增生性瘢痕藥物種類與藥物透皮吸收治療的新進(jìn)展

陳芷菁，謝姍，肖麗玲

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院整形外科，廣東 廣州 510632

關(guān)于增生性瘢痕，白種人的患病率達(dá)15%～63%，而非白種人的發(fā)病率超過70%[1]。成纖維細(xì)胞是增生性瘢痕形成過程中的關(guān)鍵細(xì)胞。物理性的刺激、炎性細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)使纖維母細(xì)胞分泌過多的以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)，學(xué)者證明TGF-β可促使成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，使大量的膠原沉積和收縮[2]。有研究表示TGF-β/smad 信號通路失調(diào)是導(dǎo)致瘢痕化的主要因素[3]。增生性瘢痕可引起局部的紅斑、隆起、瘙癢、疼痛及攣縮等癥狀，嚴(yán)重可限制關(guān)節(jié)的活動，這不僅影響美觀，而且影響患者的生活質(zhì)量及心理健康[4]?，F(xiàn)有的治療方法包括手術(shù)切除、放射療法、壓力療法、冷凍療法、激光療法及藥物療法等[5]。其中，藥物療法是重點(diǎn)，現(xiàn)就近年來國內(nèi)外常見的治療增生性瘢痕的藥物及其相關(guān)調(diào)控機(jī)制和促進(jìn)藥物透皮吸收的方法作綜述。

1 治療增生性瘢痕的藥物及相關(guān)機(jī)制

1.1 類固醇激素類藥物 類固醇激素現(xiàn)是公認(rèn)的一線治療藥物，包括曲安奈德、得寶松等。它抑制瘢痕來源的成纖維細(xì)胞增殖，且抑制成纖維細(xì)胞分泌TGF-β1，從而減少膠原纖維的合成和降低膠原酶抑制物，使瘢痕柔軟和萎縮[6-7]。多次的類固醇激素注射會帶來許多不良反應(yīng)，如色素沉著、組織萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、組織壞死及皮下藥物顆粒沉積[8]。對于燒傷形成的增生性瘢痕，NEDELEC等[9]證實(shí)曲安奈德能使瘢痕厚度顯著減少的同時且增加瘢痕組織的彈性。戚世玲等[10]將180例瘢痕疙瘩患者分別予得寶松和曲安奈德注射治療，發(fā)現(xiàn)總有效率分別為83.33%和81.11%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但是曲安奈德導(dǎo)致皮膚萎縮的發(fā)生率更高，且曲安奈德混懸液可在局部堆積，吸收不完全，部分患者注射部位會出現(xiàn)消退困難的鈣化點(diǎn)，影響最佳療效，但這方面卻少有報道。所以結(jié)合臨床應(yīng)用，筆者更加推薦使用得寶松。

1.2 A 型肉毒桿菌毒素 一方面A 型肉毒桿菌毒素可抑制膠原纖維的形成和成纖維細(xì)胞的增殖，使處于有絲分裂期的G2-M 期成纖維細(xì)胞明顯減少，并降低TGF-β1、增加基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)及基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP-2)的RNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)[11-12]；另一方面，有學(xué)者證明，瘢痕的形成與組織的機(jī)械張力有關(guān)[13]，而肉毒桿菌毒素可松弛肌肉，減輕組織張力，且直接抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，而肌成纖維細(xì)胞是瘢痕攣縮的主要因素[14]，從而改善瘢痕。面部的解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，表情肌的活動增加了面部的張力，而張力又跟瘢痕的產(chǎn)生有關(guān)，基于此，A 型肉毒桿菌毒素在顏面部的應(yīng)用較為廣泛。注射A 型肉毒桿菌毒素可出現(xiàn)暫時性頭痛、瘙癢、上瞼下垂、眉下垂、眉不對稱等不良反應(yīng)。劉玉麗[15]證實(shí)了行內(nèi)眥贅皮手術(shù)的患者術(shù)后予A 型肉毒桿菌毒素注射治療比定期換藥等常規(guī)性外科切口護(hù)理更能預(yù)防瘢痕生長。有文獻(xiàn)指出，A型肉毒桿菌毒素與曲安奈德聯(lián)合注射比單獨(dú)使用曲安奈德或單獨(dú)使用A 型肉毒桿菌毒素的療效更顯著[16]。

