李晶瑩 趙偉東

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 1第一臨床學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110122；2生命科學(xué)學(xué)院發(fā)育細(xì)胞生物學(xué)教研室 教育部醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨衛(wèi)健委細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

糖尿病是一組由胰島素分泌不足和利用障礙導(dǎo)致的，以高血糖為特點(diǎn)的代謝性疾病，主要分為1型和2型：1型是由自身免疫系統(tǒng)攻擊胰島β細(xì)胞所引起的胰島素分泌不足所致；2型是由肥胖等多種因素導(dǎo)致的胰島素抵抗和胰島素相對(duì)分泌不足，無(wú)法控制血糖水平導(dǎo)致的結(jié)果〔1〕。糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題，可引發(fā)一系列并發(fā)癥，其中，典型的急性并發(fā)癥包括酮癥酸中毒和高滲性昏迷等，慢性并發(fā)癥有糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等微血管病變、心血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥〔2〕。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病破壞血腦屏障結(jié)構(gòu)的完整性，使其通透性增加，引發(fā)腦血流動(dòng)力學(xué)受損、認(rèn)知障礙等癥狀〔3〕。本文主要針對(duì)糖尿病引發(fā)的血腦屏障損傷機(jī)制及糖尿病與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)的相關(guān)性和治療前景進(jìn)行綜述。

1 糖尿病引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能損傷及相關(guān)機(jī)制

1.1血腦屏障的組成及功能 血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要保護(hù)結(jié)構(gòu)，由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足組成〔4〕，其中，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間形成的緊密連接結(jié)構(gòu)是血腦屏障的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。組成緊密連接的主要蛋白包括：密封蛋白、閉合蛋白、連接黏附分子(JAMs)和閉鎖小帶蛋白(ZO)等，其中前3者為跨細(xì)胞膜蛋白。密封蛋白對(duì)維持屏障的功能尤為重要，其缺失會(huì)導(dǎo)致血腦屏障通透性嚴(yán)重增加；閉合蛋白在血腦屏障中含量豐富，但只與血腦屏障鈣離子流出相關(guān)，對(duì)血腦屏障功能影響不大；JAMs則主要調(diào)節(jié)白細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障及血腦屏障細(xì)胞旁途徑的通透性；ZO分為ZO-1、ZO-2和ZO-3，主要負(fù)責(zé)緊密連接跨細(xì)胞膜蛋白的定位及其與細(xì)胞骨架蛋白的連接〔5〕。基底膜位于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底側(cè)，由膠原、層黏連蛋白、巢蛋白、肝素和其他糖蛋白組成〔6〕。周細(xì)胞嵌入基底膜中與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸，二者共同調(diào)節(jié)新血管生成和血管穩(wěn)定性，維護(hù)血腦屏障功能〔7〕。星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量最多，通過(guò)其覆蓋在血管表面的終足，調(diào)節(jié)特定區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)介導(dǎo)的血管舒縮和血流量變化〔8～10〕。

具有高度選擇通透性的血腦屏障主要通過(guò)細(xì)胞旁途徑和跨細(xì)胞途徑完成物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞旁途徑受胞間連接蛋白的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，而跨細(xì)胞途徑主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的轉(zhuǎn)運(yùn)子蛋白所控制〔11〕。腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的管腔面和基底面所分布轉(zhuǎn)運(yùn)子的種類和數(shù)量均不相同，使血腦屏障能夠有效地將血管內(nèi)和血管周環(huán)境分隔開來(lái)〔12〕。一些轉(zhuǎn)運(yùn)子參與順濃度梯度的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)〔13〕；而另一些轉(zhuǎn)運(yùn)子利用三磷酸腺苷(ATP)供能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。此外，血腦屏障還有一些特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，如P-糖蛋白(gp)能夠移除腦組織中具有毒性作用的β淀粉樣蛋白(Aβ)〔14〕。在正常生理?xiàng)l件下血腦屏障嚴(yán)格控制進(jìn)出腦組織的物質(zhì)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保護(hù)腦細(xì)胞免受毒素和免疫細(xì)胞的損害〔15〕。

