾、排毒降濁。而慢性腎衰患者合并血證時(shí)，結(jié)合文獻(xiàn)學(xué)習(xí)及臨床病案總結(jié)，可將其病因病機(jī)及辨證論治大致分為以下4類。1）脾腎兩虛、氣不攝血證?；颊呗阅I衰，久病不愈，治療不當(dāng)，脾腎兩虛逐漸加重，一方面氣血生化乏源，血小板生成減少；另一方面脾虛不攝血、血溢脈外，腎不納氣、氣隨血脫，血小板過度減少。辨證脾腎兩虛、氣不攝血證。臨床可見患者水腫、少尿無(wú)尿、紫癜反復(fù)遷延，神疲懶言，乏力氣短，頭暈，面色蒼白，納差。舌淡，脈沉細(xì)/細(xì)弱。病位在脾腎，治以健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血為主。處方以參芪地黃湯合歸脾湯為基礎(chǔ)方。其中參芪地黃湯出自《沈氏尊生書·雜病源流犀燭》，是治療慢性腎衰脾腎兩虛證的基礎(chǔ)方常用方，方中人參、黃芪為君藥，立義健脾益氣，多以太子參替換人參，益氣同時(shí)兼顧養(yǎng)陰；地黃為臣藥，這里多選用生地黃滋養(yǎng)肝腎之陰的同時(shí)兼清里熱；茯苓、山藥健脾祛濕，山茱萸肉滋養(yǎng)肝腎，牡丹皮清熱活血，諸藥合用共奏補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)陰之效?；颊咂馓摬粩z血，兼有血虛，故合用歸脾湯，方中方中以人參、黃芪、白術(shù)、甘草為君健脾益氣，脾健氣旺則血生；當(dāng)歸、龍眼肉養(yǎng)心補(bǔ)血；茯神、酸棗仁、遠(yuǎn)志滋養(yǎng)心腎而安神；木香芳香行氣醒脾，使補(bǔ)而不滯，滋而不膩；生姜、大棗調(diào)和中焦脾胃。由于現(xiàn)代藥理學(xué)的研究指出，甘草中的部分成分可導(dǎo)致水鈉潴留，加重腎病患者水腫，故常以白茅根替換甘草；而在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，白術(shù)生易致患者腹瀉，可加重患者氣陰兩虛，故使用時(shí)多用麩炒白術(shù)。在基礎(chǔ)方之上辨證加減時(shí)，血虛較甚時(shí)加予以阿膠、當(dāng)歸之品補(bǔ)血止血，氣虛極甚時(shí)一方面可以加大黃芪、參類的用量，另一方面可加予以五味子、烏梅等收斂之品，增強(qiáng)斂氣之力。2）瘀血。國(guó)醫(yī)大師鄭新提出腎病多瘀血的觀點(diǎn)，瘀血貫穿慢性腎衰患者疾病全程[11]?；颊唛L(zhǎng)期脾腎氣虛，血行無(wú)力，滯而為瘀，瘀血阻絡(luò)，脈絡(luò)中血液不可循常道而行，溢出脈外發(fā)為紫癜。可見皮下紫黯色瘀點(diǎn)瘀斑，腹中包塊伴刺痛，胸悶脅痛，經(jīng)血色暗有血塊，面色萎黃甚至黧黑，舌黯，有瘀點(diǎn)，舌下靜脈迂曲，脈澀。治以補(bǔ)腎化瘀，通絡(luò)止血。治療時(shí)針對(duì)慢性腎衰脾腎兩衰的基礎(chǔ)病機(jī)，仍然選用參芪地黃湯為基礎(chǔ)方，配伍桃仁、紅花、雞血藤活血化瘀，姜黃、川芎行氣活血，甚者加用三棱、莪術(shù)行氣破血，再甚者可加用水蛭、地龍、斑蝥等蟲類藥物加強(qiáng)破血之力。同時(shí)，可適量配伍海風(fēng)藤、徐長(zhǎng)卿、獨(dú)活等藥物搜風(fēng)通絡(luò)。3）血熱迫血。對(duì)于血熱迫血妄行這一證型，一方面可為慢性腎衰患者久病體虛，感受外邪，郁而化熱，血熱妄行，治療以涼血止血，方選犀角地黃湯[12]。需要注意的是寒涼之品傷脾伐胃，處方時(shí)需配伍白術(shù)、茯苓、山藥、粳米等健脾護(hù)胃藥物。另一方面，患者久病不愈，脾腎兩虛，陰陽(yáng)俱虛，陰虛則生內(nèi)熱，血熱迫血妄行，治療以補(bǔ)腎健脾，滋陰止血為主，處方以參芪地黃湯和二至丸為基礎(chǔ)方，二至丸中女貞子滋養(yǎng)肝腎滋陰力強(qiáng)，墨旱蓮在滋陰同時(shí)，可清熱涼血，助涼血止血。辨證加減時(shí)，陰虛甚者再加沙參、鱉甲、龜甲增強(qiáng)滋陰之力。虛熱甚至加青蒿、知母、地骨皮等藥物清虛熱。同時(shí)配伍陳皮、枳殼等藥物行氣，預(yù)防滋陰之物過于滋膩，阻礙脾胃氣機(jī)。4）慢性腎臟病終末期的患者，病程多長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，患者久病情致或抑郁易怒，或思慮擔(dān)憂。抑郁易怒則肝郁氣滯，氣郁而化火，火熱即可迫血妄行又能灼傷營(yíng)陰，致虛火傷絡(luò)；思慮伐脾，脾氣虛則統(tǒng)攝無(wú)力、血不循常道。治療時(shí)在使用參芪地黃湯補(bǔ)腎健脾基礎(chǔ)上配伍疏肝解郁之品，處方多配伍柴胡疏肝散，更年期婦女則合用丹梔逍遙散為宜。