1.3 抗腫瘤藥物 用于治療增生性瘢痕的抗腫瘤藥物主要有5-氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素C 等。5-FU是一種嘧啶類似物，可抑制脫氧胸苷酸合成酶，從而影響DNA 的合成。有研究表明5-FU 抑制增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖可能與降低cyclinD1、CDK4 和TGF-β1 的表達(dá)有關(guān)，前兩者屬于正性調(diào)節(jié)因子，當(dāng)其過度表達(dá)時，將導(dǎo)致細(xì)胞過量增殖[17]。注射5-FU常見的不良反應(yīng)包括疼痛、燒灼感、潰瘍、色素沉著和皮膚萎縮等。有研究曾采用前瞻性病例分析方法證明每個月一次、每次50 mg 的注射方案可顯著降低增生性瘢痕的厚度及體積[18]。且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)5-FU與曲安奈德聯(lián)合治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)使用曲安奈德治療瘢痕的效果，復(fù)發(fā)率更低[19]。可見，5-FU 是值得考慮治療瘢痕的藥物。而絲裂霉素C的推廣應(yīng)用還存在爭議。SEO 等[20]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用絲裂霉素C(1 mg/mL)治療瘢痕可出現(xiàn)潰瘍加重且惡化的現(xiàn)象，瘢痕局部出現(xiàn)嚴(yán)重的水皰、壞死及紅斑。故還需要進(jìn)一步考究絲裂霉素C應(yīng)用于增生性瘢痕的療效及安全性。

1.4 鈣通道阻滯劑 研究表示維拉帕米可抑制成纖維細(xì)胞的增殖，提升基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，加速細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而達(dá)到抑制增生性瘢痕的目的[21]。在兔耳瘢痕模型上，CHOI等[22]證實(shí)相比于單純硅凝膠，加入維拉帕米后的硅凝膠可顯著降低SEI(瘢痕指數(shù))，但濃度至少應(yīng)超過1 mg/g。有學(xué)者經(jīng)分析得出維拉帕米與類固醇激素在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕療效中無統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)論，但維拉帕米較類固醇激素的不良反應(yīng)發(fā)生率更低[23-24]。而AΒEDINI等[25]在一項比較類固醇激素與維拉帕米對于瘢痕組織的療效的隨機(jī)對照臨床實(shí)驗中，結(jié)果卻不支持維拉帕米有治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的能力?？梢?，維拉帕米能否作為類固醇激素的代替治療仍待商榷。

1.5 免疫抑制劑：5%咪喹莫特 Th1與Th2細(xì)胞在相關(guān)趨化因子的作用下聚集，產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子，調(diào)控增生性瘢痕的形成。CXCL10以及CXCL12為Th1細(xì)胞表面的趨化因子，而CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL13是Th2細(xì)胞的相關(guān)趨化因子。咪喹莫特是一種新型的小分子免疫調(diào)節(jié)劑。DE MESQUITA等[26]短期局部應(yīng)用5%咪喹莫特治療大鼠部分厚度燒傷傷口，發(fā)現(xiàn)其能顯著減少膠原沉積和纖維化的形成。CHEN等[27]證實(shí)在兔耳創(chuàng)傷后立即涂抹5%咪喹莫特乳膏可顯著改善瘢痕增生情況，且發(fā)現(xiàn)使用咪喹莫特乳膏組的Th2細(xì)胞相關(guān)趨化因子在各個時間點(diǎn)都低于空白對照組，而Th2細(xì)胞是促進(jìn)增生性瘢痕形成的因素。少部分人使用5%咪喹莫特乳膏可出現(xiàn)局部紅腫、刺痛等不良反應(yīng)。

1.6 脂肪及其衍生物 自體脂肪獲取容易，生物相容性好。大多數(shù)學(xué)者從脂肪細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)出發(fā)研究其作用機(jī)制，但潛在機(jī)制尚未闡明清楚。HOERST等[4]發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞可顯著降低肌成纖維細(xì)胞標(biāo)記物(α-SMA)和細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)，與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)可致肌成纖維細(xì)胞重新編程表達(dá)。脂肪來源的干細(xì)胞能減弱增生性瘢痕來源的成纖維細(xì)胞的增殖能力，降低TGF-β1和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，產(chǎn)生抑制作用，p38/MAPK 信號通路的調(diào)節(jié)可能是其減少膠原蛋白的沉積和瘢痕形成的關(guān)鍵因素[28]。脂肪移植后期可出現(xiàn)不同程度的脂肪吸收、液化、囊腫及結(jié)節(jié)。XU等[29]在燒傷后形成的增生性瘢痕上注射乳糜脂肪可降低成纖維細(xì)胞的密度和數(shù)量，且瘢痕組織的厚度、顏色和彈性趨于正常，并促進(jìn)Ⅲ型膠原的排列、數(shù)量和形狀正常化。