1.2糖尿病時(shí)血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的變化 糖尿病時(shí)出現(xiàn)的高血糖、氧化應(yīng)激和慢性炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)血腦屏障結(jié)構(gòu)的完整性和轉(zhuǎn)運(yùn)功能造成破壞〔16〕，血腦屏障形態(tài)結(jié)構(gòu)上的改變包括：①腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞固縮；②腦微血管管腔狹窄；③基底膜增厚；④周細(xì)胞缺失；⑤星形膠質(zhì)細(xì)胞終足腫脹〔17〕。糖尿病時(shí)血腦屏障受損的具體機(jī)制可分為：①腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接蛋白密封蛋白-5、ZO-1和閉合蛋白表達(dá)量下調(diào)〔18,19〕；②基底膜中纖連蛋白、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白增加，破壞內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞與基底膜間的黏附關(guān)系；硫酸肝素蛋白聚糖表達(dá)下調(diào)，清除了陰離子蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，使基底膜不穩(wěn)定〔20〕；③周細(xì)胞功能紊亂、凋亡增加，使毛細(xì)血管外的周細(xì)胞覆蓋減少〔21～23〕；④長(zhǎng)期高血糖使星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加，終足腫脹并與基底膜分離，干擾細(xì)胞間縫隙連接和腦血流量調(diào)節(jié)〔24〕。

糖尿病還會(huì)影響血腦屏障對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。葡萄糖主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)-1轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，GLUT-1的表達(dá)不直接受胰島素調(diào)節(jié)但與血糖濃度相關(guān)〔25〕。研究發(fā)現(xiàn)高血糖會(huì)減少血腦屏障GLUT-1的表達(dá)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)維持正常的葡萄糖攝入量〔26,27〕。在血腦屏障的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)方面，在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，血腦屏障對(duì)支鏈氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)增加而基礎(chǔ)氨基酸和部分必需氨基酸(如色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸等)的轉(zhuǎn)運(yùn)減少，但這種現(xiàn)象主要與糖尿病導(dǎo)致的氨基酸血液濃度變化相關(guān)，而不是由轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制變化引起的〔28〕。

血腦屏障的通透性既與被轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的大小、生化性能有關(guān)，也受血腦屏障組分的生理狀態(tài)變化的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)〔29〕。腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞間廣泛的緊密連接網(wǎng)絡(luò)、有限數(shù)量的轉(zhuǎn)胞吞囊泡及缺少細(xì)胞窗孔等特點(diǎn)保障了血腦屏障的限制性〔30〕。然而糖尿病使緊密連接蛋白表達(dá)減少，提高了腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞旁途徑的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)使轉(zhuǎn)胞吞囊泡增多，加強(qiáng)了跨細(xì)胞途徑的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)〔31〕，這兩方面均可影響血腦屏障的限制通透性。糖尿病大鼠免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腦組織有免疫球蛋白(Ig)G沉積和14C蔗糖的堆積〔32〕；2型糖尿病患者腦磁共振顯示釓示蹤劑在腦組織中積聚〔33〕；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像可見老年2型糖尿病恒河猴血腦屏障通透性增加〔34〕，這些證據(jù)均表明糖尿病會(huì)增加血腦屏障的通透性。Huber等〔35〕發(fā)現(xiàn)腦組織不同區(qū)域?qū)p傷的敏感程度不同，大鼠患糖尿病28 d后，中腦首先顯示出滲透性增強(qiáng)，隨后是海馬、大腦皮層和基底節(jié)表現(xiàn)出血腦屏障通透性變化，而其余區(qū)域在患糖尿病后3個(gè)月都沒(méi)有出現(xiàn)損傷的跡象。

1.3糖尿病時(shí)血腦屏障損傷的分子機(jī)制 糖尿病時(shí)的血腦屏障損傷主要由高血糖、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)造成，活性氧(ROS)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、一氧化氮合酶(NOS)、一氧化氮(NO)、糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等是主要參與因子，下文將以這些因子為切入點(diǎn)對(duì)糖尿病時(shí)血腦屏障損傷的分子機(jī)制進(jìn)行闡述。