在給予中藥治療時(shí)，結(jié)合患者終末期腎病維持性血液透析的特殊病史，需嚴(yán)格控制攝水量，多采用中藥顆粒劑少量熱水沖服或清膏劑給藥（約60 mL/次，每次3次）。其次為穩(wěn)定患者血鉀水平，予以中藥湯劑治療時(shí)應(yīng)盡量精簡(jiǎn)藥味，藥味以控制在6～12味為佳，且用藥期間增加監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)的頻率，若出現(xiàn)高鉀，及時(shí)停服中藥。

3 透析方案及注意事項(xiàng)

對(duì)于血小板明顯減少的血液透析患者，有較高出血風(fēng)險(xiǎn)（＜50×109/L），除予以升血小板及預(yù)防出血治療外，多采用全程無(wú)肝素的透析方案。建議在透析之前充分預(yù)沖濕化整個(gè)體外循環(huán)系統(tǒng)，可在無(wú)肝素透析時(shí)有效避免凝血[13]。透析過程中可適當(dāng)提高血流量，嚴(yán)格避免血泵停止運(yùn)行，血液在通路中出現(xiàn)不運(yùn)行或運(yùn)行不暢的情況[14]。透析結(jié)束后可采用單向回血，并使用枸櫞酸鈉或生理鹽水封管[15]。

綜上，終末期腎病維持行血液透析患者合并重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜的急重癥期治療風(fēng)險(xiǎn)較高，主要應(yīng)緊急升血小板至安全水平、防治全身大出血。透析方案采用全程無(wú)肝素透析的基礎(chǔ)上，病情穩(wěn)定后應(yīng)長(zhǎng)期予以中西醫(yī)結(jié)合治療維持血小板安全水平，密切監(jiān)測(cè)患者血小板水平，當(dāng)血小板低于安全水平時(shí)應(yīng)及時(shí)預(yù)防性予以止血藥物預(yù)防出血。

4 病案舉隅

筆者科于2020年11月17日接診1例維持性血液透析合并重癥（ITP的育齡期女性患者?；颊呒磳⒃陆?jīng)來(lái)潮，有陰道大出血風(fēng)險(xiǎn)，病情危重，臨床透析治療風(fēng)險(xiǎn)極高。筆者采取中西醫(yī)結(jié)合治療將血小板維持在安全水平，并予以維持性血液透析治療至今，現(xiàn)將病例簡(jiǎn)述如下。