1.7 細(xì)胞因子及相關(guān)藥物 許多細(xì)胞因子參與并影響著瘢痕的形成，如干擾素(IFN)、TGF-β1、VEGF等。干擾素具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等生物活性。Ⅰ型干擾素IFN-α中的IFNα-2亞型、IFNα-2亞型中的IFNα-2b 亞亞型具有明確的抗纖維化作用，作用機(jī)制包括：①抑制成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡；②抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成、促降解；③調(diào)節(jié)瘢痕形成相關(guān)的細(xì)胞因子及相關(guān)基因的表達(dá)，可抑制α-SMA 的合成。YANG等[30]證實(shí)與小劑量的維拉帕米及類固醇激素相比，干擾素增強(qiáng)了核心蛋白聚糖和基質(zhì)金屬蛋白酶-13的表達(dá)。其中不良反應(yīng)包括注射部位的疼痛、流感樣綜合征，部分患者可出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，甚至臟器的損害。有學(xué)者在燒傷形成的增生性瘢痕上注射IFNα-2b，治療方案為每天1×106單位，連續(xù)一周，之后維持一周三次，每次2×106單位，連續(xù)24周，結(jié)果與自身的正常真皮相比，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞總數(shù)普遍減少，凋亡細(xì)胞百分比顯著增加[31]。未來我們還需要更好地規(guī)范干擾素用藥以便提高療效且減少并發(fā)癥的發(fā)生。

TGF-β1/smad通路被認(rèn)為在增生性瘢痕形成過程中發(fā)揮重要作用，MAPK、PI3K/AKT也是兩個主要的代表性信號道路。有學(xué)者證明使用TGF-β的抑制劑WG449E能夠顯著減輕機(jī)械壓力誘導(dǎo)的小鼠增生性瘢痕的形成，可通過抑制smad2/3的磷酸化，顯著下調(diào)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞膠原纖維的mRNA 和蛋白水平[32]。CHUN 等[33]表明TGF-β1 和VEGF 在瘢痕形成早期表達(dá)升高，而在增生性瘢痕中表達(dá)達(dá)到高峰?？筕EGF單克隆抗體不僅能抑制VEGF 的形成，還能抑制成纖維細(xì)胞分泌過多的細(xì)胞外基質(zhì)。重組人血管內(nèi)皮抑素被應(yīng)用于抑制腫瘤患者血管生成，WANG 等[34]證實(shí)使用人血管內(nèi)皮抑素可使兔耳瘢痕組織的厚度降低，微血管及成纖維細(xì)胞數(shù)量減少，且VEGF 和金屬蛋白酶抑制劑-1 的mRNA 和蛋白表達(dá)更低。可見VEGF靶向血管干預(yù)是一個治療增生性瘢痕的新方向。而血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)等細(xì)胞因子也是不可忽視的影響因素。未來，靶向相關(guān)細(xì)胞因子的治療將是可期待的方向。

2 促進(jìn)藥物透皮吸收方式

2.1 微針透皮給藥模式 為提高臨床療效，我們除了可以探究新藥物，也可改進(jìn)已證實(shí)對增生性瘢痕有效的藥物的給藥方式，促進(jìn)藥物的透皮吸收。如類固醇激素，長期注射給藥有兩個缺陷，其一是注射需要專業(yè)的醫(yī)務(wù)人員操作，較依賴醫(yī)務(wù)人員的注射水平，且注射方式無法保持瘢痕中穩(wěn)定的藥物濃度，導(dǎo)致藥物的療效大打折扣；其二是注射方式因達(dá)到的層面較深，患者常因疼痛很難長期堅持。近年來，透皮給藥系統(tǒng)逐漸問世，而微針是其第三代產(chǎn)物之一。微針可刺穿皮膚的角質(zhì)層屏障，快速建立大量的微細(xì)皮膚通道使藥物精準(zhǔn)滲透吸收，既避免了肝臟的首過效應(yīng)，而它的長度又不足以觸及皮下痛覺神經(jīng)，具有無損傷、無痛感等優(yōu)勢[35]。LIN等[8]用羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)與透明質(zhì)酸鈉(HA)負(fù)載曲安奈德制成微針作用兔耳瘢痕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與用同等量劑的注射液和乳膏相比，微針實(shí)驗組的瘢痕指數(shù)下降最明顯，且Ⅰ型膠原蛋白和TGF-β1的mRNA 和蛋白表達(dá)均降低最明顯。還有學(xué)者將透明質(zhì)酸作為基質(zhì)負(fù)載博來霉素制成微針，不僅證明了其有足夠機(jī)械強(qiáng)度刺穿豬皮膚，且發(fā)現(xiàn)可抑制人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖和TGF-β1的分泌[36]。YANG等[37]制作了一種針尾用HA/HP-β-CD負(fù)載曲安奈德，針頭用右旋糖酐和殼聚糖負(fù)載5-FU的微針，此微針的針尾層可快速釋放曲安奈德，針尖層可緩慢釋放5-Fu，這種特殊的兩相釋放行為可顯著減少兔耳瘢痕中異常的成纖維細(xì)胞增殖和膠原纖維沉積。微針透皮給藥方式可以最大程度地減少全身嚴(yán)重不良反應(yīng)并且更好地發(fā)揮藥物療效。微針的性質(zhì)取決于材料的選擇。天然水凝膠基質(zhì)具有極好的生物相容性和生物降解性，但以持續(xù)的方式傳遞藥物仍然具有挑戰(zhàn)，而合成水凝膠可通過修飾以達(dá)到預(yù)期的藥物釋放行為，但它們通常不如天然水凝膠的生物相容性。甲基丙烯酸酐化后的明膠既有與組織高度的親和性、黏合性及可交聯(lián)性，又因與天然細(xì)胞外基質(zhì)相似，且其物理化學(xué)性質(zhì)可有一定的調(diào)節(jié)性，是理想的細(xì)胞支架[38]。未來我們可深入探究甲基丙烯酸酐化明膠制成的微針負(fù)載藥物作用于瘢痕的療效，這也許是一個新的突破點(diǎn)。