1.3.1ROS 內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體過(guò)氧化物產(chǎn)生過(guò)多是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的主要機(jī)制之一。高血糖與胰島素抵抗加速了葡萄糖代謝率，促進(jìn)電子傳遞鏈產(chǎn)生大量ROS。ROS對(duì)細(xì)胞功能造成多種損害：①損傷糖酵解，進(jìn)而導(dǎo)致糖酵解中間產(chǎn)物聚積，這些中間產(chǎn)物通過(guò)多元醇、氨基己糖生物合成、蛋白激酶(PK)C和AGEs等4條信號(hào)通路導(dǎo)致血腦屏障功能紊亂〔16〕；②ROS通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、激活蛋白(AP)-1和信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)信號(hào)通路，使炎癥因子包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1等表達(dá)上調(diào)〔36,37〕；③抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞縫隙蛋白折疊，干擾細(xì)胞間通訊；④干擾周細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致周細(xì)胞覆蓋缺失〔16〕。研究發(fā)現(xiàn)，高糖條件下(25 mmol/L右旋葡萄糖)共培養(yǎng)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，5 d后觀察到緊密連接完整性和跨內(nèi)皮細(xì)胞電阻下降〔38〕，而在培養(yǎng)的同時(shí)加入抗氧化物質(zhì)或自由基清除劑則能減輕這些變化。這一現(xiàn)象證實(shí)血腦屏障損傷與氧化應(yīng)激有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)高糖條件下培養(yǎng)的小鼠腦周細(xì)胞呼吸率和ROS的產(chǎn)生均增加，而抑制線粒體碳酸酐酶活性會(huì)使二者降低〔23〕，證明糖尿病氧化應(yīng)激與呼吸作用產(chǎn)生的ROS有關(guān)。

1.3.2VEGF VEGF與血管生成和通透性調(diào)節(jié)相關(guān)，被認(rèn)為是介導(dǎo)糖尿病時(shí)血腦屏障損傷的另一重要因子。VEGF受低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1和哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體蛋白(mTOR)調(diào)節(jié)，并通過(guò)激活PKC等通路增加血腦屏障通透性，在糖尿病狀態(tài)下對(duì)血腦屏障造成損傷。VEGF的增加與其上游因子HIF-1在高血糖、AGEs和ROS的作用下表達(dá)上調(diào)相關(guān)〔39〕。研究表明，抑制HIF-1可以減少高血糖引起的VEGF表達(dá)增加〔40〕，而抑制HIF-1上游因子mTOR，也能通過(guò)降低HIF-1和VEGF來(lái)減輕血腦屏障的損傷〔41,42〕。

VEGF可增加血腦屏障通透性，一方面，高糖條件下內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞VEGF產(chǎn)生增多，通過(guò)自分泌與旁分泌作用，使緊密連接中的閉合蛋白和ZO-1表達(dá)減少〔43〕；另一方面，VEGF也與炎癥有關(guān)，在小鼠腦內(nèi)慢性灌注VEGF能增加細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1和主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ的表達(dá)，增加發(fā)生免疫反應(yīng)的概率〔44〕。VEGF受體位于內(nèi)皮細(xì)胞基底面，由于糖尿病血管通透性增加，血中的VEGF更容易穿過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用，使VEGF的促血管生成和提高血管通透性作用更為明顯〔45〕。

VEGF主要通過(guò)激活PKC-β引發(fā)血腦屏障功能紊亂。PKC-β增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和MMP-2的作用并減少閉合蛋白的表達(dá)〔46〕；PKC-β還通過(guò)激活Rho激酶(ROCK)/肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)抑制內(nèi)皮型NOS(eNOS)的作用，促進(jìn)氧化應(yīng)激，使血腦屏障通透性增加〔47〕。有研究發(fā)現(xiàn)藥物阻滯ROCK能夠降低氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加〔48〕。

1.3.3NOS和NO NO對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞既有保護(hù)作用又有損傷作用，這主要取決于它的來(lái)源〔49〕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要有3種NOS：eNOS、神經(jīng)型NOS(nNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)〔50〕。eNOS來(lái)源的NO對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用：①擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量〔8,51〕；②抑制血小板積聚〔8〕；③清除ROS以減輕血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷〔52,53〕。氧化應(yīng)激使eNOS的活性下降并使其底物由正常的精氨酸轉(zhuǎn)換為氧分子，進(jìn)而生成有害的過(guò)氧化物(O2-)；而同時(shí)nNOS和iNOS表達(dá)上調(diào)，它們產(chǎn)生的NO與O2-結(jié)合生成過(guò)氧亞硝基陰離子(ONOO-)〔54〕，它具有高度氧化活性，會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活MMPs，破壞血腦屏障的完整性〔52,53,55〕。