患某，女性，45歲，因“血小板減少4年，乏力間作半年余”于2020年11月17日入院。患者于4年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板減少，未正規(guī)診治，半余年前受涼后出現(xiàn)乏力，伴雙下肢輕度水腫，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“CKD5期，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，腎性貧血，腎性高血壓”，開始規(guī)律行維持性血液透析治療。入院當(dāng)天行血液透析時(shí)檢驗(yàn)科危急值報(bào)告血小板4×109/L。既往“高血壓”病史4年，最高血壓不詳，現(xiàn)規(guī)律予以苯磺酸左旋氨氯地平片+鹽酸特拉唑嗪控制血壓，血壓控制情況不詳；梅毒病史半年，間斷予以“青霉素”治療。末次月經(jīng)2020年10月28日，入院查體血壓：173/84 mmHg，見貧血貌，雙下肢輕度凹陷性水腫，全身皮膚黏膜無(wú)皮疹、皮下出血。中醫(yī)望聞切診：望之少神，面色少華，舌暗紅，苔薄黃，脈細(xì)弱。血常規(guī)：白細(xì)胞14.40×109/L，血小板4×109/L。電解質(zhì)：鉀5.71 mmol/L，鈣1.32 mmol/L，鎂1.08 mmol/L，磷1.76 mmol/L。中醫(yī)診斷：慢腎衰（脾腎氣虛兼血瘀血虛證）。西醫(yī)診斷：慢性腎臟病5期；慢性腎臟病5期貧血；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；腎性高血壓；血小板減少。入院后完善相關(guān)檢查檢驗(yàn)，血小板11×109/L，免疫球蛋白IgG 19.48 g/L，甲狀旁腺素258 pg/mL，間接抗人球蛋白試驗(yàn)（+），D-二聚體20.64 mg/L，尿素16.21 mmol/L，肌酐682 μmol/L，凝血四項(xiàng)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)未見明顯異常。診斷上患者血小板減少原因尚不明確，為明確血小板減少原因，經(jīng)全院多學(xué)科疑難病例會(huì)診討論后，完善抗血小板配型與抗體篩查：陰性。胸腹部CT未見明顯感染征象，抗中性粒細(xì)胞抗體譜：均為陰性。血清蛋白電泳：β球蛋白：7.4%，γ球蛋白18.5%。血清免疫固定電泳：未見明顯單克隆條帶。25-羥基維生素D 17.4 ng/mL。抗核抗體譜（ENA）示抗組蛋白抗體：陽(yáng)性。顱腦MRI：未見明顯異常。緊急輸注人免疫球蛋白、注射用重組人白細(xì)胞介素-11升血小板治療3 d后，復(fù)查血小板35～109/L，完善骨髓穿刺活病理診斷提示：有核細(xì)胞增生活躍，粒細(xì)胞比例增高，巨核系細(xì)胞數(shù)量稍增多，約6～7/HPE，分葉核為主，可見包體小、分葉少的巨核細(xì)胞。骨髓細(xì)胞檢查：紅系細(xì)胞多，粒紅比值低；巨核細(xì)胞以顆粒型為主，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)未見明顯異常，粒細(xì)胞相對(duì)比例正常，免疫表型CD13、CD16、CD15、CD11b未見明顯表達(dá)紊亂。根據(jù)以上檢查結(jié)果，結(jié)合患者癥狀體征、病史，可排除患者因其他原因?qū)е碌难“鍦p少癥，如脾功能亢進(jìn)、非甾體抗炎藥、細(xì)胞毒藥物及激素等藥物使用、梅毒病史、肝素抗凝、血栓性血小板減少等因素。綜上所述，考慮患者診斷為ITP。治療上予以規(guī)律全程無(wú)肝素血液透析，緊急輸注人免疫球蛋白（20 g，每日1次）+皮下注射注射用重組人白細(xì)胞介素-11（1.5 mg，每日1次）血小板治療3 d后停用，維生素K1注射液（10 mg，每日1次）、咖啡酸片（0.3 g，每日2次）預(yù)防出血，口服利可君（20 mg，每日3次）升血小板治療，重組人促紅素注射液（3 000 IU星期一及星期四）糾正貧血，苯磺酸左旋氨氯地平片（2.5 mg，每日1次）控制血壓，骨化三醇軟膠囊（0.25 μg，睡前頓服）、碳酸鈣D3片（每次1片，每日1次）。輔以補(bǔ)益脾腎、排毒降濁中藥清膏劑（方藥：黨參、茯苓、麩炒白術(shù)、甘草片、炙黃芪、淫羊藿、鹿角霜、陳皮、北柴胡、山藥、砂仁、薏苡仁、枸杞子、鹽菟絲子、醋龜甲、酒黃芩、地榆、大棗）治療。經(jīng)治療患者血小板逐漸上升，最高147×109/L，至出院前維持在正常水平。出院后患者血小板再次下降，難以維持正常水平，繼續(xù)予以全程無(wú)肝素透析（每周2次），口服咖啡酸片、利可君等藥升血小板，重組人促紅素注射液（10 000 IU星期二/6 000 IU星期五）糾正貧血，并配合中藥清膏劑健脾補(bǔ)腎治療。現(xiàn)血小板維持在34×109/L～80×109/L相對(duì)安全的水平，確保規(guī)律透析治療順利進(jìn)行。