2.2 其他 駐極體是一種可以長期儲存電荷的電介質(zhì)材料，與藥物聯(lián)合作用于體表，其產(chǎn)生的外靜電場可促使藥物以較恒定的速度透過皮膚，達(dá)到定向和緩釋的目的，改進(jìn)了傳統(tǒng)的直流電場療法的缺陷，無需額外的儀器和專業(yè)人員進(jìn)行操作，使用簡便。郭鑫等[39]證明駐極體也能夠抑制大鼠創(chuàng)傷創(chuàng)面愈合的瘢痕形成，且作用效果為駐極體聯(lián)合5-Fu透皮給藥貼劑＞5-Fu 貼劑＞駐極體貼劑，在同一個治療效果的基礎(chǔ)上，駐極體的聯(lián)合能夠減少5-FU的用量，降低藥物對人體的毒性。脂質(zhì)體的應(yīng)用較早，它的結(jié)構(gòu)類似生物膜，經(jīng)常作為經(jīng)皮給藥載體，可促進(jìn)瘢痕異質(zhì)化表皮的藥物滲透能力，增強(qiáng)藥物真皮滯留性能。與常規(guī)給藥方法相比，透皮給藥具有局部給藥的優(yōu)點(diǎn)，需要克服的是皮膚角質(zhì)層屏障。通過CO2點(diǎn)陣激光或離子束在皮膚上打出微孔后，再輔以超聲藥物導(dǎo)入技術(shù)(IMPACT)促使藥物透過皮膚，大大提高藥物的作用效率。微等離子體射頻技術(shù)中的離子單極產(chǎn)生的熱效應(yīng)既可刺激成纖維細(xì)胞合成新膠原又可使膠原重排，雙重作用下使瘢痕組織趨向正常皮膚。研究對CO2點(diǎn)陣激光處理后的增生性瘢痕患者后續(xù)有無使用超聲導(dǎo)入類固醇激素藥物的療效進(jìn)行比較，明顯地，激光聯(lián)合超聲導(dǎo)入技術(shù)治療增生性瘢痕的有效率更高[40]。超聲電泳經(jīng)皮給藥不造成皮膚損傷，可以增加皮膚的滲透性，促進(jìn)藥物的透皮吸收[41]。而人體的每個部位皮膚特點(diǎn)不同，我們還需要在保證安全的前提下根據(jù)皮膚的特點(diǎn)和藥物的性質(zhì)完善超聲導(dǎo)入的各項參數(shù)。除了物理促滲透方式，化學(xué)類促滲劑也可提高藥物在瘢痕組織的透皮效果，如1%氮酮、10%油酸乙酯等。而細(xì)胞穿模肽屬于新型生物促滲劑，是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的佐劑，能夠經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)的同時又不會改變傳導(dǎo)物質(zhì)的生物活性，具有常規(guī)促滲劑不可比擬的優(yōu)勢[42]。

3 展望

增生性瘢痕的發(fā)生機(jī)制尚未清楚，且目前缺乏統(tǒng)一規(guī)范和治療效果理想穩(wěn)定的治療方式，但目前唯一可以確定的是，聯(lián)合治療往往比單一治療效果佳。文中提及的A型肉毒桿菌毒素、抗腫瘤藥物、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑、脂肪衍生物及細(xì)胞因子相關(guān)藥物等都對增生性瘢痕有一定作用，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)了微針、駐極體、脂質(zhì)體、激光或射頻聯(lián)合超聲導(dǎo)入等方式可提高藥物透皮吸收率，增大藥物的治療效果。我們應(yīng)根據(jù)患者的差異性個體性制定具體的治療方案。未來，治療和預(yù)防增生性瘢痕的熱點(diǎn)方向?qū)⑹桥c分子靶點(diǎn)相關(guān)的藥物和與組織工程相關(guān)的透皮給藥方式。