1.3.4AGEs AGEs也是與糖尿病相關(guān)的重要的血管調(diào)節(jié)因子。在高血糖情況下，AGEs合成增加，使酶活性降低、蛋白質(zhì)半衰期縮短及受體與配體的結(jié)合減弱〔56〕。此外，一些AGEs與蛋白交聯(lián)后的交聯(lián)產(chǎn)物可以促進(jìn)ROS生成，通過(guò)氧化應(yīng)激造成細(xì)胞損傷〔57,58〕。糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)是AGEs最常見的受體，促炎癥因子〔IL-8,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1,TNF-α等〕、基底膜修飾蛋白〔膠原蛋白(COL)-Ⅰ，COL-Ⅲ〕和MMPs等均受其調(diào)節(jié)〔59，60〕。RAGE主要通過(guò)激活NF-κB發(fā)揮作用〔57〕。NF-κB一方面可增加血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1和ICAM-1表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞穿過(guò)血管壁〔61〕，另一方面還能促進(jìn)RAGE的表達(dá)，形成正反饋調(diào)控。這種代謝記憶使得氧化損傷和炎癥基因的異常表達(dá)即使在血糖水平得到控制后仍然持續(xù)存在，進(jìn)一步增加了高血糖損傷的嚴(yán)重程度〔58〕。

1.3.5MMPs MMPs是由多個(gè)成員組成的蛋白酶家族，在正常情況下以無(wú)活性形式存在，而糖尿病誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可以激活MMPs〔62〕。MMP9、MMP2和MMP3能夠促進(jìn)基底膜、緊密連接蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的水解，進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障通透性增加〔63,64〕，而抑制MMPs的活性則可以使血腦屏障的完整性得到恢復(fù)〔65〕。

2 糖尿病血腦屏障損傷與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)性

AD和PD是最常見的神經(jīng)退行性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者AD和PD的發(fā)病率增加，因此認(rèn)為糖尿病是這兩種疾病的危險(xiǎn)因素。大量研究發(fā)現(xiàn)糖尿病的病理改變?nèi)缫葝u素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和血腦屏障破壞等會(huì)增加神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率和嚴(yán)重程度；血腦屏障通透性增加是糖尿病與神經(jīng)退行性疾病共同的病理表現(xiàn)〔66,67〕。

2.1糖尿病與AD的相關(guān)性 糖尿病時(shí)出現(xiàn)的代謝紊亂使血糖、血脂、AGEs水平增加，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，血中游離脂肪酸(FFA)和AGEs進(jìn)入腦組織破壞腦穩(wěn)態(tài)平衡〔68〕，激活小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥〔69〕，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子和ROS釋放增加〔70〕，進(jìn)一步加重了血腦屏障損傷并使神經(jīng)細(xì)胞處于毒性環(huán)境中。這種慢性炎癥導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生胰島素抵抗、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、突觸功能紊亂等損害，引發(fā)認(rèn)知障礙，導(dǎo)致AD等神經(jīng)退行性疾病〔71,72〕；同時(shí)血腦屏障通透性增加也可使外周循環(huán)中的免疫細(xì)胞、Ig、炎癥因子等進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)元造成進(jìn)一步損傷〔73〕。

腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的RAGE能夠?qū)⑼庵苎h(huán)的Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)入腦〔74〕。RAGE與其配體Aβ和AGEs結(jié)合激活NF-κB通路，刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更多RAGE形成正反饋?zhàn)饔谩?4,75〕；同時(shí)釋放促炎癥因子加重血腦屏障損傷。P-gp在血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞基底面表達(dá)，具有清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Aβ的作用，糖尿病時(shí)P-gp表達(dá)減少、功能受損〔76〕。因此，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞在糖尿病時(shí)RAGE增多、P-gp減少，使得Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)入腦組織增多而清除減少，導(dǎo)致Aβ在腦組織內(nèi)蓄積，進(jìn)而引發(fā)淀粉樣斑塊形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)形成、神經(jīng)元丟失等一系列AD的病理改變。

2.2糖尿病與PD的相關(guān)性 大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病與PD相關(guān)。Moroo等〔77〕發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)致密部神經(jīng)元丟失伴胰島素受體表達(dá)減少；Arvanitakis等〔78,79〕發(fā)現(xiàn)糖尿病會(huì)加重肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙等癥狀；有研究發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠神經(jīng)元的鉀離子(K+)觸發(fā)的多巴胺釋放功能受損，受損程度與胰島素抵抗程度呈正比〔80〕；高脂飲食喂養(yǎng)PD小鼠會(huì)加重病情〔81〕。炎癥反應(yīng)在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷中起重要作用，除小膠質(zhì)細(xì)胞活化引起的神經(jīng)炎癥損傷外，外周免疫系統(tǒng)也參與了神經(jīng)元損傷。有研究發(fā)現(xiàn)PD病人腦組織有大量的簇分化抗原(CD)8+和CD4+T細(xì)胞〔82〕。腦組織是免疫赦免器官，正常情況下由血腦屏障保護(hù)不受外周免疫反應(yīng)的影響，因此推測(cè)糖尿病時(shí)可能通過(guò)損傷血腦屏障，使外周的免疫細(xì)胞、炎癥因子等成分進(jìn)入腦組織，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗并損傷多巴胺能神經(jīng)元，引發(fā)或加重PD。

3 以血腦屏障為靶點(diǎn)對(duì)糖尿病相關(guān)神經(jīng)退行性病變的治療性研究

糖尿病血腦屏障通透性增加是多種糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的共同病理機(jī)制，因此抑制血腦屏障的損傷可能成為治療這些并發(fā)癥的有效方法。目前研究較多的藥物有S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)、褪黑素、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑darapladib、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體1抑制劑和大麻素等。

研究顯示，GSNO可以改善糖尿病引起的血腦屏障通透性增加和認(rèn)知障礙。GSNO通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥因子(TNF-ɑ、IL-1β)和MMPs的作用來(lái)減弱糖尿病時(shí)血腦屏障的損傷。有研究發(fā)現(xiàn)給鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠口服GSNO可以降低糖尿病小鼠的血糖、恢復(fù)細(xì)胞間緊密連接蛋白閉合蛋白和ZO-1的表達(dá)量、抑制細(xì)胞黏附分子ICAM-1和VCAM-1的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而改善血腦屏障通透性；透射電鏡下也發(fā)現(xiàn)，糖尿病引起的腦微血管基底膜增厚、周細(xì)胞缺失、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足腫脹等超微結(jié)構(gòu)的病理變化經(jīng)口服GSNO后得到改善；同時(shí)八臂迷宮和Morris水迷宮也檢測(cè)到口服GSNO的糖尿病小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明GSNO有望成為治療糖尿病的神經(jīng)退行性病變并發(fā)癥的治療藥物〔17,83〕。

褪黑素是松果體分泌的一種激素，參與許多生理功能的調(diào)節(jié)。一些研究發(fā)現(xiàn)褪黑素能夠抑制高血糖引起的ROS生成和MMPs的活化，進(jìn)而減輕血腦屏障損傷，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，改善認(rèn)知減退〔35,84～86〕；還有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素能夠穩(wěn)定線粒體功能、減少ROS生成并且減輕Aβ積聚、緩解突觸功能紊亂及記憶損害〔87，88〕，減輕糖尿病導(dǎo)致的血腦屏障功能紊亂，恢復(fù)血腦屏障清除毒性物質(zhì)(如Aβ)的功能，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙和記憶損害〔89〕。

其他藥物如葛蘭素史克公司生產(chǎn)的darapladib，可以降低糖尿病高膽固醇血癥動(dòng)物模型(豬)的血腦屏障通透性并使有Aβ沉積的神經(jīng)元數(shù)量減少〔65〕；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體1抑制劑，可以改善血管緊張素誘導(dǎo)的血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的跨細(xì)胞和細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)的增加效應(yīng)和緊密連接蛋白的下調(diào)〔90〕；大麻素和四氫大麻酚，具有血管抗炎作用〔91〕，二者都可能成為以血腦屏障為靶點(diǎn)的糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的治療藥物。

綜上，在糖尿病狀態(tài)下，高血糖和胰島素抵抗等代謝失調(diào)會(huì)通過(guò)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激對(duì)血腦屏障造成損傷，ROS、VEGF、NO、AGEs和MMPs是這一過(guò)程中的關(guān)鍵因子，它們使緊密連接蛋白減少、基底膜損傷、周細(xì)胞缺失、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足腫脹、血腦屏障通透性增加；血腦屏障通透性增加使腦組織更易受到免疫細(xì)胞和炎癥因子等的攻擊，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生及加重。因此，血腦屏障有望成為糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的治療靶點(diǎn)。然而目前對(duì)糖尿病時(shí)血腦屏障損傷機(jī)制的研究仍不夠深入、以血腦屏障為靶點(diǎn)的治療藥物研究多停留在實(shí)驗(yàn)階段，仍需要進(jìn)一步深入的研究以闡明糖尿病時(shí)導(dǎo)致血腦屏障損傷的各種因子相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而找出最有效的藥物治療靶點(diǎn)。